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Revista chilena de nutrición

versión On-line ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. v.30 n.3 Santiago dic. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182003000300004 

Rev. Chil Nutr Vol.30, N°3, Diciembre 2003

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

El CONSUMO REGULAR DE LACTOBACILLUS JOHNSONII LA1 INTERFIERE CON LA COLONIZACIÓN GÁSTRICA POR HELICOBACTER PYLORI

REGULAR OF LACTOBACILLUS JHONSONII LA1 INTERFERES
WITH HELICOBACTER PYLORI COLONIZATION

Maria-Clara Obregón L., Sylvia Cruchet M., Eric Diaz B., Gabriela Salazar R., Martín Gotteland R.

Unidad de Gastroenterología y Laboratorio de Isótopos Estables,
Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos INTA, Universidad de Chile.

ABSTRACT

Probiotic intake has recently been proposed as a possible tool for the management of individuals colonized by Helicobacter pylori (Hp). The aim of this study was to evaluate whether regular intake of a commercial product containing Lactobacillus johnsonii La1 (La1) interferes with gastric colonization by Hp and whether this effect may be greater when the frequency of the product intake is higher. A first randomized double-blind clinical trial was carried out in children 6 to 17 years of age attending school in a low socioeconomic area of Santiago. Children found to be Hp-positive by the 13C-urea breath test (13C-UBT) were distributed into 3 groups to receive daily 160 ml, during 4 weeks, of one of the three following treatments: 1) a product with live La1, 2) the same product after thermization, i.e. including killed La1 or 3) the same product without La1 (control). A second 13C-UBT was carried out at the end of the study. In the second study, 11 asymptomatic adult volunteers evaluated as Hp-positive by 13C-UBT were recruited. They had to ingest 80 ml of the product with live La1 every two hours every day between 8:00h and 22:00h (i.e. a total volume of 640 ml). A second and third 13C-UBT were carried out after 1 and 2 weeks of La1 ingestion. All breath samples were analyzed by mass spectrometry and results were expressed as 13C excess over basal levels: (DOB, ‰‰n the first study, a significant decrease, 11.9% (p<0.05), was observed in the children after 4 weeks of La1 consumption in comparison with the basal values before treatment, while no differences were observed in the other 2 groups. In the study with volunteers, DOB values decreased significantly during the study (Anova F=4.2, p<0.04), resulting in a decrease of 41% in comparison with the basal DOB values. In both studies a correlation was observed between basal DOB values and the magnitude of the decrease of DOB induced by La1. These results indicate that regular intake of L. johnsonii La1 interferes with Hp in subjects colonized with this pathogen, this effect is greater when La1 intake is more frequent, and it is positively related to the basal levels of colonization with Hp. Consumption of La1 modulates gastric colonization by Hp in populations at risk for this infection and constitutes an interesting alternative for its management..
Key words: Lactobacillus johnsonii, Helicobacter pylori, probiotics, children, healthy volunteers.

INTRODUCCIÓN

Helicobacter pylori (Hp) es una bacteria que coloniza la superficie de la mucosa gástrica, induciendo en la mayoría de las personas una inflamación crónica y asintomática (1). Es considerado el más frecuente agente etiológico de la úlcera gastroduodenal y como un factor de riesgo para el desarrollo a largo plazo de cáncer gástrico, patología de alta prevalencia en Chile. Estudios epidemiológicos han mostrado que la colonización por Hp ocurre en forma más temprana, frecuente e intensa en individuos que viven en países en desarrollo que en aquellos de países industrializados que tienen mejores condiciones de higiene. En Chile, se ha observado que 35% de los niños de 4 años, 60% de los adolescentes y más de 80% de los adultos de nivel socio-económico bajo son colonizados por este patógeno (2).

