SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.40 número3Marco normativo para promover una alimentación saludable en escuelas básicas de ChileLas posibilidades del empleo de lactobacilos en la gastroenterología y la nutrición humana índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

Links relacionados

Compartir


Revista chilena de nutrición

versión On-line ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. vol.40 no.3 Santiago set. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182013000300011 

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

 

El desarrollo de la microbiota intestinal humana, el concepto de probiótico y su relación con la salud humana

Development of the human intestinal microbiota, the concept probiotics and their relationships with human health

 

Oscar Brunser T.

Representante en Chile, Nestlé Nutrition Institute Santiago, Chile
Dirigir la correspondencia a: Dr. Oscar Brunser T. Profesor de Pediatría, Universidad de Chile Avda. Las Condes 11287 - 5°Piso - Las Condes Santiago - Chile E-mail:
oscar.brunser@CL.nestle.com


ABSTRACT

Probiotics are live microorganisms which, when ingested in adequate numbers, confer health benefits to the host. They originate mostly from the colonic and vaginal microbiota of humans although a number of strains originate from the environment. The human fetus is colonized after birth by bacteria of maternal fecal and vaginal origin and by microorganisms from the environment. Maternal milk contains a varied microbiota, mainly lactobacilli and bifidobacteria. After weaning the resident microbiota becomes more complex and by 2 years of age it is composed of some 1500 species with 1014 microorganisms. During the colonization of the digestive tract of premature infants low birth weight, immaturity of the defenses and artificial feeding may lead to necrotizing enterocolitis. This inflammatory condition involves mainly the terminal ileum and the colon and may result in necrosis and perforation of the wall with subsequent peritonitis. Anoxia and abnormal colonization are important associated factors. Probiotic administration is associated with a decreased risk of this condition and decreases of its morbidity, mortality and sequelae if the treatment is started early. The positive effects are associated with more than one species of probiotics. The risk of septicemia associated with probiotics has been widely discussed. Studies in Helsinki, Finland, demonstrated that the results of comparing the frequency and etiology of septicemia during the 10 years after the introduction of probiotics with the results in the 10 years previous to their introduction were not different. Septicemia due to probiotics is infrequent and most cases are associated with extreme prematurity, failure of the intestinal barrier function, heart valve disease, severe shock and congenital immune deficiencies; patients with these conditions should be closely watched if they consume probiotics. However, patients with HIV and AIDS benefit from the consumption of these microorganisms. It has nor been demonstrated that probiotics play a role in the genesis of obesity.

Key words: probiotics, maternal milk, microbiota, colonization, necrotizing enterocolitis, premature.


RESUMEN

Los probióticos son microorganismos vivos que al ser ingeridos en cantidades adecuadas confieren beneficios para la salud del huésped. Provienen mayormente de la microbiota del colon de seres humanos aunque algunas cepas provienen del ambiente. El colon del recién nacido es colonizado durante el parto por bacterias provenientes de las microbiotas fecal y vaginal maternas, del ambiente y por lactobacilos y bifidobacterias de la leche materna. Con el destete esta microbiota se hace compleja y desde los 2 años de edad alberga unas 1500 especies y recuentos de 1014 bacterias. En la colonización del tubo digestivo de los prematuros el bajo peso de nacimiento, la inmadurez de las defensas y la alimentación artificial cuando la madre es incapaz de amamantar, llevan en una proporción de los casos a la enterocolitis necrosante, que puede afectar la pared ileal o colónica, con perforación y peritonitis en algunos prematuros. La colonización microbiológica anormal jugaría un papel importante. Los probióticos disminuyen el riesgo de este cuadro y su morbilidad y mortalidad en los casos iniciales y de intensidad media. Estos efectos positivos son causados por diferentes probióticos. El riesgo de septicemia asociado con los probióticos ha sido ampliamente discutido. Estudios en Finlandia no han demostrado que durante 10 años de su consumo masivo se produjeran aumentos de su incidencia ni cambios de su etiología en comparación con resultados previos a su introducción. Las septicemias han sido detectadas principalmente en individuos con graves alteraciones de su salud, pérdida de la función de barrera de su mucosa intestinal, trastornos congénitos graves de la inmunidad, lesiones valvulares cardíacas o en estado de shock. Los pacientes con VIH y/o SIDA se benefician con el consumo de estos agentes. No se ha demostrado que el consumo de probióticos esté asociado causalmente con la obesidad.

Palabras clave: probióticos, leche materna, microflora, colonización, enterocolitis necrosante, prematuros.


 

Los probióticos son organismos vivos que al ser ingeridos en cantidades adecuadas confieren beneficios para la salud del huésped (1). La evidencia existente indica que estas bacterias confieren beneficios en el manejo o la prevención de algunas enfermedades del tubo digestivo, de enfermedades con base inmunitaria y algunas alteraciones metabólicas (2). El origen de las bacterias probióticas es principalmente la microbiota del colon o la vagina de seres humanos aunque muchos microorganismos con estas características viven también ampliamente distribuidos en el medio ambiente. Muchas de sus propiedades derivan de haber coexistido con Homo sapiens por centenares de miles de años en un comensalismo que fue estimulado por su inocuidad (3).

DESARROLLO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL HUMANA

El feto humano se desarrolla en el ambiente estéril de la cavidad uterina y su colonización comienza durante su paso por el canal vaginal y el contacto con la flora fecal materna durante el parto. Otras fuentes de bacterias para la formación de la población microbiana del tubo digestivo del recién nacido son la piel materna y el medio ambiente que lo rodea. Este último puede transmitirle incluso patógenos de diverso tipo desde los primeros días de vida (4). El proceso de colonización no sería un proceso enteramente al azar sino que seguiría una secuencia en que diferentes superfamilias de bacterias se suceden en el tiempo con la participación adicional de la leche materna que también proporciona al recién nacido diversos nutrientes, algunos de ellos con propiedades de prebióticos y antimicrobianas (5-8), además de microorganismos probióticos, como se verá a continuación.

