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Revista chilena de nutrición

On-line version ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. vol.43 no.3 Santiago Sept. 2016

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182016000300011 

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

 

Acido úrico ¿un nuevo factor contribuyente al desarrollo de obesidad?

Uric acid: is it a new contributing factor to the development of obesity?

 

Alex Valenzuela M.

Carrera de Nutrición y Dietética de las Universidades del Desarrollo y Mayor, Santiago, Chile
Dirigir la correspondencia a: Prof. Alex Valenzuela M. Docente de la Carrera de Nutrición y Dietética Universidades del Desarrollo y Mayor, Santiago, Chile. avm@mi.cl


ABSTRACT

The excess of uric acid is recognized as a risk factor for diverse metabolic diseases which include gout, urolithiasis, type 2 diabetes, arterial hypertension as well as metabolic syndrome and cardiovascular disease. Current studies suggest that the exaggerated increment in fructose consumption, caused mainly by added suggars, is implicated in the high prevalence of hyperuricemia in the western population.The loss of uricase by mutation of its gene 15 million years ago in the large hominids, including man, has contributed to hyperuricemia, facilitated through the metabolism of fructose the formation of uric acid. It has been proposed that the elevation of uric acid in the remote past was an evolutionary benefit to intensify the lipogenic effects of fructose, allowing humans to survive periods of fruit shortages. However, today the high consumption of fructose and resultant hyperuricemia are a disadvantage, increasing the development of obesity and type 2 diabetes.

Key words: Uricase, fructose, obesity, uric acid, hyperuricemia.


RESUMEN

El exceso de ácido úrico es reconocido como un factor de riesgo para diversas enfermedades metabólicas, incluyendo: gota, urolitiasis, diabetes tipo 2, hipertensión arterial, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. Estudios actuales sugieren que el incremento exagerado del consumo de fructosa, proveniente especialmente de los azúcares añadidos, está implicado en la alta prevalencia de hiperuricemia que muestra la población occidental. La pérdida de la uricasa por mutación de su gen hace 15 millones de años atrás en los grandes homínidos, incluyendo el hombre, ha contribuido a la hiperuricemia, facilitando a través del metabolismo de la fructosa la formación de ácido úrico. Se ha propuesto que la elevación del ácido úrico en épocas pasadas, fue una ventaja evolutiva al intensificar los efectos lipogénicos de la fructosa, permitiendo al ser humano sobrevivir en períodos de escasez de frutas. Sin embargo, hoy la alta ingesta de fructosa y su hiperuricemia resultante es una desventaja, promoviendo el desarrollo de obesidad y diabetes tipo 2.

Palabras clave: uricasa, fructosa, obesidad, ácido úrico, hiperuricemia.


 

INTRODUCCIÓN

El ácido úrico es un producto final del metabolismo de las purinas, cuyas concentraciones plasmáticas dependen de la ingesta de purinas dietarias, de su biosíntesis a partir del metabolismo endógeno de purinas y del balance renal, en donde el 90% del ácido úrico filtrado es reabsorbido (1). A diferencia de otros mamíferos (incluyendo monos del Viejo Mundo), peces y aves, los humanos y primates del Nuevo Mundo carecen de la enzima hepática uricasa, la cual es necesaria para convertir el ácido úrico en alantoína, un producto atóxico que es excretado por la orina (2).

El exceso de ácido úrico en sangre conocido como hiperuricemia, es un factor de riesgo importante para gota, urolitiasis y nefropatía aguda y crónica, no obstante que también lo es para hipertensión arterial, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular y ahora último obesidad (3,4). Concentraciones reducidas de ácido úrico en sangre no han sido relacionadas mayormente a enfermedad, aunque en el último tiempo algunas investigaciones señalan que podrían asociarse a algunas enfermedades neurológicas, posiblemente como consecuencia de una menor actividad antioxidante de este (5-7).