Las pautas actuales de un tratamiento antibiótico destinado a erradicar el Hp no contemplan su uso en los sujetos colonizados asintomáticos (3). En el caso de los niños, nuestra experiencia muestra que aquellos sintomáticos que son exitosamente tratados se reinfectan frecuentemente. Otro problema relacionado al uso de antibióticos es la aparición de resistencia (4) y su alto costo para las familias de nivel socioeconómico bajo. Por estas razones y con el fin de prevenir la colonización o reducir su intensidad en las poblaciones de riesgo, se ha evaluado en los últimos años distintos alimentos o componentes de la dieta capaces de interferir con el Hp. Datos preliminares, por ejemplo, indican que los cranberries (5), el ajo (6) y el vino tinto (7) podrían presentar tal propiedad. Sin embargo en la actualidad, los componentes de la dieta más estudiados con este enfoque son los probióticos, microorganismos de la dieta capaces de sobrevivir a su tránsito a lo largo del tubo digestivo, donde modulan la flora y ejercen efectos fisiológicos beneficiosos para la salud del huésped (8). Se ha demostrado que cepas probióticas de Lactobacillus pueden residir temporalmente en el estómago y adherir a la mucosa gástrica, posiblemente interfiriendo con el Hp (9). Entre estas cepas, Lactobacillus johnsonii La1 ha mostrado ejercer un efecto bactericida in vivo e in vitro frente a Hp (10). Esta propiedad ha sido confirmada en un ensayo clínico controlado realizado en voluntarios colonizados, usando un sobrenadante concentrado de La1 (11).

En el presente estudio, proponemos evaluar si el consumo regular de un producto disponible en Chile y que contiene La1 puede interferir con H pylori en sujetos colonizados y si el efecto observado es mayor a mayor frecuencia de ingestión del producto.

SUJETOS Y MÉTODOS

El estudio contempla una primera parte realizada en una población pediátrica y una segunda en voluntarios sanos adultos. Ambos protocolos fueron aprobados por el comité de Ética del INTA. Los voluntarios o los padres de los niños recibieron una información detallada acerca de los objetivos y metodologías del estudio y aquellos que aceptaron su participación o la de su hijo firmaron un consentimiento escrito.

Diseño del estudio en niños

La primera parte del estudio se realizó en una escuela del sector sur-oriente de Santiago. Se reclutaron niños asintomáticos y sin historia de patologías gastrointestinales o de consumo reciente de antibióticos, antiácidos o prokinéticos. Una primera prueba de aire espirado con 13C-urea (13C-UBT) fue realizada en 195 niños (mujeres: 50.9%; edades: 9.7 ± 2.6 años, [rango: 6-17 años]) que respondían a los criterios de inclusión con el fin de determinar la presencia de Hp. Luego los niños Hp-positivos fueron randomizados en tres grupos para recibir durante 1 mes: 1) un producto comercial (Chamyto, Nestlé Chile) con > 107 La1/ml (Grupo La1), 2) el mismo producto, pero termizado de manera que contuviera solamente La1-muerto (Grupo La1 termizado), 3) el mismo producto sin La1 (grupo control). La razón por utilizar el producto con La1 termizado es evaluar si el efecto anti-Hp requiere del probiótico vivo o si se observa con la bacteria muerta en cuyo caso se debería solo a la presencia de un metabolito liberado por él. Los productos fueron entregados diariamente a cada niño en el colegio durante cuatro semanas consecutivas; cada niño recibió dos botellas (160ml) del producto, que debía ingerir frente a la enfermera o a la nutricionista supervisoras. El estudio se realizo en doble-ciego de tal manera que tanto los niños como el personal de terreno e investigadores a cargo del proyecto no tenían conocimiento de la identidad de los productos. Se les solicitó a los padres que los niños no consumieran otros productos con leches fermentadas durante el estudio. Los niños que se ausentaron más de cinco días consecutivos fueron eliminados del estudio. Al final de las 4 semanas se les realizó un secundo 13C-UBT, y los resultados obtenidos se compararon a aquellos de la primera prueba.

Diseño del estudio en voluntarios sanos

La segunda parte del estudio se realizó en 11 voluntarios asintomáticos (mujeres 90.9%; edad: 38 ± 10.9 años), sin historia de patologías gastrointestinales o de consumo reciente de antibióticos, antiácidos o prokinéticos, y Hp-positivos (13C-UBT positivo). Cada voluntario tenia que ingerir 80 ml del mismo producto con La1 vivo cada 2 horas desde la 08:00h hasta las 22:00h, es decir un total de 640 ml de producto por día y durante 2 semanas. El objetivo de este diseño fue aumentar la duración de contacto entre La1 y la mucosa gástrica de los sujetos. Después de una y dos semanas de este tratamiento, se les realizó un segundo y tercer 13C-UBT y los resultados obtenidos se compararon con aquellos obtenidos en condición basal.