Los probióticos y la leche materna. En un estudio de Collado y cols. efectuado en muestras de leche de 50 madres se detectó mediante PCR cuantitativa en tiempo real, (qRT-PCR) la presencia de diversos géneros o conjuntos (clusters) de bacterias que incluían predominantemente Staphylococcus, Streptococcus, Bifidobacterium, y Lactobacillus además de Enterococcusy Clostridium XIXa-XIVb, con frecuencias más bajas de Bacteroides y Clostridium cluster IV sólo en dos muestras. Los recuentos totales de microorganismos expresados como logaritmo decimal de los equivalentes de genoma por mililitro fueron 6,03 ± 0,75 (aproximadamente un millón de microorganismos por ml) (9). La composición de esta microbiota varía dependiendo de la etapa y duración de la lactancia; por otra parte, la microbiota del calostro es diferente de aquella presente en la etapa de lactancia madura o de los meses finales del proceso (10). La microbiota de la leche materna depende también del estado nutricional de la madre y es menos diversa en las mujeres obesas (10).

En la leche materna han sido detectadas cepas de probióticos exógenos que han sido administrados por vía oral a la madre, como por ejemplo L. reuteri ATCC 55730 (11). De las especies de Bifidobacterium aisladas de la leche materna algunas tienen características de probióticos al evaluarlas respecto de su capacidad de resistir los efectos del ácido clorhídrico y la bilis, de su capacidad de inhibir el crecimiento de patógenos y de adherirse a líneas celulares derivadas de los enterocitos y a la mucina intestinal de lactantes; además no se detectan en su citoplasma factores de virulencia transmisibles (plasmidios) (12). Gueimonde y colaboradores identificaron en la leche humana Bifidobacterium longum, B. lactis, B. animalis y B. catenulatum con recuentos del orden de 104 UFC por ml; también fueron identificadas frecuentemente algunas especies de bacterias Gram positivas con recuentos que fueron similares o incluso algo superiores a los de algunas de las especies de bacterias antes nombradas (13). Si se tiene en cuenta que una nodriza le suministra a su hijo diariamente un volumen aproximado de 1000 ml de leche, quiere decir que en el intestino de éste último se siembran cada día 107 microorganismos que pertenecen a distintas superfamilias, géneros, especies y cepas; queda por saber si este proceso sigue verdaderamente un plan preestablecido y, de ser así, qué factores rigen su progreso y cuales son sus blancos y receptores en el tubo digestivo del lactante.

Recientemente Grönlund y colaboradores observaron que al mes y a los 6 meses después del parto tanto la similitud como la diversidad de las poblaciones de bifidobacterias fecales estaba aumentada en diadas madre-hijo, en especial para Bifidobacterium bifidum, cuando las madres habían recibido por vía oral combinaciones distintivas del perfil de probióticos, siendo que estos agentes habían tenido poco efecto sobre las otras poblaciones de bifidobacterias del hijo (14).

Un aspecto que recientemente ha recibido atención es el origen de las bacterias detectadas en la leche materna. Donnet-Hughes y colaboradores demostraron en ratas que durante la lactancia se produce la migración de células dendríticas que contienen bacterias de origen colónico desde las placas de Peyer a los nódulos linfáticos mesentéricos, desde donde migrarían a la glándula mamaria a través de la circulación sanguínea y los vasos linfáticos. Este mismo grupo de investigadores demostró que en la circulación sanguínea de mujeres embarazadas transitan monocitos cuyo citoplasma contiene bacterias vivas sin inducir síntomas de bacteremia; además, en las células acinares de la glándula mamaria se detectaron bacterias o su material genético. Este fenómeno sería característico del embarazo y la lactancia y estimularía el imprinting inmune de la glándula mamaria (15).

Se ha postulado que las bacterias de origen colónico podrían formar biofilms en los galactóforos, desde los que se vaciarían al flujo de leche materna durante el amamantamiento. Se desconoce cual sería la evolución de todo este sistema con el destete, cuando se produce la involución de acinos y galactóforos.

Colonización del intestino del recién nacido. La colonización del intestino del recién nacido parece seguir una secuencia que ha sido estudiada en detalle, aunque muchos de sus determinantes no han sido elucidados. En las primeras 24 a 72 horas después del parto el lumen del colon contiene una cierta cantidad de oxígeno y es colonizado por entero-bacterias Gram-negativas provenientes de la microbiota fecal materna. Estas bacterias consumen el oxígeno y generan un ambiente anaerobio favorable para el desarrollo de los anaerobios que pasan a constituir la microbiota dominante de los niños alimentados en forma exclusiva con leche materna, con predominio de los lactobacilos y bifidobacterias y recuentos bajos de Bacteroides y enterobacteriáceas. Cuando el niño es destetado, su microbiota residente comienza a parecerse a la de los adultos, con aumentos del número y variedad de sus especies bacterianas y cepas y entre el primero y el segundo años de vida llega a una composición estable (16, 17). Sin embargo, pese a la diversidad detectable en la composición de la microbiota de los diversos individuos, a nivel metagenómico existe un núcleo común de especies cuya composición es más o menos constante, que tiene capacidades que le permiten realizar y regular funciones metabólicas importantes (17, 18).