EFECTOS BENEFICIOSOS DEL ÁCIDO ÚRICO

Si bien al ácido úrico se asocia habitualmente con enfermedad, hay algunos hechos que permiten sugerir alguna ventaja evolutiva en la especie humana, como por ejemplo que la mayor parte del ácido úrico filtrado se reabsorba a nivel renal en vez de eliminarse y que animales inferiores puedan degradarlo hasta moléculas más simples (8,9). Lo anterior, indica que el ácido úrico no debiera ser un producto tóxico para los humanos, sino más bien cumplir un rol beneficioso, sin embargo las razones de ello permanecen poco claras hasta el presente, describiéndose acciones antioxidantes, neuropro-tectoras e inmunes (5,10).

Con respecto a su capacidad antioxidante, el ácido úrico es considerado uno de los más importantes de tipo no enzi-máticos, atribuyéndosele 50% de la capacidad antioxidante de la sangre, con un amplio espectro de acción, incluyendo: radicales libres e iones metálicos (hierro, cobre), además de reducir el daño producido por el peroxinitrito (radical libre altamente reactivo) y actuar como una sustancia oxidable capaz de aceptar electrones (10). Se ha postulado que dado el importante efecto antioxidante del ácido úrico, su incremento plasmático en la evolución de los homínidos, podría ser un avance selectivo, protegiéndolo del envejecimiento y cáncer (10).

Las acciones neuroprotectoras del ácido úrico estarían dadas por su capacidad antioxidante a nivel cerebral, teniendo en consideración que este órgano ocupa alrededor de un quinto del oxígeno que respiramos cada día y que contiene una gran cantidad de lípidos insaturados, lo que lo hace especialmente vulnerable al daño oxidativo (lipoperoxidación) (11). Lo anterior podría verse ejemplarizado por la mayor prevalencia de enfermedades neurodegenerativas en sujetos con niveles circulantes de ácido úrico bajos (8).

En cuanto al rol del ácido úrico en la respuesta inmune e inflamación, en los últimos años varias investigaciones señalan la importancia que tiene en la inmunidad innata, actuando como una señal de peligro que activa las defensas celulares de este, siendo en tal sentido un coadyuvante endógeno (12).

ÁCIDO ÚRICO Y URICASA

En países desarrollados las concentraciones plasmáticas promedios de ácido úrico en humanos son de 7 y 6 mg/dL, hombres y mujeres respectivamente, muy superiores a las observadas en otros animales, donde alcanza entre 0,5 mg a 1 mg/dL (13). Esta diferencia notoria está determinada por la pérdida de la uricasa, enzima principalmente presente en el hígado, que degrada el ácido úrico a alantoína, por varias mutaciones en su gen que se piensa que ocurrieron en los homínidos durante el Mioceno Medio, hace aproximadamente 15 millones de años (2). Los motivos de esta mutación que favorece el aumento de ácido úrico circulante e intracelular no están claros, pero se piensa que sirvieron para incrementar las capacidades intelectuales, protegerse del estrés oxidativo, promover un almacenamiento de grasa corporal de una manera más eficiente en períodos de hambrunas originados por el cambio climático (enfriamiento y escasez de frutas) y mantener la presión arterial normal en posición erguida (escasez de sodio) (11,14,15),(figura 1).

 

FIGURA 1

Mutación Uricasa: posibles explicaciones.

 

FRUCTOSA Y ENFERMEDAD

La fructosa, un azúcar contenido naturalmente en las frutas y también en el azúcar de mesa (sacarosa), jarabe de maíz de alta fructosa y alimentos con fructosa añadida como tal, a diferencia de la glucosa, una vez absorbida a nivel yeyunal es captada casi en su totalidad por el hígado vía GLUT2, donde puede ser oxidada o metabolizada a glucosa, glucógeno, triglicéridos o ácido úrico (16).

Diversos trabajos experimentales y observacionales, aunque no todos (17-19) realizados en humanos y animales muestran que un sobreconsumo de fructosa promueve la obesidad, hipertensión arterial, diabetes tipo 2, dislipidemia, hígado graso, hiperuricemia, enfermedad cardiovascular y síndrome metabólico (20-22). Múltiples mecanismos han sido propuestos para explicar cómo la fructosa podría favorecer el desarrollo de estas patologías, entre ellos: alteraciones hormonales (ghrelina, leptina, insulina) y de neurotransmisores (dopamina), acentuada lipogénesis de novo hepática, depleción de ATP hepática, resistencia a la insulina, inflamación y modificación de la microbiota intestinal (20-24).