Prueba de aire espirado para la detección de Hp

El 13C-UBT se realizó en sujetos que estaban en ayuno de una noche. Los sujetos debían tomar primero tomar un vaso de jugo de naranja (niños) o una solución de ácido cítrico en agua (adultos), destinado a retrasar el vaciamiento gástrico. Luego se recolectó en duplicado una muestra basal de aire espirado en un tubo de vidrio y el sujeto tomó 75 mg 13C-urea en agua. Treinta minutos después se tomó también en duplicado, la segunda muestra de aire. La relación 13C/12C del CO2 espirado se evaluó mediante espectrometria de masa de relación isotópica, utilizando un ABCA (Europa Scientific, Cheshire, UK) o un Breath-Mat Plus (Finnigan, Bremen, Alemania), y se comparó con el estándar "Pee Dee Belemnite reference limestone". Los valores básales de 13CO2 obtenidos antes de la administración de 13C-urea se substrajeron de los valores obtenidas a los 30 minutos. Los valores de exceso ( 13CO2 por arriba de los valores básales (DOB) se expresaron como parte por mil (‰); un 13C-UBT con un DOB >5‰ por el periodo de 30 minutos fue considerado como positivo para Hp.

Análisis Estadísticos

Las variables cualitativas se compararon por Chi-cuadrado y las cuantitativas por análisis de varianza con la prueba de Tukey y por la prueba de Student pareado. Las correlaciones se evaluaron mediante el test de Pearson. Los DOB se expresaron como promedio ± EEM.

RESULTADOS

Efecto del consumo de La1 sobre la colonización por Hp en niños:

De los 195 niños chequeados mediante el 13C-UBT, 151 (77.4%) resultaron ser Hp-positivos, con una tasa de colonización creciente con el edad (p<0.05), 51% en los niños de 6 años y 80% en los niños de 12 años. Los niños colonizados fueron distribuidos en los 3 grupos experimentales cuyas características están descritas en la Tabla 1. No se observaron diferencias en edad, sexo, ni en los valores básales de DOB. Al final del tratamiento, se realizó el segundo C13-UBT. De los 151 niños ingresados al estudio, 19 no cumplieron satisfactoriamente con los requisitos del estudio (Total dropout 12.6%) por las siguientes razones: toma de antibióticos, no aceptación del producto, ausencia del colegio > 5 días, decisión de los padres de retirar el niño, no asistencia al segundo C13-UBT. Los resultados del primer y del segundo 13C-UBT aparecen en la Figura 1. El consumo durante un mes del producto sin La1 (control) o del producto con La1 termisado no alteró los resultados del 13C-UBT mientras que la ingestión regular del producto con La1 vivo redujó significativamente (de 11.3%) los niveles basales del DOB (50.4 ± 7.4 ‰ vs. 56.8 ± 3,7 ‰, p<0.05).




FIGURA 1
Resultados del 13C-UBT en los niños Hp-positivos antes (barras grises) o después de 4 semanas (barras blancas) de haber tomado el producto control (sin La1), con La1 vivo o con La1 termisado. (* Test de Student pareado, p<0.05)


Además se observó una correlación entre los valores basales DOB1 y la amplitud de la disminución inducida por el consumo de La1 (r=0.48; p=0.0074). (Figura 3)

Efecto de la mayor frecuencia de consumo de La1 sobre la colonización por Hp en voluntarios sanos:

La Figura 2 muestra una reducción significativa de los niveles de DOB inducida por el consumo más frecuente de La1 a lo largo del día. Los niveles básales pasan de 46.4 ± 6.7 ‰ a 28.9 ± 2.2 ‰ después de una semana de haber consumido el producto y a 27.4 ± 3.3 ‰ después de 2 semanas, lo cual corresponde a una disminución estadísticamente significativa del 41% de los niveles básales (Anova para muestras repetidas F=4.9, p<0.04). También se observó una correlación entre los valores básales DOB1 y los valores de la disminución inducida por el consumo de La1 (r=0.88, p=0015).


