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Revista chilena de nutrición

versión On-line ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. vol.38 no.3 Santiago set. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182011000300010 

Rev Chil Nutr Vol. 38, N°3, Septiembre 2011, págs.: 343-355

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

 

EL CONSUMO DE FRUTAS Y HORTALIZAS AYUDA A PREVENIR EL DAÑO ENDOTELIAL

CONSUMPTION OF FRUITS AND VEGETABLES IN THE PREVENTION OF ENDOTHELIAL DAMAGE

 

Iván Palomo G. (1), Eduardo Fuentes Q. (1), Rodrigo Moore-Carrasco (1), Daniel R. González (2), Armando Rojas R. (3), Teresa Padro (4), Lina Badimon (4)

(1) Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunohematología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile. Programa de Investigación en Factores de Riesgo de Enfermedades Cardiovasculares PIFRECV, Centro de Estudio en Alimentos Procesados (CEAP), Talca, Chile.
(2) Programa de Investigación en Factores de Riesgo de Enfermedades Cardiovasculares PIFRECV, Departamento de Ciencias Básicas Biomédicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile.
(3) Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Católica del Maule. Centro de Estudio de Alimentos Procesados (CEAP), Talca, Chile.
(4) Centro de Investigación Cardiovascular, ICCC-CSIC, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau; CiberOBENU, Instituto Carlos III. Barcelona, España.

Dirección para correspondencia


ABSTRACT

The endothelium helps to maintain the normal structure and homeostasis of the vasculature. However, chronic exposure to cardiovascular (CV) risk factors causes endothelial dysfunction, a phenomenon that is characterized by inflammation, reduced bioavailability of nitric oxide (NO) and a prothrombotic state. Epidemiological studies have shown that regular consumption of fruits and vegetables reduces CV risk, which has caused interest in knowing the bioactive compounds and the mechanisms involved. Among the components that protect the endothelium are antioxidants (vitamin C, vitamin E and poly phenols) and polyunsaturated fatty acids. Vitamin C and E promote vasodilatation protecting NO by blocking the reactive oxygen species (ROS). Poly phenols improve endothelial function primarily by increasing levels of NO, and inhibition of angiogenesis and platelet activation. Diets rich in poly-unsaturated fatty acids have shown beneficial effects by reducing the gene expression of cyclooxygenase-2 and the expression of cell adhesion molecules. This review mainly highlights the current understanding of endothelial dysfunction and the protective effect of endothelial cells by bioactive components of fruits and vegetables.

Key words: Cardiovascular diseases, atherosclerosis, endothelial dysfunction, biomarkers, fruits, vegetables, polyphenols.


RESUMEN

El endotelio normal ayuda a mantener la estructura y la hemostasia vascular. Sin embargo, la exposición crónica a factores de riesgo cardiovascular (CV) produce disfunción endotelial, fenómeno que se caracteriza por inflamación, disminución en la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) y un estado protrombótico. Estudios epidemiológicos han demostrado que el consumo regular de frutas y hortalizas disminuye el riesgo CV, lo que ha causado interés en conocer los compuestos bioactivos y los mecanismos involucrados. Entre los componentes que protegen el endotelio se encuentran las moléculas antioxidantes (vitamina C, vitamina E y polifenoles) y ácidos grasos poliinsaturados. Las vitaminas C y E favorecen la vasodilatación protegiendo el NO al bloquear las especies reactivas del oxigeno (ROS). Los polifenoles mejoran la función endotelial principalmente por el aumento de los niveles de NO, y la inhibición de la angiogénesis y de la activación plaquetaria. Dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados han mostrado efectos beneficiosos, mediante la reducción de la expresión géni-ca de la ciclooxigenasa-2 y de la expresión de moléculas de adhesión celular. Esta revisión principalmente señala los conocimientos actuales de la disfunción endotelial y el efecto protector de las células endoteliales por componentes bioactivos de frutas y hortalizas.

Palabras clave: Enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, disfunción endotelial, biomarcadores, frutas, hortalizas, polifenoles.