Se ha postulado que la colonización inicial del intestino del recién nacido por bacterias fecales de origen materno y por aquellas provenientes de su leche materna cumple la misión de instruir al sistema inmune del lactante, desviando su patrón de reacción inmunitaria desde el perfil TH2, (propio de la etapa intrauterina y que genera propensión a manifestaciones alérgicas) hacia el perfil TH1, más maduro, que se asocia con la manifestación de tolerancia inmune y genera respuestas de tipo inflamatorio normal si es necesario. Además, bacterias de la microbiota intestinal potencian la calidad de la función de barrera de la mucosa intestinal así como la producción de mucina por las células caliciformes, estimula la síntesis de péptidos con actividad antimicrobiana por las células de Paneth y el desarrollo del tejido linfático asociado con el tubo digestivo, GALT (por sus iniciales en inglés, Gut-Associated Lymphoid Tissue) (3, 19) .

Microbiota colónica, probióticos y enterocolitis necrosante. La enterocolitis necrosante (ECN) es la patología gastrointestinal que con mayor frecuencia representa un riesgo para los recién nacidos prematuros durante el primer mes de vida. Se caracteriza por un proceso de inflamación y necrosis de la pared intestinal que abarca diferentes extensiones del órgano y cuya profundidad puede comprometer desde la mucosa hasta el espesor total de la pared, a veces con perforaciones al peritoneo. Afecta especialmente a prematuros y de preferencia a aquellos cuyo peso de nacimiento es inferior a 1500 gramos, condición que representa el principal factor de riesgo. En las unidades de cuidados intensivos neonatales la prevalencia de la ECN va del 1 al 5 % y es más alta mientras menores sean el peso de nacimiento y/o la edad gestacional. Sus factores etiológicos no se conocen con certeza y es indudablemente una enfermedad multifactorial; se estima que los principales factores causales serían la isquemia intestinal, la nutrición enteral y la presencia de enteropatógenos. En el contenido intestinal de los afectados se ha detectado la presencia de Klebsiella, Escherichia coli, Clostridium prefringens, Staphylococcus epidermidis y rotavirus. El cuadro no se manifiesta en los prematuros que no han recibido alimentación enteral y es menos frecuente en aquellos alimentados con leche materna (20, 21).

El cuadro afecta preferentemente el íleon terminal y el colon proximal pero en algunos casos ha llegado a afectar todo el tubo digestivo. La ECN se caracteriza por manifestaciones gastrointestinales (distensión abdominal, sensibilidad a la palpación, intolerancia a la alimentación, vómitos, sangrado rectal, masas intraabdominales, eritema de la pared abdominal) y síntomas y signos de compromiso sistémico (letargo, episodios de apnea, temperatura corporal inestable, acidosis metabólica, shock, coagulopatía intravascular diseminada, hemocultivos positivos) (20). En los exámenes por imágenes puede haber evidencias de fallas de la barrera de la mucosa (pneumatosis intestinalis cystoides), aire libre en el peritoneo y gas en los espacios periportales.

El tratamiento consiste en mantener la hidratación y el volumen circulante, administrar antibióticos, instalar nutrición parenteral, y considerar la necesidad de intervenciones quirúrgicas, si se estima necesario. Si al paciente se le han instalado catéteres umbilicales estos deben ser retirados y se debe utilizar otras vías para obtener acceso intravenoso. De los pacientes en quienes se ha detectado la presencia de pneumatosis intestinalis cystoides, el tratamiento médico falla en el 20 - 40 % y de estos fallece el 10 — 30 %. Muchos pacientes requieren resecciones intestinales de diversa magnitud y una proporción de ellos queda con un síndrome de intestino corto y otros problemas de manejo difícil y prolongado. Algunos pacientes quedan con estenosis intestinales más o menos localizadas como resultado de los procesos de cicatrización (20, 22).

En 1999 Hoyos publicó un estudio en el que comunicó haber administrado diariamente una cantidad aproximada de 2,5 x 108 de L. acidophilus e igual cantidad de Bifidobacterium infantis (Inflorán, Swiss Serum and Vaccine Institute, Bern, Switzerland) disueltos en 1 ml de agua destilada estéril o de glucosa al 5 % en agua. Este estudio incorporó a 1237 recién nacidos recibidos en una unidad de cuidados neonatales intensivos (NICU) (23). Los criterios aplicados para el diagnóstico de ECN fueron similares a los publicados por Kanto en 1994 (22). La incidencia de ECN en el grupo tratado fue un tercio de la que se detectó en los pacientes que no recibieron Inflorán (19 vs 38; p< 0,03). El descenso de la mortalidad fue también importante (7 casos en el grupo que recibió Inflorán vs 25 el grupo control). La autora no consideró que la administración de los probióticos haya estado asociada con complicaciones y, por el contrario, estimó que los afectados toleraron la alimentación en mejor forma y presentaron menos dermatitis del pañal. En los tratados con Inflorán se detectó una disminución de los brotes de diarrea que afectaban a grupos de prematuros.

Después de la publicación de Hoyos aparecieron otros estudios en los que se han empleado diferentes probióticos y se han efectuado metaanálisis para evaluar conjuntos de resultados y acumular de esta manera números más altos de participantes, consiguiendo con ello mayor poder estadístico. En general estos estudios incorporaron prematuros con menos de 1500 g de peso de nacimiento o tenían edades gestacionales entre 27 y 34 semanas.

