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Revista chilena de nutrición

versión On-line ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. v.31 n.1 Santiago abr. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182004000100005 

 

Rev Chil Nutr Vol. 31, N° 1, Abril 2003, pags. 40-45

ARTÍCULOS ORIGINALES

MINERALIZACION OSEA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA

BONE MINERALIZATION IN PATIENTS WITH HEPATIC INSUFICIENCY

 

Santiago Muzzo B1., Jaime Cordero1, Sergio Ceresa2, Erwin Buchel2, Hector Gajardo L1., Laura Leiva B1.

1Unidad de Endocrinología del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA) de la Universidad de Chile. 2Servicio de Pediatría de Clínica las Condes.

Dirección para correspondencia


ABSTRACT

Chronic hepatic insuficiency (HI) alters bone mineralization according to the etiology of HI, to the secondary nutritional problems and to the post transplant treatment with immunosupressors and glucocorticoids. The objective of this study was to know the characteristics of bone mineralization by bone densitometry in children with HI secondary to biliary ducts atresia and bone formation and resorption throught seric osteocalcine and urinary pyridinolines measurement. The age of patients ranged from 7 months to 14 years. Percentaje of BMI adequation was 102.1± 6.7 kg/m2, height for age z score -0.53±1.06; L2-L4 Bone Mineral Density (BMD) -2.48±1.23 g/cm2, seric osteocalcine was 44.1±13.9 ng/dL decreased in 8/8 patients; calcium urinary excretion 3.8±3.3 mMCa/mM creatinine increased in 5/8patients and D-piridinolines 39.9±25.0 mMDPir/mMcretinine increased in 8/8 patients. It is concluded that patients with HI present before liver transplant an early defici of bone mineralization, with low bone formation and high resorption markers. This situation could be worsened after transplant with the glucocorticoid treatment, what must be prevented through a nutritional intervention, increasing physical activity and by an adequate pharmacologic treatment.

Key words: Hepatic insufficiency, bone mineral density, osteocalcine, piridolidines, children.


RESUMEN

La insuficiencia hepática (IH) crónica altera la mineralización ósea (MO) de acuerdo a la etiología de la IH, debido a los problemas nutricionales agregados y por el tratamiento post transplante con inmunosupresores y glucocorticoides. El objetivo del presente estudio fue conocer la mineralización ósea en niños con insuficiencia hepática secundaria a atresia de vías biliares y la dinámica ósea. La mineralización ósea se determinó en columna lumbar (L2-L4) mediante un densitómetro Lunar radiológico y la dinámica ósea a través la medición de osteocalcina en el suero y piridinolinas en la orina. El rango de edad de los pacientes estudiados fue de 7 meses a 14 años. El porcentaje de adecuación del IMC fue de 102.1 ( 6.7 y el puntaje z de talla/edad fue de -0.53(1.06. La densidad mineral ósea (DMO) en L2-L4 z =-2.48 (1.23, la osteocalcina sérica de 44.1(13.9 8/8 casos disminuidos, la excreción de calcio urinaria 3.8 (3.3 aumentada en 5/8 casos y D-piridinolinas urinarias 39.9 (25.0, en todos los casos por sobre los valores de población sana. Se concluye que los pacientes con IH, previo al trasplante presentan precozmente un déficit de DMO, con un recambio óseo con menores índices de formación y mayores de resorción. Esta situación es susceptible de ir deteriorándose aun mas con el uso de corticoides después del transplante, lo que deberá prevenirse con mediadas nutricionales, aumento de la actividad física y un adecuado manejo de su tratamiento farmacológico.

Palabras claves: insuficiencia hepática, densidad mineral ósea, osteocalcina sérica, piridinolinas urinarias, niños.


INTRODUCCIÓN.

La osteopenia es una complicación reconocida de la enfermedad hepática colestásica, a consecuencia de alteraciones en el metabolismo óseo (1,2). La osteopenia se agrava después de recibir el transplante ya que deben recibir glucocorticoides para prevenir el rechazo, lo que impacta negativamente aún mas su mineralización ósea (3-5).

La medición de la densidad mineral ósea (DMO) por medio de un densitómetro es el mejor método para confirmar la presencia y la severidad de una osteopenia, esto junto con la determinación de marcadores de formación y de resorción ósea permiten establecer la dinámica del metabolismo óseo en estos pacientes (6).

Monegal y colaboradores (7) realizaron un estudio prospectivo en 58 pacientes adultos con cirrosis de diversa etiología, a los que se les realizó una densitometría ósea y se les determinó marcadores de formación y de resorción ósea. Encontraron osteoporosis en el 43% de los pacientes tanto a nivel de columna lumbar como del cuello femoral. Los valores plasmáticos de 25(OH) vitamina D, 1,25(OH)2 vitamina D y parathormona (PTH) fueron significativamente menores en los pacientes cirróticos que en los controles.