INTRODUCCIÓN

La células endoteliales, entre otras funciones, regulan el tono y permeabilidad vascular, adhesión leucocitaria y la hemostasia (1). Dentro de los mecanismos que regulan las funciones del endotelio, la producción de óxido nítrico (NO) es de central importancia. El NO es generado a partir del aminoácido L-arginina, en una reacción catalizada por la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). El NO es un radical altamente sensible al ambiente redox de la célula. Por esto, la función endotelial depende de un delicado equilibrio entre los mecanismos antioxidantes y oxidantes (2). Es conocido que los factores de riesgos cardiovascular (FRCV), como hipertensión (3), diabetes (4), tabaquismo (5) e hiper-colesterolemia (6), se asocian a disfunción endotelial, lo que desencadena una cascada de reacciones inflamatorias, con complejas interacciones entre monocitos, plaquetas, linfocitos T y células musculares lisas (7). Es precisamente la erosión o rotura de estas lesiones que provocan la interacción plaqueta/endotelio, cuya comunicación en varios niveles es clave en la respuesta a la lesión vascular y causa principal de la aterosclerosis (8). Las enfermedades cardiovasculares (ECV) (infarto agudo de miocardio, enfermedad cerebrovascular y trombosis arterial periférica) constituyen la manifestación clínica de un proceso aterotrombótico subyacente, generado por un deterioro crónico de la función endotelial (9-11). Estudios epidemiológicos han demostrado los efectos protectores del consumo diario de frutas y hortalizas sobre el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas no transmisibles, especialmente ECV, lo que sugiere una atención cada vez mayor en la investigación de alimentos funcionales, especialmente para prevenir el daño endotelial (12). Esta revisión resume los efectos protectores sobre el endotelio del consumo habitual de frutas y hortalizas.

ENDOTELIO

Las arterias están recubiertas en su lado luminal por células endoteliales (CE) que forman la capa íntima, a continuación la media y la adventicia (13). La íntima delimita la luz vascular, correspondiendo a epitelio plano simple y que en casos de inicio de ECV tiende a engrosarse (14). La media está compuesta por células musculares lisas y matriz extracelular, y la adventicia consiste en tejido fibroelástico denso, vasos (vasa vasorum) y terminaciones nerviosas (15).

Su ubicación estratégica entre la sangre y el tejido, y sus propiedades constitutivas, permiten a las CE, participar activamente en las funciones vitales del sistema cardiovascular, incluyendo la regulación de la perfusión y vasodilatación, el intercambio de líquidos y solutos, la hemostasia primaria y secundaria, e inflamación (16, 17).

El endotelio esta formado por aproximadamente 1-6x1013 CE las que contienen gránulos denominados cuerpos de Weibel-Palade que almacenan, entre otras moléculas, factor Von Willebrand (FVW) (18). La integridad estructural y funcional del endotelio es esencial para el mantenimiento de la homeostasia de la pared vascular y la función circulatoria (19). En las funciones anteriores son fundamentales los diversos receptores que posee, entre otros para factores de crecimiento, óxido nítrico (NO), endotelina-1 (ET-1), entre otros (20).

El endotelio posee tres propiedades muy importantes: mantenimiento del balance entre factores procoagulantes y anticoagulantes, regulación del tono vascular, y control de la permeabilidad vascular (21).

      a) Regulación de la hemostasia. El endotelio mediante diferentes mecanismos antiplaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos, desempeña un papel fundamental en la regulación del balance hemostático (22-24). Ésto se debe a la secreción regulada de agentes antiplaquetarios (síntesis de adenosina, NO y prostaci-clina), a la regulación de la coagulación que tiene como producto final la trombina (síntesis del inhibidor del factor tisular, activación de la proteína C a través de la trombomodulina y activación de la antitrombina III) (25, 26) y a la secreción de moléculas que activan la fibrinólisis (activador tisular de plasminógeno (tPA)) (27).

      b) Regulación del tono vascular. Una de las principales funciones del endotelio es garantizar un flujo sanguíneo adecuado, que está regulado por la secreción de diversas moléculas (28). La respuesta vascular global es el resultado de una compleja interacción de varias vías vasoactivas (29). El NO y otros factores de relajación derivados del endotelio (EDRFs) desempeñan un papel importante en la determinación del tono vascular, cuya acción es dependiente del lecho vascular y del calibre del vaso (30, 31). El endotelio, mediante la liberación de NO y EDRFs promueve la vasodilatación e inhibe la inflamación, la trombosis y la proliferación del músculo liso (32). Por su parte, angiotensina-II (33) y ET-1 favorecen la vasoconstricción con deterioro de la función endotelial (34).