En un metaanálisis publicado en 2006, Szajewska y colaboradores sostuvieron que habría una sólida racionalidad en el uso de probióticos en la prevención de la ECN en recién nacidos de pretérmino evidenciada en estudios con distribución aleatoria y con grupo control (RCT) que demuestran la eficacia de los probióticos, lo que representa un avance significativo en su manejo y en la prevención de la ECN. Teniendo en cuenta el riesgo potencial que podría involucrar la administración de grandes dosis de bacterias vivas a lactantes inmaduros en numerosos de sus aspectos funcionales, Szajewska y colaboradores estimaron aconsejable efectuar estudios multicéntricos. Además llamaron la atención a la ocurrencia de algunos casos de sepsis en prematuros afectados por cuadros sistémicos de considerable gravedad (24). Después de esta publicación se ha acumulado un número considerable de estudios recientes. Una revisión efectuada por un grupo de especialistas encabezado por la misma autora en 2010, en el que se evaluó el efecto de Bifidobacterium animalis subsp. lactis en 324 lactantes de pretérmino, demostró que este probiótico no tenía efecto cuando la ECN había alcanzado etapas muy avanzadas, con presencia de sepsis o uso de antibióticos. La administración de probióticos disminuyó los recuentos de Enterobacteriaceae y Clostridium spp en las heces, indujo descensos de la calprotectina fecal (proteína de los neutrófilos que se considera evidencia de la presencia de inflamación intestinal), estimula aumentos de la IgA secretoria y de los ácidos grasos de cadena corta fecales y disminuye la permeabilidad intestinal. No se observaron efectos adversos atribuibles al B. lactis. En esa misma evaluación se sostiene que el empleo de B. lactis en prematuros da motivos para ser optimista y que es probable que estimule una disminución del riesgo de desarrollar ECN (25).

En 2003 - 2005 Mohan y colaboradores evaluaron los efectos de la administración de Bifidobacterium lactis Bb12 en un estudio en doble ciego, randomizado y controlado con placebo que incluyó 69 recién nacidos de pretérmino con menos de 37 semanas de gestación. La dosis de probiótico administrada fue 1,6 x 109 en los días 1-3 y 4,8 x 109 a partir del día 4, la que fue agregada a la leche materna junto con un una mezcla de fortificantes. De los prematuros que participaron en el estudio, 46 debieron recibir cefotaxima, vancomicina o imipenem en vista de su evolución clínica (26). En los niños que recibieron antibióticos, la administración del probiótico se asoció con un mayor incremento del peso corporal pese a que los niños del grupo control consumieron mayores volúmenes de fórmula. El pH de las heces de los prematuros que recibieron el probiótico era más bajo que en los controles y en ellas las concentraciones de ácidos grasos de cadena corta, acetato, propionato, butirato y lactato, eran más altas que en los controles; sin embargo, los perfiles de estos ácidos grasos eran semejantes en ambos grupos; la concentración de lactato fecal era más elevada en los prematuros que no recibieron antibióticos. Los niveles de calprotectina en las deposiciones eran significativamente más elevados en el grupo control pero esta diferencia desaparecía cuando se comparaba a quienes habían sido tratados con antibióticos. La IgAs fecal estaba más elevada en los niños que recibieron Bb12 desde las dos primeras semanas aunque esta diferencia se observaba solamente en quienes no habían sido tratados con antibióticos. Los autores postularon que en los prematuros la administración de Bb12 se asoció con parámetros fecales que indican que el probiótico induce procesos fermentativos beneficiosos para la salud, se asocia con disminuciones de algunos parámetros indicadores de fenómenos inflamatorios intestinales y, al ser administrado junto con antibióticos, estimula la ganancia de peso (26).

Un grupo de autores australianos (27-30) efectuó varios metaanálisis de publicaciones que discutían el efecto de los probióticos en la evolución de los prematuros nacidos con menos de 33 semanas de gestación. Las 7 publicaciones seleccionadas por ellos satisfacían estrictos criterios de selección, usaron metodología de doble ciego, control con placebo y asignación al azar. El primer metaanálisis incorporó 1393 niños (27) y los autores concluyeron que en prematuros menores de 33 semanas los probióticos disminuirían el riesgo de ECN y la mortalidad y acortaron el intervalo requerido para alcanzar la alimentación oral total. En cambio, el riesgo de sepsis fue semejante al comparar a los controles y los niños que recibieron probióticos. Una ventaja y al mismo tiempo una desventaja de este metaanálisis fue que los probióticos evaluados fueron variados: Bifidobacterium breve, Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii, una mezcla de Bifidobacterium infantis, Streptococus thermophilus y Bifidobacterium bifidus, Lactobacillus acidophilus y Lactobacillus casei. Por otra parte, los estudios se llevaron a cabo en diversos continentes, países y grupos étnicos, lo que aumenta su valor. Los autores recomendaron ejercer cautela en el uso de probióticos en prematuros ya que se desconocen los posibles efectos que pudieran tener a corto y/o largo plazo. En su segunda publicación, a los 7 estudios evaluados en la publicación anterior se adicionaron 4 más, lo que elevó el total de prematuros involucrados a 2176. La administración de probióticos disminuyó el riesgo de ECN (p <0.00001), el riesgo de sepsis continuaba sin variación en tanto que la mortalidad disminuyó (p <0,00001) y el período de tiempo necesario para alcanzar la alimentación enteral total también fue más breve (p <0.0001). El análisis secuencial total (TSA, Total Sequential Analysis) demostró que en los prematuros que reciben probióticos se produce una disminución del riesgo de ECN de 30% (con a = 0,05 y un poder b de 80 %). Sin embargo, no se sabe si el riesgo de sepsis de aparición tardía disminuye. Los autores señalan que los probióticos pueden actuar porque en los prematuros interfieren con la colonización del intestino por patógenos como el estafilococo coagulasa negativo, que es el microorganismo que con mayor frecuencia se asocia con procesos de sepsis, aunque sigue siendo muy frecuente que haya colonizaciones anormales de territorios donde se han insertado catéteres: endotraqueales, venosos centrales, en las venas umbilicales o venas donde se realizan infusiones intravenosas de líquidos con diversas composiciones (28). Un hecho respecto del cual llaman la atención es la ausencia de sepsis inducida por los probióticos administrados, pese a que los números de microorganismos administrados son muy elevados (miles de millones de UFC por día).