Floreani y colaboradores (8) estudiaron 54 pacientes adultos que eran evaluados para realizarse transplante hepático, a los que se les realizó densitometría ósea y marcadores bioquímicos de formación y resorción ósea. En 26 de ellos se realizó el seguimiento a los 3, 6 y 12 meses post-transplante. En el estudio basal el 40.7% de los pacientes tenía una DMO en la zona de riesgo de fractura. Utilizando un análisis de regresión múltiple encontraron que la DMO se afectó significativamente por la edad, por los valores plasmáticos de creatinina y de PTH y no por los índices de colestasis o de función hepática. A los 3 meses post-transplante se observó una reducción de 1.4% de la DMO. Posteriormente la DMO retornó a valores pretransplante. Se observó un incremento significativo de los valores plasmáticos de osteocalcina a los 6 y 12 meses y de la PTH que aumentó progresivamente a los 3, 6 y 12 meses post-transplante.

La atresia biliar es la causa mas frecuente de colestasis hepática en el niño y se caracteriza por la ausencia de lumen en el sistema de conductos biliares extrahepáticos, lo que frecuentemente incluye a la vesícula. Considerada por muchos años como una malformación embriológica, evidencias recientes implican a un proceso de inflamación y de obliteración que comenzaría en el útero poco antes del nacimiento, progresando por meses y extendiendo el proceso obliterativo incluso al sistema de conductos intrahepáticos. La causa se desconoce pero estudios recientes sugieren que el reovirus tipo 3 podría estar implicado en su etiología (9).

Esta enfermedad afecta a uno de cada 20.000 nacidos vivos. Las niñas tienen una prevalencia levemente mayor que los niños. No se han descrito diferencias en la prevalencia de acuerdo a los grupos raciales o étnicos (10).

El tratamiento paliativo para estos pacientes se efectúa mediante una portoenterostomía (Kasai I), la que es efectiva para el drenaje biliar en un 50% de los casos. En el 10% de casos la atresia biliar se asocia a una o mas malformaciones, siendo la mas característica el síndrome poliesplénico (1). Toki A. y colaboradores (1) en Japón, describieron las características del metabolismo mineral óseo después del procedimiento de Kasai en 8 pacientes con atresia biliar, con edades entre 50-80 días. Los resultados muestran determinaciones plasmáticas de 1,25 (OH)2-D3, calcio y fósforo normales. Las determinaciones de 25-OH-D3 fueron normales en 7 pacientes. La DMO fue normal en 6 pacientes y baja en 2. Los autores concluyen que la medición de DMO a largo plazo puede detectar deficiencia mineral ósea mas temprano que la medición plasmática de 25-OH-D3, 1,25-(OH)2-D3, calcio y fósforo.

Ciocca en Argentina (2) realizó un análisis retrospectivo de 50 transplantes hepáticos (de 1992 a 1995), con una tasa de sobrevida a 1 y 2 años del 74%. En Francia, Gauthier F. y colaboradores detectaron en 1997 que la sobrevida actual a 1, 12 y 48 meses es de 66, 60, y 60% respectivamente. Se ha visto que la mortalidad tiene un gran incremento cuando el trasplante es realizado en forma urgente (92, 85 y 85%). En Chile algunos estudios muestran una sobrevida del 82% a un año.

El transplante hepático constituye actualmente el tratamiento mas adecuado de pacientes con enfermedades crónicas y agudas terminales del hígado, siendo la atresia biliar la indicación mas frecuente en niños (11).

La insuficiencia hepática altera la mineralización ósea a través de múltiples mecanismos, ya sea por una acción directa sobre el metabolismo óseo, por deficiencias nutricionales, o por una actividad física muy limitada debida a su enfermedad, entre otras (12).

Dado que no existen antecedentes de la dinámica ósea en niños con atresia biliar antes del transplante, nos interesó analizar las características de la mineralización y dinámica del metabolismo óseo en niños con insuficiencia hepática secundaria a esta causa antes ser transplantados.

PACIENTES Y METODO

Para este estudió se eligieron pacientes con IH secundaria a atresia de vías biliares por ser la causa mas frecuente de transplante hepático a esta edad y para evitar las diferencias del compromiso óseo que producen las diferentes etiologías de la IH.

La IH se diagnosticó en estos pacientes al presentar síntomas clínicos (edema, ictericia) y de laboratorio característicos (hiperbilirrubinemia, hipoprotrombinemia, transaminasas elevadas). Estas mediciones se efectuaron por metodologías apropiadas en uso en el Laboratorio Central de la Clínica las Condes de Santiago. La atresia de vías biliares se certificó al ser intervenidos de portoenterostomía (Kasai I) para el drenaje biliar. Todos los pacientes fueron evaluados antes de recibir un transplante hepático.