FIGURA 2
Resultados del 13C-UBT obtenidos en voluntarios sanos Hp-positivos antes o después 1y 2 semanas de haber tomado el producto con La1 vivo. (Anova para muestras repetidas, F=4.2; * p<0.04 por test de Tukey).





DISCUSIÓN

Nuestro resultados indican que el consumo regular de un producto que contiene el probiótico La1 interfiere con la colonización gástrica por Hp en sujetos colonizados, y que la ingestión más frecuente de dicho producto a lo largo del día se traduce en una interferencia aún mayor. Dicho consumo no produjo la erradicación de Hp, pero esto no es realmente el objetivo de este tipo de producto que no es un medicamento sino un alimento. Observamos también, y esto por la primera vez, que la intensidad de la reducción de los resultados del 13C-UBT inducida por el probiótico era proporcional a los niveles basales de colonización, es decir que era mayor en los individuos más colonizados.

Estos resultados confirman, que los probióticos pueden ser útiles en las poblaciones de riesgo para mantener niveles bajos de Hp. Esto es importante puesto que una prevalencia alta de Hp parece aún persistir en las poblaciones de nivel socio-económico bajo en Chile: en la población pediátrica evaluada en el presente estudio, la tasa de colonización por Hp era cercana al 77%, es decir 10 a 20 puntos más que lo observado hace 10 años por Hopkins y colaboradores (2), esto a pesar del mejoramiento de las condiciones sanitarias y nutricionales que ha prevalecido en Chile durante los últimos años (12). Hemos observado resultados similares en otro estudio realizado en otra escuela de medio socio económico bajo (manuscrito sometido para publicación). Por otra parte, recientemente hemos descrito que alrededor del 61% de los niños colonizados, lo son por cepas virulentas (cagA-positivas) de Hp, en asociación con una gastritis más intensa (13). Es probable que una colonización temprana y la presencia de cepas virulentas sean factores que favorezcan, a largo plazo, el desarrollo de cáncer gástrico, de alta prevalencia en Chile (14). Estas observaciones, junto al hecho que los niños asintomáticos no pueden ser tratados con antibióticos, justifican la búsqueda de nuevas alternativas para prevenir, atrasar o reducir esta infección en las poblaciones de riesgo (8).

Los lactobacillos constituyen una especie predominante del estómago. Algunos de ellos pueden adherir a la mucosa gástrica (15), lo cual facilita su residencia en el estómago y le permite ejercer efectos funcionales, por ejemplo, relacionados con la protección de la mucosa gástrica y su cicatrización en caso de lesiones (16, 17). Algunas cepas de Lactobacillus (La1, LB) ejercen actividades bacteriostáticas o bactericidas frente a Hp o reducen su adhesión a células en cultivo (10, 18-20). Estas observaciones han sido confirmadas en modelos animales, la ingestión de cepas especificas de Lactobacillus resulta en la prevención de la colonización gástrica por Hp o en la erradicación del estómago (21, 22). Recientemente, Michetti y colaboradores han mostrado que la administración de un sobrenadante de cultivo de La1 concentrado resultaba en una alteración de la colonización por Hp en voluntarios adultos. En nuestro estudio utilizamos un producto comercial que es de libre acceso en la población. Si bien el efecto observado en los niños es menor que el observado por Michetti, nuestro segundo estudio sugiere que puede ser mejorado mediante un ingestión más frecuente a lo largo del día, lo cual probablemente permite un tiempo de contacto mayor entre La1, Hp y la mucosa gástrica. Este efecto es probablemente cepa específica, como lo sugiere un estudio reciente (no publicado) en el cual no se observó un efecto con otro probiótico, Lactobacillus GG, frente a Hp. Nuestros resultados también muestran que el efecto requiere de la presencia de La1 vivo en el producto, puesto que ningún efecto se observó con La1 termizado.

