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INTRODUCCIÓN
La vitamina C o ácido ascórbico (AA) es el principal antioxidante no enzimático hidrosoluble presente en el plasma, donde se encuentra predominantemente en la forma de anión ascorbato (AA-) y en menor medida, como radical ascorbilo (AA·-) y anión deshidroascorbato (DHA-). Estas dos últimas moléculas se generan por dos oxidaciones consecutivas reversibles del anión ascorbato1. La mayoría de los mamíferos sintetizan AA en el hígado a partir de la glucosa; sin embargo, los humanos, cuyes, primates y ciertos murciélagos carecen de esta capacidad, ya que no poseen la enzima que cataliza el paso final de su biosíntesis (L-gulono-lactona oxidasa) y deben adquirirlo desde la dieta2. El AA- es estable a pH ácido, sin embargo, se oxida a pH básico o neutro y en presencia de oxígeno o metales pesados como hierro y cobre, generando AA·- al recibir un electrón, y DHA- al recibir un segundo electrón2. La hidrólisis del DHA- genera ácido 2,3 dicetogulónico, el cual se disocia a ácido oxálico y distintos compuestos de 4 carbonos2,3. El metabolismo de la vitamina C se presenta en forma resumida en la figura 1.
Figura 1 Metabolismo de la vitamina C. Se presenta la síntesis vitamina C a partir de UDP-glucosa y su degradación hasta productos de 4 y 5 carbonos. Los humanos carecen de la enzima que cataliza la última etapa en la síntesis de ácido ascórbico, etapa 5. 1: UDP-glucosa deshidrogenasa, 2: Ácido glucorónico UDP hidrolasa, 3: Glucoronato reductasa, 4: Aldonolactolasa, 5: L-gulonolactona oxidasa. UDP: Uridina difosfato, NAD: Nicotinamida dinucleótido, NADP: Nicotinamida dinucleótido fosfato.
Las principales funciones de la vitamina C son neutralizar los radicales libres, reducir el hierro, regenerar la vitamina E y actuar como cofactor de enzimas α-cetoglutarato dioxigenasas. Estas enzimas participan en la síntesis de neurotransmisores, en la regulación de la expresión génica y en el entrecruzamiento de las fibras de colágeno2,4 (Figura 2). El colágeno es un componente esencial de la matriz extracelular que debe hidroxilarse en residuos de lisina y prolina para formar una estructura de triple hélice. La presencia de colágeno en la piel, las articulaciones y los vasos sanguíneos permite el correcto funcionamiento de estas estructuras, así como una adecuada cicatrización de las mismas en caso de lesión2.
Figura 2 Funciones de la vitamina C. 1. Antioxidante. El ácido ascórbico regenera la vitamina E, la cual reduce peróxidos lipídicos y se regenera gracias al glutatión (GSH) 2. Cofactor enzimático. El ácido ascórbico es cofactor de enzimas oxigenasas dicetoglutarato dependiente (αKGDD) que hidroxilan el colágeno, la L-DOPA, la noradrenalina, el HIFα, la 5-metilcitosina (5mCp) y las histonas demetilasas.
Ingesta diaria recomendada de Vitamina C
Actualmente, la ingesta diaria recomendada (IDR) de vitamina C varía ligeramente entre países, definiéndose distintas recomendaciones según grupo etario, sexo y pertenencia a un grupo de riesgo (consumidor de tabaco y/o alcohol, adulto mayor institucionalizado, etc.). En Estado Unidos, por ejemplo, la IDR es de 90 mg/día en hombres y 75 mg/día en mujeres, con un suplemento de 35 mg/día para fumadores, 85 mg/día para embarazadas y 120 mg/ día para mujeres que amamantan5, mientras que en Chile, es de 60 mg/día para mayores de 4 años6. La IDR debe permitir alcanzar una concentración plasmática cercana a 50 μM (0,6 mg/dL) y una concentración en leucocitos de 1 a 2 mM5,7. La mantención de las funciones mínimas de la vitamina C puede lograrse con una concentración plasmática de 30 μM, la cual se puede conseguir con una dosis diaria de 30 mg. La baja dosis mínima de vitamina C requerida revela que la pérdida irreversible diaria es menos del 5% del contenido corporal total (1,5 g), lo cual es posible gracias a la existencia de un sistema muy eficiente de reciclaje8. En contraste, cuando en ratones se bloquea la síntesis de vitamina C, eliminando el gen de la L-gulonolactona oxidasa (ratones GLO knock-out), ellos alcanzan requerimientos de 300 mg/Kg diarios9,10. Este valor es 300 veces superior a la IDR en humanos y revela la eficiencia y relevancia de los sistemas de reciclaje de vitamina C en especies incapaces de sintetizarla.