      c) Control de la permeabilidad vascular. El mantenimiento de una barrera semipermeable es importante para controlar el paso de macromoléculas y fluidos entre la sangre y el espacio intersticial (35). La función del endotelio es proporcionar una barrera semipermeable para permitir la entrega de oxígeno y nutrientes a los tejidos de todo el cuerpo. Esta barrera semipermeable está formada por el complejo VE-caderina-catenina que forma las uniones intercelulares y que participa activamente en el control de la permeabilidad (36-38). El endotelio vascular transporta solutos con una gama de tamaños moleculares desde 0,1 nm (Na+1) a 11,5 nm (IgM) (39). El transporte a través del endotelio puede tener lugar por dos vías diferentes: a través de las CE (transporte transcelular) o entre las células adyacentes y a través de uniones interendoteliales (transporte para-celular). La permeabilidad de la barrera vascular puede ser modificada en respuesta a estímulos específicos que actúan sobre las CE (40). La alteración de esta función produce edema en los tejidos (41), característica de las enfermedades inflamatorias (35).

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

Como se ha indicado antes, las propiedades homeostáticas del endotelio contribuyen de forma importante al funcionamiento normal de los vasos sanguíneos, mediante la síntesis y liberación de sustancias vasoactivas, que desempeñan un papel fundamental en la regulación basal y dinámica de la circulación (42-44). Sin embargo, la exposición crónica y repetida a los FRCV produce una activación/disfunción del endotelio que se caracteriza por una disminución en la biodisponibilidad de NO y de todos los mecanismos fisiológicos de protección cardiovascular que de él derivan (45, 46). Un endotelio disfuncional genera un entorno proaterogénico caracterizado por inflamación, proliferación y estado protrombótico que favorecen la instalación de la aterosclerosis (47).

Las CE reaccionan progresivamente a factores agresivos, en primer lugar por modulación de funciones constitutivas (permeabilidad y síntesis), seguido por la disfunción endotelial (pérdida o deterioro de funciones o aparición de nuevas), hasta la muerte celular por una agresión constante (48). El daño mecánico o pérdida de la integridad funcional, altera la homeostasis del microambiente, lo que lleva al desarrollo de estados patológicos, como aterogénesis, eventos trombóticos y alteraciones en la perfusión de tejidos y órganos (49). Los diversos estímulos proaterogénicos conducen a una mayor producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) en el microambiente endotelial y el estrés oxidativo resultante tiene un papel clave en la mediación de las manifestaciones patológicas de la disfunción endotelial asociados con la aterosclerosis (50, 51). La capacidad para detectar y vigilar múltiples factores que causan daño endotelial tiene gran importancia para estratificar el riesgo cardiovascular (52). Las ROS y moléculas inflamatorias activan vías de transcripción del factor nuclear-kB (NF-kB) o proteína activadora 1 (AP-1), gatillando la expresión de moléculas de adhesión celular como la molécula de citoadhesión vascular-1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) (53-55).

Una característica común de la disfunción endotelial es la disminución de la biodisponibilidad de NO a nivel vascular (56), acompañada de otras alteraciones en el fenotipo endotelial que aumentan aún más la propensión a la vasoconstricción (57), trombosis, inflamación y a la proliferación celular en el lecho vascular (58-61). La disfunción endotelial es el resultado de la presencia de FRCV y el desarrollo de aterosclerosis (62).

PREVENCIÓN DE DAÑO ENDOTELIAL POR FRUTAS Y HORTALIZAS

Nutrigenómica y alimentos funcionales

Los FRCV se han asociado a modificaciones epigenéticas (metilación del ADN, modificación de histonas y alteraciones de microARN) (63). Debido a que los marcadores propuestos (proteína C-reactiva, detección de calcio intracoronario, índice íntima-media carotídea, entre otros) no mejoran la capacidad predictiva de los FRCV (64), la alternativa más sólida reside en la posibilidad de determinar el perfil genético de un individuo (variaciones genéticas y modificaciones epigenéticas) y de establecer las interacciones metabólicas entre ellos (65, 66). Así surge la nutrigenómica. Además recientemente han surgido opciones adicionales para el estudio de la nutrición como la nutracéutica (uso de la nutrición y sus elementos beneficiosos para preservar la salud) y la implementación del diseño y estudio de los alimentos funcionales (nutrientes específicos y/o componentes de los alimentos) (67, 68), basados en el conocimiento de la bioactividad específica y el impacto de determinados nutrientes sobre una o más funciones dianas (69, 70).

Los denominados alimentos funcionales (AF) participan de manera relevante en cualquier etapa de la mejora de salud, reducción del riesgo de enfermedad y disminución de costos en la atención de salud (71, 72) y ejercen su actividad en múltiples sistemas, especialmente el gastrointestinal, cardiovascular e inmunológico (73). Su actividad se manifiesta a nivel celular generando diferentes fenotipos fisiológicos regulados por el micro-ambiente en el que se encuentre y la carga epigenética que posea un individuo (74, 75). Los AF son un grupo heterogéneo y numeroso de alimentos (76).