La administración de los probióticos no parece alterar negativamente el desarrollo neurológico de los prematuros y, por el contrario, al disminuir la incidencia de sepsis permitirían mejorar la calidad de su nutrición, lo que tendría efectos positivos. En este segundo estudio los autores sostienen que los probióticos deberían ser ofrecidos como un tratamiento rutinario para los recién nacidos prematuros y que en los estudios futuros no se debería recurrir al uso de grupos control sin probióticos. Los mismos autores mantienen que, aclarado este aspecto, se debería proceder a afinar la información referente a especies de probióticos, cepas, recuentos de microorganismos y los protocolos para su aplicación. Estos aspectos fueron discutidos posteriormente en dos publicaciones adicionales de los mismos autores (29, 30) quienes consideran que se debería preferir a las bifidobacterias y que probablemente los lactobacilos no serían efectivos; la dosis a administrar debería ser 3 x 109 UFC una vez al día cuando el prematuro esté en condiciones de recibir alimentación enteral, preferiblemente dentro de los 7 primeros días de vida y se debería mantener dicha administración hasta la semana 35 corregida o hasta el alta. La administración se debería suspender si se produce una enfermedad aguda, como por ejemplo un episodio de sepsis, si aparece ECN de grado avanzado o en presencia de asfixia perinatal (31).

Una publicación reciente, que incluye el metaanálisis de 20 publicaciones coincide en sus resultados y conclusiones con lo sostenido por Deshpande, Patole y cols. (32). Por otra parte, una revisión sistemática publicada recientemente por la American Pediatric Surgical Association, Outcomes and Clinical Trials Committee, apoya el uso de probióticos en el manejo de los prematuros, en especial de aquellos con menos de 1500 gramos de peso de nacimiento. Al mismo tiempo, esta entidad recomienda la alimentación de estos prematuros con leche materna ya que está asociada con un menor riesgo de ECN (33).

Es posible que la presencia de la leche humana, que también posee una microbiota propia con bacterias que tienen la característica propias de probióticos, ejerza efectos sinérgicos en estos procesos (34). En conclusión, los probióticos ejercen efectos que pueden ser definidos como preventivos; queda por determinar cuales son las especies y las cepas que son más eficientes en este sentido.

Hay dos aspectos que han sido objeto de discusiones: a) la posibilidad de que en algunos individuos los probióticos invadan la circulación sanguínea produciendo cuadros sépticos y, b) que estas bacterias tengan un papel en la génesis de la obesidad.

Septicemia por bacterias probióticas: ¿un riesgo verdadero?. La posibilidad de la ocurrencia de septicemias asociadas con la administración de probióticos ha sido motivo de preocupación y discusión desde que se inició su uso masivo. Sin embargo, vale la pena tener en cuenta que grandes números de individuos consumen probióticos sin indicación ni control médico de ningún tipo y sin experimentar mayores problemas de salud. La presentación más frecuente de esta patología es la sepsis asociada principalmente con la detección de Lacto-bacillus de distintas especies y cepas en los hemocultivos. Los pacientes afectados con mayor frecuencia son los prematuros extremos, especialmente aquellos con ECN en sus diferentes etapas de evolución. Por lo demás, en algunos centros se han utilizado diversos probióticos, especialmente Lactobacillus GG, con buenos resultados para la prevención de la colonización y septicemia por Candida en prematuros (35). Las cardiopatías congénitas parecen estar asociadas con aumentos del riesgo de sepsis por lactobacilos en prematuros y lactantes menores, aunque los probióticos estaban asociados con una fracción muy menor del número total de episodios (36).

Existe consenso en el sentido que se debe ser extremadamente cauto en el empleo de estos agentes en pacientes críticos (37). No respetar esta precaución básica produjo considerable morbilidad y mortalidad en un grupo de adultos a quienes se administró una mezcla de probióticos y presentaban cuadros de pancreatitis aguda con quistes y colecciones de exudados, shock, falla multiorgánica y de la función de barrera intestinal. Este estudio produjo intenso rechazo por numerosos grupos de especialistas debido a los defectos del diseño experimental dada la condición crítica, casi terminal de la mayoría de los pacientes tratados. Los investigadores debieron interrumpir el estudio ante la alta mortalidad que se produjo (38).

Pacientes con infección por VIH e incluso con SIDA consumen probióticos sin sufrir perjuicios y al contrario, con beneficios en cuanto a mejorías de las defensas de la mucosa intestinal y del crecimiento en el caso de los lactantes contagiados (39). Es interesante anotar que aproximadamente 2 % de la población es portadora de deficiencia genética de IgA tanto circulante como secretoria y sin embargo muchos de estos individuos, de distintas edades, consumen probióticos sin mayores problemas. Un seguimiento de 7 años de los casos de bacteremia asociada con el consumo de lactobacilos probióticos efectuado en Estocolmo a partir de 1998 demostró que su incidencia no varió durante dicho período y en cada año representó menos del 1 % del total de casos reportados. Lacto-bacillus rhamnosus GG no fue detectado en ningún caso (40).

Los casos de septicemia asociados con la presencia de Bifidobacterium son extremadamente raros; recientemente se publicó el caso en un prematuro extremo con ductus arteriosus persistente. El hemocultivo anaerobio fue positivo para Bifidobacterium longum y respondió a la administración de antibióticos; seis semanas después de este episodio se produjo una estenosis inflamatoria en el colon izquierdo que fue manejada con una colostomía (41). Este Bifidobacterium puede haber sido de origen endógeno.