Animales alimentados con fructosa desarrollan rápidamente hígado graso, hipertrigliceridemia y obesidad visceral, algo que no se expresa cuando estos se alimentan con la misma cantidad de calorías provenientes de la glucosa (25,26). Resultados similares han sido descritos en humanos alimentados con dietas altas en fructosa (25% de las calorías diarias) durante 10 semanas, reportándose obesidad visceral, hígado graso, disminución de la insulinosensibilidad e hipertrigliceridemia postprandial, que no son observadas en sujetos controles alimentados con una dieta de igual cantidad de calorías diarias con 25% de ellas provenientes de la glucosa (27).

FRUCTOSA Y ÁCIDO ÚRICO

La metabolización hepática de la fructosa requiere fosforilación inicial para transformarse en fructosa-1-fosfato, acción mediada por la enzima fructoquinasa, con el consiguiente incremento del adenosin monofosfato (AMP) intracelular proveniente de la descomposición del ATP (ADP + AMP), el cual es degradado a IMP (monofosfato de inosina) y posteriormente a ácido úrico, elevándose dentro de la célula y en la circulación (28), (figura 2). Un alto consumo de fructosa, como ocurre en la actualidad, predispondría por tanto al desarrollo de hiperuricemia y patologías asociadas. Lo anterior se ve ratificado por estudios en humanos en donde la administración oral o intravenosa de fructosa, eleva rápidamente las concentraciones circulantes de ácido úrico, derivado de un mayor catabolismo y síntesis de purinas, siendo aún más evidente en sujetos hiperuricémicos o con gota (29,30).

 

FIGURA 2

Fructosa y producción de ácido úrico.

 

Estudios experimentales en modelos animales y humanos muestran que la ingesta de fructosa favorece el desarrollo de insulinorresistencia, intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia (31,32). La fructosa también contribuiría indirectamente al desarrollo de hiperuricemia a través de la generación de insulinorresistencia, dado que la hiperinsulinemia resultante limita la excreción renal de ácido úrico (33).

Contrariamente, un consumo bajo de fructosa, como ocurre en animales con y sin uricasa y en algunas tribus cazadoras recolectoras, elevan levemente las concentraciones de ácido úrico, no teniendo efectos negativos en la salud (34).

MUTACIÓN DE LA URICASA, ELEVACIÓN DE ÁCIDO ÚRICO Y OBESIDAD

Hace aproximadamente unos 20 millones de años atrás, durante el Mioceno, todos los monos vivían en bosques tropicales lluviosos y se alimentaban básicamente de frutas, las cuales son ricas en fructosa (35). Con el enfriamiento global hubo desaparición de estos bosques y por tanto escasez progresiva de frutas, especialmente en Europa, donde probablemente ocurrió la mutación de la enzima uricasa, suponiendo una ventaja evolutiva para la sobrevivencia en esas condiciones, al incrementar levemente los niveles de ácido úrico. Ello, se tradujo en una mayor eficiencia para transformar la escasa fructosa consumida en las frutas en grasa corporal, permitiéndoles a nuestros ancestros almacenar energía y sobrevivir de mejor manera en períodos de hambrunas (36). Así, la mutación del gen de la uricasa resultó en un incremento del ácido úrico, promoviendo el almacenamiento graso, especialmente en respuesta a la fructosa. De hecho, en humanos el ácido úrico plasmático se asocia a un mayor peso corporal e incremento de grasa visceral (37).

En tiempos actuales, la carencia de uricasa en humanos podría explicar la alta prevalencia de hiperuricemia y el rápido incremento de la obesidad y diabetes tipo 2 en países industrializados, especialmente como consecuencia de la excesiva ingesta de carnes ricas en purinas, alcohol y azúcares, en particular de fructosa (38,39). Durante cientos de miles de años, los humanos consumieron cantidades reducidas de fructosa que no sobrepasaban los 16 a 20 g diarios, proveniente especialmente de frutas frescas. Las dietas occidentales contienen una gran cantidad de fructosa que exceden largamente las consumidas por nuestros antepasados, pudiendo alcanzar cifras mayores de 85 a 100 g diarios (40). Ingesta de fructosa superiores a 60 g diarios son consideradas por lo general nocivas, predisponiendo a obesidad abdominal y alteraciones metabólicas.