Muchos de los componentes característicos de la llamada dieta mediterránea pueden ser utilizados para diseñar AF (77). Hortalizas, frutas y frutos secos son ricos en fenoles, flavonoides, isoflavonoides, fitosteroles, ácidos grasos insaturados, vitaminas C y E, todos ellos compuestos bioactivos beneficiosos para la salud (78, 79).

Acción general de frutas y hortalizas

La dieta mediterránea se caracteriza por la ingesta de frutas, hortalizas, legumbres, aceite de oliva y moderado consumo de vino tinto (80, 81). En un estudio realizado a 20.069 personas durante 10 años se determinó que el consumo de frutas y hortalizas, crudos o procesados, disminuye la incidencia de ECV (82). Observándose además un efecto positivo de esta dieta sobre la función endotelial (83). Después de 2 años, con una dieta de estilo mediterráneo se reduce significativamente la concentración sérica de proteína C reactiva ultra sensible (PCR-us), IL-6, IL-7, IL-8 e insulina (84), y disminuye la presión arterial (85). El consumo de frutas y hortalizas, mejora en 6,2% el flujo sanguíneo en respuesta a la administración intra-arterial de un vasodilatador dependiente del endotelio (acetilcolina), evaluado por pletismografía de oclusión venosa (86). En otro estudio realizado en 599 ancianos, una mayor frecuencia en el consumo de frutas y hortalizas, se asoció a bajos niveles de PCR-us y de homocisteinemia (87). Por otra parte, en un estudio controlado aleatorizado, realizado en 64 hombres sanos no fumadores, el consumo de frutas y hortalizas redujo los niveles de PCR-us (88). Así también, un estudio que incluyó 486 profesoras entre 40-60 años, la ingesta de frutas y hortalizas se asoció inversamente con el nivel sérico de PCR-us y el riesgo a desarrollar síndrome metabólico (89). Entre los componentes beneficiosos para el endotelio que presentan las frutas y hortalizas se encuentran moléculas antioxidantes (vitamina C, vitamina E y polifenoles) y ácidos grasos insaturados (90). A continuación se describen algunos antecedentes al respecto.

Acción de ácidos grasos insaturados

A diferencia del efecto dañino de la dieta rica en grasas saturadas sobre las funciones endoteliales (91), las dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados han mostrado efectos beneficiosos. Debido a la presencia de ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido eicosapentaenóico (EPA), que se incorporan a la membrana celular (92), se reduce la expresión génica de la ciclooxigenasa-2 (93) y la expresión de moléculas de adhesión celular (I CAM-1, VCAM-1 y E-selectina) en el endotelio (94). Además muestran efectos pleiotrópicos, es decir, anti-inflama-torios (reducción de TNF-α y IL-6), anti-aterogénicos (estabilización de la placa aterotrombótica) y antitrombóticos (95). Un estudio en 12 hombres voluntarios (5365 años), cuya dieta fue suplementada con 200 mg/día de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido graso omega-3, mostró disminución de la reactividad plaquetaria y efecto antioxidante (96, 97). Así un mayor consumo de aceites vegetales no hidrogenados (aceites de girasol, de maíz, de canola y de oliva) y aceite de pescado, ricos en ácido a-linolénico, se han asociado con menores concentraciones de PCR (98), TNF-α, ICAM-1, amiloide sérico A (99-102) y daño oxidativo (103). Es probable que el perfil de ácidos grasos favorables contribuya a los efectos beneficiosos del consumo de frutos secos (104106). Los efectos beneficiosos del aceite de oliva están siendo analizados en profundidad en los últimos años (107). En la tabla 1 se resume el diseño y resultados de varios estudios en que se analizó la actividad de ácidos grasos insaturados en la función endotelial.