La vitamina C se concentra en tejidos glandulares (principalmente glándulas adrenales) y cerebro, y presenta los menores niveles en músculo y tejido adiposo7. Su deficiencia se denomina escorbuto y sólo se presenta cuando ha sido eliminada de la dieta por un periodo de uno a tres meses y la reserva corporal baja a menos de 350 mg, alcanzándose concentraciones menores a 17 μM en plasma8. El escorbuto se caracteriza por presentar síntomas como fatiga, dolor articular, lesiones cutáneas en forma de petequias, sangrado de encías, facilidad para desarrollar hematomas y retraso en la curación de las heridas11. Los primeros registros de esta enfermedad se remontan a la Edad Antigua en Egipto y Grecia2. Posteriormente, se han hecho clásicos los relatos de los marinos del siglo XVI, que se embarcaban desde Inglaterra hacia el Este, en busca de las Indias, apodados limeys, ya que consumían jugo de lima (o limón) para prevenir el escorbuto12. En Chile, los reportes históricos indican que los Chonos, aborígenes del extremo sur de Sudamérica, presentaban enfermedades periodontales asociadas a deficiencia de esta vitamina13. A pesar de la existencia de distintos reportes de escorbuto a través de la historia, recién en 1930, Szent-Györgyi y Zilva aislaron e identificaron el principio activo que prevenía el escorbuto, denominándolo inicialmente como ácido hexurónico, para luego tomar el nombre de ácido ascórbico14.
Ingesta de Vitamina C, situación en el mundo y en Chile
La incidencia mundial de escorbuto en la actualidad es desconocida. La información recopilada entre los años 1960 y 2011 evidencia que el 20% de la población mundial ingiere menos vitamina C que lo recomendado, con mayor prevalencia en la población del sur y sureste asiático y con menor prevalencia en los países desarrollados con altos ingresos15. Por lo general, una deficiencia en este y otros micronutrientes se asocia a un estado de malnutrición general, presentándose principalmente en ancianos, indigentes, alcohólicos y desnutridos16,17. En países desarrollados, como Canadá, la deficiencia de vitamina C es de 12% en la población general, y de 15% en adultos mayores, mientras que en Francia es de 12% en hombres, y 6% en mujeres16,18. Por otro lado, en Estados Unidos, la deficiencia de vitamina C es de un 7% en la población general, con mayor presencia en hombres entre 20 y 39 y mayores de 60 años, y en la población caucásica no-hispánica19. Otros estudios reportan ingesta de vitamina C superior a 60 y 80 mg/día en España y en Chile, respectivamente, con un valor ligeramente superior en mujeres sobre hombres en el estudio chileno. Sin embargo, la última Encuesta Nacional de Salud reporta una ingesta diaria promedio de 52,5 mg/día, valor ligeramente inferior a la IDR11,20,21. Otra población susceptible de sufrir deficiencia de vitamina C son los niños entre 6 y 12 meses de edad, debido a una alimentación baja en frutas y vegetales y al consumo de leche de baja calidad22. Un estudio en población tailandés evidenció deficiencia de vitamina C en niños entre 6 meses y 9 años de edad que estuvieron hospitalizados por largo tiempo y fueron alimentados con leche UHT (ultra-high temperature), debido a que la vitamina C es inactivada por el calor23. Por último, un estudio en población australiana evidenció que los diabéticos son otra población de riesgo para la deficiencia de vitamina C, los que, presentan niveles plasmáticos de AA menores de 20 μM. Este escorbuto sub-clínico incrementa los problemas asociados a mala cicatrización en esta población24. En el caso de individuos que están bajo alimentación parenteral/enteral, la IDR de vitamina C a administrar depende principalmente del grupo etario al que corresponda. En adultos se debiera administrar entre 100 y 200 mg diarios, pero podría ser necesario administrar una mayor dosis si se encuentran en UCI o UTI25,26. Por otro lado, en el caso de pacientes sometidos a cirugía bariátrica, se recomienda incluir en su dieta suplementos multivitamínicos estándares que aseguren el cumplimiento de la IDR27.