Se estudiaron 8 pacientes de ambos sexos, con IH secundaria a atresia de las vías biliares, con edades que fluctuaron entre menos de 1 año y los 14 años.

Previo al ingreso al protocolo de estudio, se solicitó a los padres o apoderados de estos pacientes que firmaran un consentimiento escrito de aceptación de los procedimientos y exámenes efectuados en él.

Se elaboró una historia clínica completa que incluyó el peso de nacimiento, la talla de nacimiento y la edad de inicio la insuficiencia hepática.

Se determinó el peso corporal con una balanza de precisión Hispana (Seca), la talla con un cartabón, medidas con las cuales se calculó el IMC (peso/talla2). La adecuación de estos parámetros se hizo por comparación con las tablas de CDC-NCHS.

La densidad mineral ósea (DMO) se determinó en columna (L2-L4) y el porcentaje de grasa corporal mediante un densitómetro radiológico (LUNAR) al ingresar el paciente al protocolo de estudio. Los resultados se compararon con las tablas de valores normales de niños europeos de la LUNAR y se expresaron como puntaje z. No se informan los valores densitométricos de otras áreas por no existir valores normales en la literatura. Se extrajeron 3 cc de sangre venosa para determinar los valores de calcio, fósforo y fosfatasas alcalinas mediante las técnicas establecidas y normalizadas según el ISCC en el Laboratorio Clínico de la Clínica las Condes y para osteocalcina utilizando un kit comercial (Elsa osteo Cis bio international) (valores normales en niños de 5 a 10 años es de 104.4 ± 24.2 ng/mL). En una muestra de orina de la segunda micción de la mañana se determinó calcio (valores normales 0.44 ± 0.379 mM/Ca/mM creatinina) por espectrofotometría de absorción atómica, creatinina mediante un kit comercial Winer y piridinolinas mediante un kit Metra Eia, (valores normales de 5.0 ± 1.4 mM Dpyr / mM creatinina)

Los parámetros evaluados se clasificaron en aumentados o disminuidos, cuando se encontraban fuera de los límites del rango normal.

RESULTADOS.

La tabla 1 muestra la edad de los 8 pacientes estudiados con insuficiencia hepática por atresia de vías biliares en la cual se aprecia que 6 pacientes eran menores de 3 años y 2 mayores de 12 años.


Los valores antropométricos de los pacientes se muestran en la tabla 2; tanto el promedio de porcentaje de adecuación del peso para la talla como el de IMC se encontraron dentro de valores normales (102.4% y 102.1 % respectivamente). El promedio de adecuación de la talla para la edad y el puntaje z se encontraban moderadamente disminuidos (97.9% y -0.53 respectivamente).


Los resultados de los exámenes de laboratorio se muestran en la tabla 3. Se encontró una promedio de albuminemia de 3.9 ± 0.6 g/dL con 3 de 7 determinaciones disminuidas; globulinemia 2.9 ± 0.4 g/dL con 5/5 normales; colesterolemias elevadas a 195.8 ± 49.7 mg/dL con 4/6 determinaciones elevadas; hematocrito de 33.2 ± 6.7% con 2/8 determinaciones disminuidas; hemoglobina de 10.9 ± 1.9 g/dL con 3/8 bajas; bilirrubinemia total de 8.0 ± 5.7 mg/dL con 7/8 elevadas; bilirrubinemia directa de 6.0 ± 4.8 mg/dL con 8/8 elevadas; transaminasas TGO de 127.0 ± 100.1 U/L con 7/8 elevadas y la TGP a 100.9 ± 44.0 U/L con 8/8 elevadas; protrombinemia de 80.2 ± 11.8% con 6/8 determinaciones disminuidas.


La tabla 4 muestra los exámenes para evaluar el metabolismo y dinámica ósea. El promedio de las calcemias fue de 9.0 ± 1.0 mg/dL con 1/6 determinaciones disminuidas, fosfemia 4.9 ± 0.8 mg/dL con 8/8 normales; fosfatasas alcalinas elevadas a 1188 ± 322 U/L con 8/8 elevadas; calciuria de 0.24 ± 0.27 mM Ca/mM creatinina con 5/8 aumentadas; la osteocalcina de 44.1 ± 46.6 ng/mL con 8/8 disminuidas; las DPyr de 39.9 ± 39.7 mM DPyr/mM creatinina con 8/8 aumentadas. La densitometría ósea demostró un puntaje z de la DMO de columna (L2-L4) disminuido a - 2.48 ± 1.22 g/cm2 indicando una osteopenia marcada.