Es importante notar que el efecto de La1 sobre los resultados del UBT es pequeño y que, a pesar de ser estadísticamente significativo, podría no ser clínicamente significativo. Una disminución similar en los resultados del 13C-UBT values (5.7 ‰ de exceso de 13CO2) fueron observados por Sakamoto y colaboradores (23) en adultos colonizados después de la ingestión de un yogurt conteniendo Lactobacillus gasseri (LG21) por 8 semanas. Es interesante destacar que esta pequeña disminución además se asoció a un mejoramiento significativo de la relación pepsinógeno-I/pepsinógeno-II sérico (un índice de inflamación gástrica) en estos sujetos. Cabe destacar que en otros estudios clínicos, la ingestión regular del probiótico, además de disminuir los resultados del UBT también se asoció a una menor actividad inflamatoria de la gastritis antral de los sujetos.

En conclusión nuestros resultados indican que el consumo regular de La1 interfiere con Hp en individuos colonizados, que dicho efecto es mayor cuando el consumo de La1 es más frecuente a lo largo del día, y que es proporcional a los niveles basales de colonización por el patógeno. La ingestión de La1, por lo tanto, constituye una interesante alternativa para modular la colonización por Hp en las poblaciones de riesgo para esta infección.

RESUMEN

La ingestión de probióticos ha sido recientemente propuesta como una posible "herramienta" en el manejo de los individuos colonizados por Helicobacter pylori (Hp). El objetivo de este estudio es evaluar si el consumo regular de un producto comercial con Lactobacillus johnsonii La1 (La1) puede interferir con la colonización gástrica por Hp, y si dicho efecto puede ser mayor a mayor frecuencia de ingestión del producto a lo largo del día. Un primer estudio clínico randomizado de doble ciego se realizó en niños de 6 a 17 años, de una escuela de nivel socioeconómico bajo de Santiago. Los niños determinados como Hp-positivos mediante el test de aire espirado con 13C-urea (13C-UBT) fueron distribuidos en 3 grupos para recibir durante 4 semanas 160 ml diarios de uno de tres productos: 1) uno con La1 vivo, 2) el mismo termizado con La1 muerto o 3) el mismo sin La1 (control). Un segundo 13C-UBT se les realizó al final del período. En el siguiente estudio se reclutaron 11 voluntarios Hp-positivos asintomáticos, que tomaron el producto con La1 vivo cada día y por 2 semanas a razón de 80 ml cada 2 horas de la 8:00h hasta las 22:00h (640 ml en total). Se les realizó un 13C-UBT antes y a 1 y 2 semanas de tomar el producto. Las muestras de aire de ambos estudios se analizaron por espectrometría de masa de relación isotópica y los resultados se expresaron como exceso por mil de 13C por sobre los niveles basales: DOB (‰). En el primer estudio se observó una disminución significativa (p<0.05) de 11.9% de los valores basales de DOB en los niños después de 4 semanas de consumo del producto con La1 vivo y que no hubo diferencia en los otros 2 grupos. En el estudio con voluntarios sanos, los valores de DOB fueron disminuyendo significativamente a lo largo del estudio, (Anova F=4.2, p<0.04), llegando a un disminución del 41% de los niveles basales de DOB. En ambos estudios se observó una correlación entre los valores basales de DOB y la amplitud de la disminución inducida por la ingestión del probiótico. Estos resultados indican que la ingestión regular del probiótico L. johnsonii La1 interfiere con Hp en los individuos colonizados por este patógeno:dicho efecto es mayor cuando el consumo de La1 es más frecuente a lo largo del día, y es proporcional a los niveles basales de colonización por Hp presentes en el sujeto. El consumo de La1, por lo tanto, constituye una interesante alternativa para modular la colonización por Hp en las poblaciones a riesgo de esta infección.
Palabras clave: Lactobacillus johnsonii, Helicobacter pylori, probióticos, niños, voluntarios sanos.

Agradecimiento: Financiado por Nestec-Chile SA.

Dirigir la correspondencia a:
Martin Gotteland, PhD
Unidad de Gastroenterología
INTA-Universidad de Chile, Macul 5540 - Macul, Santiago.
Fono: 56-2-6781523
Fax: 56-2-2214030
E-mail: mgottela@uec.uchile.inta.cl

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