En Estados Unidos, el último National Health and Nutrition Examination Survey, que incluye 16.000 individuos, reporta valores plasmáticos de AA de 38,6 μM en varones y de 58,0 μM en mujeres19. En Chile, por otro lado, se encontraron niveles de 54,5 μM en mujeres de estratos socio-económicos bajo y medio-bajo y de 85,4 μM en las estratos alto y medio-alto, revelando que se presenta una ingesta adecuada de vitamina C en nuestro país y que hay una asociación directa entre los niveles plasmáticos de esta vitamina y el nivel socio-económico28.
Acción benéfica de la Vitamina C
El efecto protector de la vitamina C sobre el resfrío común es una creencia popular muy arraigada en la población mundial, que tiene su origen en los postulados del premio Nobel de Química, Dr. Linus Pauling29. Sin embargo, un meta-análisis concluyó que la suplementación con AA sólo reduce la incidencia de resfrío común en personas que desarrollan actividad física intensa, no en la población general30. Por otro lado, se ha reportado que la vitamina C posee una acción anti-inflamatoria, asociada a la reducción en la secreción de citoquinas pro-inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral, la interleuquina-23 y la proteína C reactiva31.
La relación entre vitamina C y cáncer resulta ser bastante más compleja. El efecto del estrés oxidativo en el origen y propagación del cáncer está altamente documentado, siendo uno de los factores que contribuyen al desarrollo de mutaciones, por lo que el consumo de vitamina C, así como el de otros antioxidantes tiene efectos benéficos en su prevención32. Por otro lado, los individuos con cáncer suelen tener bajos niveles plasmáticos de vitamina C y menor respuesta a la suplementación33. Es posible que esta hipovitaminosis sea un efecto secundario de algunas terapias anti-cancerígenas o que se produzca debido a la mayor captación de vitamina C por parte de las células tumorales34,35. A pesar de lo anterior, últimamente se ha reportado un efecto benéfico de la administración endovenosa de altas dosis de vitamina C en pacientes con cáncer, mediado por una posible acción pro-oxidante de esta vitamina que llevaría a la muerte apoptótica de las células cancerígenas de la periferia del tumor, impidiendo el desarrollo de angiogénesis y metástasis36. Además, un meta-análisis que incluyó 10 estudios prospectivos observacionales, concluyó que la suplementación con 100 mg diarios de vitamina C disminuía en un 20% la mortalidad asociada al desarrollo de cáncer de mama37.
A nivel de sistema nervioso, la vitamina C es cofactor de la enzima dopamina β-hidroxilasa, necesaria en la síntesis de norepinefrina desde dopamina y facilita la síntesis de dopamina mediante el reciclaje de tetrahidrobiopterina, cofactor necesario para la acción de la enzima tirosina hidroxilasa1 (Figura 2). También participa en los procesos de maduración neuronal durante el desarrollo embrionario, en la neurotransmisión y en la inmunomodulación, actúa como antioxidante neuronal y como supresor de la formación del péptido beta-amiloide y de la excitotoxicidad mediada por glutamato31. Estudios in vitro y en modelos animales han evidenciado efectos protectores del AA en enfermedades neurodegenerativas, principalmente en Alzheimer y Parkinson, mientras que en personas con déficit cognitivo leve se han encontrado bajos niveles de vitamina C38,39.
Numerosos estudios epidemiológicos han observado que los individuos con los niveles más altos de AA plasmático presentan un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares, aunque existe una alta variabilidad en los niveles plasmáticos reportados y controversia en los resultados40,41. Por ejemplo, un estudio realizado en Dinamarca pudo determinar que un aumento de 20 μM en los niveles de AA plasmático provoca un 20% de reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas y una reducción relativa del 9% en el riesgo de insuficiencia cardiaca42.
El AA también regula la expresión génica por al menos tres mecanismos distintos que involucran enzimas con actividad dioxigenasa: la hidroxilación del factor inducido por hipoxia (hipoxia-inducible factor, HIFα), que regula la expresión de genes relacionados con sobrevivencia celular y remodelación tisular; la hidroxilación de la 5-metil-citosina, que facilita la remoción de ésta marca epigenética, provocando la descompactación de la cromatina; y la activación de desmetilasas de las histonas que, bajo un complejo código epigenético, activa o reprime genes4,43 (Figura 2). Estas acciones de la vitamina C pueden ser importante en las primeras etapas del desarrollo y estar desrreguladas en el escorbuto y en las enfermedades neurodegenerativas. También podrían estar asociadas a los efectos benéficos de esta vitamina como anti-inflamatorio y anti-cancerígeno4,31.