Se desprende que habría que ejercer cautela en la prescripción de cualquier probiótico en los sujetos que están sometidos a terapias inmunosupresoras intensas ya que en ellos se producen fallas intensas de la capacidad de barrera de la mucosa intestinal; es posible que las distintas especies y/o cepas tengan diferentes capacidades de invadir el torrente circulatorio. Con todo, la incidencia de bacteriemia o de fungemia parece ser muy baja (39, 42-44).

Probióticos y obesidad. Un aspecto que también ha merecido atención recientemente es la posible relación entre la microbiota colónica y la obesidad. La obesidad está asociada con cambios de la microbiota residente, con disminuciones de los miembros del filum Bacteroidetes y aumentos del filum Firmicutes (45). Se ha postulado que esta microbiota tendría una mayor capacidad de extraer energía de las fracciones no digeribles de los nutrientes que llegan al colon (46). Cuando los obesos pierden peso, la relación entre los dos fila se normaliza, con aumento de los Bacteroidetes y descensos de los Firmicutes (45), lo que guarda relación con la magnitud de la pérdida de peso y no con la composición de la dieta. Cambios semejantes de la proporción entre Firmicutes y Bacteroidetes han sido observados en la flora del colon de obesos en Chile, quienes también presentaban signos de laboratorio de la existencia de un proceso inflamatorio de baja intensidad evidenciado por el aumento de la proteína C-reactiva circulante (47). Sin embargo, no se conoce con precisión si esta asociación es un fenómeno tiene una relación causal o es parte de un proceso respecto de cuyo significado la información de que se dispone es escasa y aislada.

Raoult sugirió que, a pesar de todo, existiría algún tipo de relación entre la microbiota de los seres humanos y la obesidad (48), lo que ha sido negado por otros investigadores (49, 50). Recientemente en un modelo experimental en ratas con obesidad inducida por una dieta con alto contenido de grasa se demostró que Bifidobacterium breve B-3 ejercía efectos antiobesidad e inducía disminuciones de la acumulación de la grasa corporal total, a nivel de las almohadillas de grasa epididimaria y que induciría mejorías de los perfiles de lípidos en el plasma sanguíneo. Además, en estos animales los genes que regulan la sensibilidad a la insulina se encontraban activados (51).

De manera que a partir del nacimiento en el tubo digestivo del recién nacido se va estableciendo una microbiota bacteriana intestinal que va evolucionando con el tiempo hasta alcanzar su madurez, es decir, una composición de sus fila, géneros, especies y cepas similar a la de los adultos. Esta microbiota es modulada por diversos factores que modifican su composición: la microbiota colónica y vaginal maternas, el medio ambiente de la sala de parto, las bacterias de la leche materna, las bacterias de los alimentos no lácteos después del destete y los contactos con otros seres humanos. Diversos fármacos (como los antibióticos), alimentos y nutrientes (como el hierro, el zinc y los núcleotidos), moléculas indigeribles y fermentables (prebióticos, mucinas) y por último bacterias agregadas a alimentos o administradas en preparaciones farmacéuticas (los probióticos) pueden modular en algún momento u otro la composición de dicha microbiota y ejercer diversos efectos favorables para quien los consume. En el caso de los prematuros existe un consenso bastante amplio de que los probióticos son beneficiosos para evitar la progresión de la enterocolitis necrosante, que es una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en estos niños. Las dudas acerca del riesgo de bacteremia por probióticos parece haber sido contestada en el sentido de que el riesgo es bajísimo, del orden de una fracción de 1:100.000.

La comprensión de estos aspectos ha ayudado y ayudará a mejorar el manejo del bienestar gastrointestinal de sanos y de enfermos.

 

BIBLIOGRAFIA

1. WHO/FAO. 2001. Joint FAOWHO Expert Consultation: Safety assessment offoods derived from genetically modified microorganisms. En: WHO y FAO, eds. WHO/SDE/ PHE/FOS/01.3.Ed. pags. 1-28.         [ Links ]

2. Marteau P, Cuillerier E, Meance S, Gerhardt MF, Myara A, Bouvier M, Bouley C, Tondu F, Bommelaer G, Grimaud JC. Bifidobacterium animalis strain DN-173 010 shortens the colonic transit time in healty women: a double-blind, randomized, controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 587-93.         [ Links ]

3. Wilson M. The gastrointestinal tract and its indigenous microbiota. En Microbial inhabitants of humans. Their ecology and role in health and disease. University of Cambridge Press. 2005; 251-317.         [ Links ]

4. Spencer E, Araya M, Sandino AM, Pacheco I, Brunser O. Faecal excretion of rotavirus and other enteropathogens in newborns of the high and low socio-economic stratum in Santiago, Chile. Epidemiol Infect (Oxford) 1988; 101: 425-36.         [ Links ]

5. Bode, L. Human milk oligosaccharides: prebiotics and beyond. Nutr Rev 2009; 67 (Suppl 2): S183-191.         [ Links ]

6. Rudloff, S., G. Pohlentz, C. Borsch, M. J. Lentze and C. Kunz. 2012. Urinary excretion of in vivo (1)(3)C-labelled milk oligosaccharides in breastfed infants. Br J Nutr 107: 957-63.         [ Links ]

7. Schwab, C. and M. Ganzle. 2011. Lactic acid bacteria fermentation of human milk oligosaccharide components, human milk oligosaccharides and galactooligosaccharides. FEMS Microbiol Lett 315: 141-8.         [ Links ]

8. Fernández L, Langa S, Martín V, Maldonado A, Jiménez E, Martín R, Rodríguez JM. The human milk microbiota: Origin and potential roles in health and disease. Pharmacol Res 2012 Sep 10. pii: S1043-6618(12)00165-X.         [ Links ]