DISCUSION

En los 8 pacientes estudiados con IH debida a atresia congénita de vías biliares, destaca la corta edad de la mayoría de ellos, indicando que la atresia de vía biliar es severa y que da síntomas tempranos en la mayoría de los pacientes.

De los 8 pacientes en IH de este estudio, sólo 4 alcanzaron a recibir un transplante hepático mientras que los otros fallecieron mientras esperaban acceder a este tratamiento. La posibilidad de acceder a un transplante hepático es limitada en nuestro país, a pesar que la primera oportunidad la tienen los niños.

Es interesante destacar el escaso compromiso nutricional detectado en estos niños a través del parámetro IMC. Sin embargo esta determinación antropométrica podría estar sobreestimada debido a la presencia de edema y/o ascitis que presentaron la mayoría de estos pacientes

Viner y cols describieron en niños con atresia de vía biliar previo al transplante un retraso estatural (z-1.22), el que se acentúa en los primeros meses post transplante debido al uso de glucocorticoides en dosis farmacológicas. Posteriormente observaron un ritmo de crecimiento de sobre aceleración y recuperación del déficit (13).

El menor compromiso de talla que presentaron nuestros pacientes se podría deber a que la mayoría (6/8) eran menores de 3 años y estuvieron corto tiempo en IH o bien que el compromiso del estado nutricional, que pudiera afectar la estatura, se producirá mas tardíamente.

Los exámenes de laboratorio detectaron una hipercolesterolemia moderada, con hemoglobina disminuida, bilirrubina en plasma tanto total como directa muy elevadas, protrombinemia disminuida y transaminasas elevadas, exámenes concordantes con el diagnóstico de IH que tenían estos pacientes.

El estudio del metabolismo óseo demostró una calcemia y fosfemia normales. Sin embargo las fosfatasas alcalinas estaban elevadas y la dinámica ósea medida por los niveles de osteocalcina en el plasma y de piridinolinas en orina, demostró una dinámica alterada con una disminución de la osteocalcina marcador de formación ósea y un aumento de las piridolidinas marcador de resorción. Esta alteración mantenida en el tiempo sería la causa del déficit de mineralización ósea que presentan estos pacientes. Estas alteraciones podrían deberse a un déficit de vitamina D, por una menor exposición a la luz solar, a déficit nutricionales específicos especialmente de vitaminas liposolubles, o por disminución de la síntesis de 1-25(OH)D3 debido a una menor actividad de la hidroxilasa hepática. Además otros déficit nutricionales específicos, tales como de vitamina K, podrían estar presentes en estos pacientes (14-16).

Ninkovic y cols (17) detectaron en 243 adultos con enfermedad crónica hepática que un 30% de ellos presentaban osteoporosis medida por DEXA en L2-L4. Xu y cols (18) encontraron por densitometría ósea de columna y cuello femoral que tenían un 29% de osteoporosis la que disminuía a 7.8% a los 24 meses post transplante. Argao y cols (19) en 56 niños con enfermedad colestásica crónica encontraron que tenían una DMO disminuida, déficit que aumentaba con la edad sobre todo en el grupo etareo de los lactantes, para posteriormente mantener este déficit.

La densitometría ósea concuerda con otras investigaciones al demostrar una DMO disminuida en columna lumbar, indicando que esta enfermedad produce una osteopenia que podría facilitar una osteoporosis en la vida adulta. No se informó la DMO de cuerpo entero por no contar con valores normales en la literatura para niños menores de 2 años de edad

Por lo tanto estos pacientes constituyen un grupo de riesgo de osteoporosis en su vida futura no sólo por presentar una mineralización ósea disminuida y una dinámica ósea alterada antes de efectuarles el transplante, sino que además porque la osteopenia se acentúa en los meses siguientes al transplante debido al tratamiento con glucocorticoides que se utiliza. Dado que tienen la posibilidad de sobrevivir a su enfermedad gracias al transplante hepático, es perentorio prevenirles problemas futuros. En estos pacientes se debería efectuar un monitoreo de su mineralización ósea, manejar el tratamiento con corticoides en dosis y tiempos lo mas cortos que permita su enfermedad e indicar una adecuada ingestión de calcio, vitamina D y actividad física, tan pronto como su estado de salud lo permita.

 

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Dirigir la correspondencia a:

Dr. Santiago Muzzo B.
INTA, Universidad de Chile
Macul 5540, Macul
Fono: 6781500
Fax: 2214030
e-mail: smuzzo@inta.cl
Este trabajo fué recibido el 26 de Enero de 2004 y aceptado para ser publicado el 30 de Marzo de 2004.
 

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