Acción de antioxidantes

Vitamina C y E. La vitamina C mejora la disfunción endotelial (108), estabilizando la tetrahidrobiopterina, cofactor de la eNOS, aumentando la biodisponibilidad de NO (109, 110). Además, junto a la vitamina E protege al NO bloqueando a las ROS, actuando sobre los receptores de angiotensina II e indirectamente estimulando la síntesis de prostaglandina I2 (PGI2) (111-113). Por otra parte, la vitamina C también previene la apoptosis de las CE inhibiendo intracelularmente la caspasa 9 y la función de ET-1, e impidiendo la liberación de IL-6 (114, 115). En un estudio prospectivo, 3258 varones de 60-79 años (sin diagnóstico de infarto de miocardio, ictus o diabetes), se observó que los niveles plasmáticos de vitamina C se relacionaron inversamente con los niveles de PCR-us y del tPA (116). Otro estudio, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se demostró que el consumo de vitamina C y E favorece la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes hipertensos esenciales no tratados (117). En la tabla 2 se resume el diseño y resultados de varios estudios en que se analizó la actividad de vitamina C y E en la función endotelial.


Polifenoles. Estudios epidemiológicos y clínicos han mostrado que los alimentos ricos en flavonoides como lo son frutas y hortalizas mejoran la función endotelial (118). Lo anterior debido a la protección contra el estrés oxidativo (119), el aumento de los niveles de NO (120-122), y la inhibición de la angiogénesis, de la activación plaquetaria y de la migración/proliferación celular en los vasos sanguíneos (123, 124). En un estudio realizado en 30 voluntarios sanos se demostró que los fenoles presentes en el aceite de oliva disminuyen la oxidación de LDL y aumentan el contenido de HDL (125).

En un ensayo doble ciego, cruzado, controlado mediante placebo, la suplementación dietética con galato de epigalocatequina (EGCG) (polifenol del té) en pacientes con enfermedad coronaria y clínicamente estables mejora la función endotelial, medida como vasodilatación inducida por flujo hiperémico (ultrasonido) (126), probablemente debido a la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y reducción de la concentración de ET-1 (127, 128). Por otra parte, se observó que la ingesta de polifenoles previene la hipertensión arterial y la disfunción endotelial debido a la preservación de la biodisponibilidad de NO arterial (129), la inhibición de la actividad NADPH oxidasa y/o reduciendo la liberación de ET-1 (130), similar al efecto alcanzó en humanos (131). El consumo de té también reduce los niveles plasmáticos de P-selectina (132, 133) (marcador de la agregación plaquetaria in vivo) y PCR (134). En un estudio con ratones deficientes en apolipoproteína E se demostró que el consumo de polifenoles retrasa la disfunción endotelial mediante el aumento de la biodisponibilidad de NO y la inducción de hemooxigenasa-1 (135).

Evidencia experimental ha mostrado que la EGCG induce la formación de NO debido a la activación de kinasa Src dependiente de la vía PI3K/Akt (136), que conduce finalmente a una activación de la enzima eNOS después de su fosforilación en Ser 1177 (137). Además de esta vía, también se han demostrado que polifenoles activan eNOS mediante la activación del receptor a-estrógeno de las CE mediada por la activación de las vías p38 MAPK y PI3-K/Akt (138, 139).

Isoflavonas. Se ha descrito que el consumo de isoflavonas de la soya mejora la vasodilatación inducida por flujo en mujeres menopáusicas (140, 141). Los mecanismos por los cuales los flavonoides de la soya mejoran la función endotelial también incluyen la producción de NO. Por ejemplo, genisteína aumenta la expresión así como la actividad de eNOS en ratas espontáneamente hipertensas (142-144).

En la tabla 3 se resume el diseño y resultados de varios estudios en que se analizó la actividad de polifenoles en la función endotelial.


CONCLUSIÓN

De acuerdo a la comprensión de la biología celular y molecular del endotelio se ha establecido que los FRCV generan un aumento de ROS a nivel celular, lo que inactiva al NO y disminuye su concentración, lo que favorece la disfunción endotelial. Diversos estudios han demostrado que la alimentación saludable previene las ECV. Por lo descrito se puede establecer que el consumo de frutas y hortalizas, por su contenido en ácidos grasos insaturados, vitaminas C y E, y polifenoles, favorece la generación y mayor biodisponibilidad de NO lo que permitirá generar un ambiente vascular antiatero-trombótico. Dado lo anterior se debe promover el consumo de frutas y hortalizas en la población. Adicionalmente se debe estimular el desarrollo de AF, ricos en elementos cuyos orígenes sean las frutas y hortalizas.

 

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Este trabajo fue recibido el 6 de Abril de 2011 y aceptado para ser publicado el 26 de Junio de 2011.

Dirigir la correspondencia a: Profesor Iván Palomo G., PhD. Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunohematología. Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Casilla: 747, Talca, Chile. Teléfono: 56-71-200493 Fax: 56-71-200488 E-mail: ipalomo@utalca.cl

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