9. Collado MC, Delgado S, Maldonado A, Rodríguez JM. Assessment of the bacterial diversity of breast milk of healthy women by quantitative real-time PCR. Lett ApplMicrobiol 2009; 48: 523-28.         [ Links ]

10. Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E, Mira A. The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am J Clin Nutr 2012; 96: 544-51.         [ Links ]

11. Abrahamsson TR, Sinkiewicz G, Jakobsson T, Fredrikson M, Bjôrkstén B. Probiotic lactobacilli in breast milk and infant stool in relation to oral intake during the first year of life. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49: 349-54.         [ Links ]

12. Arboleya S, Ruas-Madiedo P, Margolles A, Solís G, Salminen S, Reyes-GAvilán CG, Gueimonde M. Characterization and in vitro properties of potentially probiotic Bifidobacterium isolated from breast-milk. Int J Food Microbiol 2011; 149: 28-36.         [ Links ]

13. Zivkovic AM, German JB, Lebrilla CB, Mills DA. Human milk glycobiome and its impact on the infant gastrointestinal microbiota. Proc Natl Acad Sci 2011; 108 Suppl 1:4653-58. Gueimonde M, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E. Breast milk: a source of bifidobacteriafor infant gut development and maturation? Neonatology 2007; 92: 64-6.         [ Links ]

14. Grönlund MM, Grzeskowiak T, Isolauri E, Salminen S. Influence of mother's intestinal microbiota on gut colonization in the infant. Gut Microbes 2011; 2: 227-33.         [ Links ]

15. Donnet-Hughes A, Perez PF, Doré J, Leclerc M, Levenez F, Benyacoub J, Serrant P, Segura-Roggero I, Schiffrin EJ. Potential role of the intestinal microbiota of the mother in neonatal immune education. Proc Nutr Soc 2010; 69: 407-15.         [ Links ]

16. Mackie RI, Sghir A, Gaskins HR. Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr 1999; 69: 1035S-45S.         [ Links ]

17. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, Sogin ML, Jones WJ, Roe BA, Affourtit JP, Egholm M, Henrissat B, Heath AC, Knight R, Gordon JI. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009; 457: 480-4.         [ Links ]

18. Vael C, Desager K. The importance of the development of the intestinal microbiota in infancy. Curr Opin Pediatr 2009; 21: 794-800.         [ Links ]

19. Simon TC, Gordon JI. Intestinal epithelial cell differentiation: new insights from mice, flies and nematodes. Curr Opin Genet Dev 1995; 5: 577-86.         [ Links ]

20. Piazza AJ, Stoll BJ. Digestive system disorders. En: Nelson Textbook of Pediatrics. 18i edición. RM Kliegman, HB Jenson, RE Behrmany BF Stanton, eds. Filadelfia: Saunders Elsevier. 2007; 753-56.         [ Links ]

21. de la Cochetiere MF, Piloquet H, des Robert C, Darmaun D, Galmiche JP, Roze JC. Early intestinal bacterial colonization and necrotizing enterocolitis in premature infants: the putative role of Clostridium. Pediatr Res 2004; 56:366-70.         [ Links ]

22. Kanto WP Jr, Hunter JE, Stoll BJ. Recognition and medical management of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol 1994; 21: 335-46.         [ Links ]

23. Hoyos AB. Reduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administration of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in an intensive care unit. Int J Infect Dis 1999; 3: 197-202.         [ Links ]

24. Szajewska H, Setty M, Mrukowicz J, Guandalini. Probiotics in gastrointestinal diseases in children: hard and not-so-hard evidence of efficacy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006; 42: 454-75.         [ Links ]

25. Szajewska H, Guandalini S, Morelli L, Van Goudoever JB, Walker A. Effect of Bifidobacterium animalis subsp lactis supplementation in preterm infants: a systematic review of randomized controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51: 203-09.         [ Links ]

26. Mohan R, Koebnick C, Schildt J, Mueller M, Radke M, Blaut M. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 supplementation on body weight, fecal pH, acetate, lactate, calprotectin, and IgA in preterm infants. Pediatr Res 2008; 64: 418-22.         [ Links ]

27. Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007; 369: 1614-20.         [ Links ]

28. Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics 2010; 125: 921-30.         [ Links ]

29. Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates: a meta-analysis perspective. Functional Food Rev. 2011; 3:22-30.         [ Links ]

30. Deshpande G, Rao S, Keil AD, Patole S. Evidence-based guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Medicine 2011: 9: 92-104.         [ Links ]

31. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, Keating JP, Marshall R, Barton L, Brotherton T. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg.1978; 187: 1-7.         [ Links ]

32. Wang Q, Jing D, Yimin Z. Probiotic supplement reduces risk of necrotizing enterocolitis and mortality I preterm very low-birth-weight infants: an updated meta-analysis of 20 randomized, controlled trials. J Pediatr Surg 2012; 47; 241-48.         [ Links ]

33. Downard CD, Renaud E, St Peter SD, Abdullah F, Islam S, Saito JM, Blakely ML, Huang EY, Arca MJ, Cassidy L, Aspelund G; for the 2012 American Pediatric Surgical Association Outcomes Clinical Trials Committee. Treatment of necrotizing enterocolitis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee systematic review. J Pediatr Surg. 2012; 47: 2111-2122.         [ Links ]

34. Taylor SN, Basile LA, Ebeling M, Wagner CL. Intestinal permeability in preterm infants by feeding type: mother's milk versus formula. Breastfeed Med. 2009; 4: 11-5.         [ Links ]

35. Manzoni P. Use of Lactobacillus casei subspecies Rhamnosus GG and gastrointestinal colonization by Candida species in preterm neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 45 Suppl 3: S190-94.         [ Links ]