Esta ingesta excesiva de fructosa en la alimentación actual, requiere mayor ATP para su metabolización hepática, elevando las concentraciones intracelulares de AMP, derivando en una mayor producción final de ácido úrico, incrementando los niveles intracelulares y circulantes (por liberación desde el hígado), contribuyendo a intensificar los efectos lipogénicos y de resistencia a la insulina de la fructosa (39).

Estudios realizados in vitro, establecen que el ácido úrico incrementa la lipogénesis de novo hepática y reduce la oxidación de ácidos grasos, promoviendo el almacenamiento de grasa corporal y el desarrollo de obesidad y patologías asociadas (4,39).

La lipogénesis de novo hepática es consecuencia del incremento intracelular de ácido úrico, que como se señaló dentro de la célula tiene acciones prooxidantes, lo que determina estrés oxidativo intracelular y mitocondrial. A su vez, el estrés oxidativo mitocondrial causa una reducción en la actividad de la enzima aconitasa-2 en el ciclo de Krebs, resultando en un incremento de la acumulación de citrato, el cual es transportado al citoplasma donde activa las enzimas ATP citrato liasa, acetil-CoA carboxilasa y sintasa de ácidos grasos, conduciendo a una mayor síntesis de ácidos grasos (41). Por otra parte, el ácido úrico reduce la enoil-CoA hidratasa-1, la enzima limitante en la b-oxidación de ácidos grasos (42).

El ácido úrico también inhibe la enzima AMPK (quinasa activada por el AMP), lo que determina una reducción de la oxidación de ácidos grasos, contribuyendo junto con el aumento de la lipogénesis de novo al incremento de los depósitos grasos hepáticos y al desarrollo de obesidad (41).

Por tanto, la mutación de la uricasa inicialmente vista como una ventaja evolutiva en nuestros primeros antepasados, que perfectamente pudiese catalogarse como un "gen ahorrativo" según el concepto de Neel (43), hoy se torna una desventaja en un medio ambiente obesogénico donde la disponibilidad de alimentos especialmente ricos en fructosa es permanente.

VITAMINA C Y MUTACIÓN DE LA URICASA

Otra propuesta para explicar la mutación de la uricasa independiente de incrementar los depósitos grasos en tiempos de hambruna, podría estar en relación a la capacidad antioxidante intracelular del ácido úrico (fuera de la célula es prooxidante) (44). La pérdida de la capacidad de sintetizar vitamina C hace 40 a 50 millones de años atrás, por mutación de la enzima L-gulonolactona oxidasa durante el Eoceno, habría agravado la posibilidad de adquirirla durante el período de escasez de frutas, por lo cual la mutación de la uricasa podría haber ocurrido como una manera de reemplazar la función antioxidante de la vitamina C por la del ácido úrico (45,46). Por supuesto ambas propuestas no son mutuamente excluyentes.

CONCLUSIONES

La pérdida de la uricasa en los homínidos durante el Mioceno, probablemente como consecuencia de la restricción de la ingesta de frutas, producto del enfriamiento global, condujo a un leve incremento de los niveles de ácido úrico circulante, lo cual constituyó una ventaja evolutiva al permitir un mejor aprovechamiento de la escasa fructosa consumida transformándola más eficientemente en grasa y así sobrevivir de mejor manera a los períodos de hambruna.

Mientras las frutas fueron el principal alimento de nuestros antecesores, la ingesta de fructosa era limitada, a diferencia de lo que ocurre hoy donde su disponibilidad especialmente en la alimentación occidental es considerable, lo cual se torna una desventaja favoreciendo el desarrollo de obesidad y diversas patologías metabólicas. La hiperuricemia resultante del metabolismo del alto consumo de fructosa, es considerada un factor predisponente a las patologías mencionadas anteriormente.

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Este trabajo fue recibido el 28 de Diciembre de 2015 y aceptado para ser publicado el 1 de Junio de 2016.

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