36. Ascher SB, Smith PB, Clark RH, Cohen-Wolkowiez M, Li JS, Watt K, Jacqz-Aigrain E, Kaguelidou F, Manzoni P, Benjamin DK Jr. Sepsis in young infants with congenital heart disease. Early Hum Dev 2012; 88 Suppl 2: S92-97.         [ Links ]

37. Barraud D, Blard C, Hein F, Marçon O, Cravoisy A, Nace L , Alla F, Bollaert PE, Gibot S. Probiotics in the critically ill patient: a double blind, randomized, placebo-controlled trial. Intensive Care Med 2010; 36: 1540-47.         [ Links ]

38. Besselink MG, van Santvoort HC, Renooij W, de Smet MB, Boermeester MA, Fischer K, Timmerman HM, Ahmed Ali U, Cirkel GA, Bollen TL, van Ramshorst B, Schaapherder AF, Witteman BJ, Ploeg RJ, van Goor H, van Laarhoven CJ, Tan AC, Brink MA, van der Harst E, Wahab PJ, van Eijck CH, Dejong CH, van Erpecum KJ, Akkermans LM, Gooszen HG; Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Intestinal barrier dysfunction in a randomized trial of a specific probiotic composition in acute pancreatitis. Ann Surg 2009; 250: 712-9.         [ Links ]

39. Cunningham-Rundles S, Ahrné S, Johann-Liang R, Abuav R, Dunn-Navarra AM, Grassey C, Bengmark S, Cervia JS. Effect of probiotic bacteria on microbial host defense, growth, and immune function in human immunodeficiency virus type-1 infection. Nutrients 2011; 3 : 1042-70.         [ Links ]

40. Sullivan A, Nord CE. Probiotic lactobacilli and bacteraemia in Stockholm. Scand J Infect Dis 2006; 38: 327-31.         [ Links ]

41. Jenke A, Ruf EM, Hoppe T, Heldmann M, Wirth S. Bifidobacterium septicaemia in an extremely low-birthweight infant under probiotic therapy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012; 97: F217-18.         [ Links ]

42. Snydman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis 2008; 46 Suppl 2:S104-11.         [ Links ]

43. Hempel S, Newberry S, Ruelaz A, Wang Z, Miles JN, Suttorp MJ, Johnsen B, Shanman R, Slusser W, Fu N, Smith A, Roth B, Polak J, Motala A, Perry T, Shekelle PG. Safety of probiotics used to reduce risk and prevent or treat disease. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2011; (200):1-645.         [ Links ]

44. Theodorakopoulou M, Perros E, Giamarellos-Bourboulis EJ, Dimopoulos G. Controversies in the management of the critically ill: the role of probiotics. Int J Antimicrob Agents 2013; 42 Suppl: S41-44.         [ Links ]

45. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022-23.         [ Links ]

46. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027-31.         [ Links ]

47. Brignardello J, Morales P, Diaz E, Romero J, Brunser O, Gotteland M. Pilot study: alterations of intestinal microbiota in obese humans are not associated with colonic inflammation or disturbances of barrier function. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 1307-14.         [ Links ]

48. Raoult D. Probiotics and obesity: a link? Nat Rev Microbiol 2009; 7: 616.         [ Links ]

49. Delzenne N, Reid G. No causal link between obesity and probiotics. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 901.         [ Links ]

50. Ehrlich SD. Probiotics - little evidence for a link to obesity. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 901.         [ Links ]

51. Kondo S, Xiao JZ, Satoh T, Odamaki T, Takahashi S, Sugahara H, Yaeshima T, Iwatsuki K, Kamei A, Abe K. Antiobesity effects of Bifidobacterium breve strain B-3 supplementation in a mouse model with high-fat diet-induced obesity. Biosci Biotechnol Biochem 2010; 74: 1656-61.         [ Links ]

52. Brunser O, Gotteland M, Cruchet S, Figueroa G, Garrido D, Steenhout P. Effect of a milk formula with prebiotics on the intestinal microbiota of infants after an antibiotic treatment. Pediatr Res. 2006; 59: 451-6.         [ Links ]

53. Brunser O, Espinoza J, Araya M, Pacheco I, Cruchet S. Chronic iron intake and diarrhoeal disease in infants. A field study in a less-developed country. Eur J Clin Nutr. 1993; 47: 317-26.         [ Links ]

54. Soofi S, Cousens S, Iqbal SP, Akhund T, Khan J, Ahmed I, Zaidi AK, Bhutta ZA. Effect of provision of daily zinc and iron with several micronutrients on growth and morbidity among young children in Pakistan: a cluster-randomised trial. Lancet 2013 Apr 17. doi:pii:S0140-6736(13)60437-7.10.1016/S0140-6736(13)60437-7.         [ Links ]

55. Brunser O, Espinoza J, Araya M, Cruchet S, Gil A. Effect of dietary nucleotide supplementation on diarrhoeal disease in infants. Acta Paediatr. 1994 Feb;83(2):188-91.         [ Links ]

56. Johansson ME, Ambort D, Pelaseyed T, Schütte A, Gustafsson JK, Ermund A, Subramani DB, Holmén-Larsson JM, Thomsson KA, Bergström JH, van der Post S, Rodriguez-Piñeiro AM, Sjövall H, Bâckström M, Hansson GC. Composition and functional role of the mucus layers in the intestine. Cell Mol Life Sci. 2011 Nov;68(22):3635-41.         [ Links ]

57. Hammerman C, Bin-Nun A, Kaplan M. Safety of probiotics: comparison of two popular strains. BMJ. 2006 Nov 11;333(7576):1006-8.         [ Links ]

 


Este trabajo fue recibido el 9 de Julio de 2013 y aceptado para ser publicado el 26 de Agosto de 2013.

 

Creative Commons License Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative Commons