Factores que influyen en la homeostasis de Vitamina C
La absorción de la vitamina C depende directamente de la dosis ingerida, si la ingesta es menor de 100 mg diarios (2-3 frutas y/o verduras), se absorbe entre el 80 y el 90%; mientras que si es de 200 mg diarios (4-5 frutas y/o verduras), se absorbe totalmente, alcanzando una concentración plasmática de 80-90 μM44,45. Por otro lado, se presenta una disminución progresiva de la absorción de vitamina C con dosis mayores a 500 mg, por ejemplo, al ingerir 3 g, sólo se absorbe un 40% y además, se presenta diarrea19. La reabsorción renal de vitamina C también depende de la dosis ingerida, en este caso, con dosis mayores a 80 mg/día se comienza a saturar su reabsorción, apareciendo en la orina como AA, DHA o productos hidrolizados3 (Figura 1).
El AA es incorporado a las células a través de los co-transportadores sodio-ascorbato (sodium-vitamin C transporters, SVCTs), de los cuales existen dos isoformas, SVCT1 y SVCT2. El SVCT1 es responsable del transporte activo secundario de L-ascorbato desde la superficie luminal de la mucosa gastrointestinal (íleon) y de su reabsorción en el túbulo proximal renal y determina los niveles plasmáticos de la vitamina; mientras que el SVCT2 es ubicuo y es responsable de su bioacumulación44,46 (Figura 3). Algunos transportadores facilitativos de glucosa (glucose faciliative transporters, GLUTs), como GLUT1, GLUT2, GLUT3 y GLUT10 transportan la forma oxidada de la vitamina C, el DHA47,48. La letalidad de ratones knock-out de SVCT1 y SVCT2 revela la importancia de ambos transportadores en la homeostasia de la vitamina C y descarta una participación suficientemente relevante de los transportadores GLUTs en este proceso, capaz de compensar la función de los SVCT46,49. Sin embargo, el DHA atraviesa las barreras hemato-encefálica y hemato-testicular y es la única forma de vitamina C captada por los eritrocitos y los leucocitos (Figura 3)31. Otras proteínas que influyen en las concentraciones intracelulares de AA son las enzimas DHA reductasas, como las glutatión S-transferasas y las tioredoxinas, que reducen el DHA a AA usando glutatión como cofactor, cumpliendo un rol en el reciclaje y al acumulación de vitamina C50. En resumen, la homeostasis de la vitamina C está controlada principalmente por cuatro sistemas reguladores: (i) absorción intestinal (biodisponibilidad); (ii) acumulación y distribución en tejidos; iii) tasa de utilización y reciclaje; iv) excreción y reabsorción renal. En cada uno de ellos participan transportadores SVCT y GLUT de expresión tejido-específicos (Figura 4)7,49. Cualquier alteración en alguno de estos sistemas puede desencadenar una deficiencia moderada de AA. El sistema resulta aún más complejo, ya que se ha encontrado que altas dosis de AA producen una diminución en la expresión de SVCT1 en células de carcinoma de colon in vitro46, lo que también podría observarse in vivo. Además, algunos metales con dos estados de oxidación (cobre, hierro, mercurio, manganeso) catalizan la oxidación del AA a DHA, afectando su absorción, lo que podría presentarse en localidades con agua de mayor dureza2. Por otro lado, la aspirina, los anticonceptivos orales, el alcohol y el estrés aumentan la excreción de AA, y serían otros factores a considerar para definir la ingesta diaria individual de vitamina C (Figura 4)2.
Figura 3 Niveles tisulares de vitamina C y distribución de sus transportadores. Se presentan las concentraciones de vitamina C en diversos órganos, tejidos y tipos celulares, expresadas como mg/100g de tejido húmedo, mM o μM. Se destacan los transportadores de vitamina C expresados en las barreras hemato-encefálica, hemato-testicular y la captación de ácido deshidroascórbico por las células sanguíneas mediante el transportador de glucosa GLUT1.
Figura 4 Factores relacionados con la homeostasis de la vitamina C. Se presentan los cuatro factores que determinan los niveles plasmáticos de vitamina C: ingesta, absorción intestinal, reabsorción renal y transporte y reciclaje. El umbral que alcanza la vitamina C en plasma es 250 μM.
La variación genética en los SVCT también influye en los niveles de vitamina C. El gen de SVCT1, codificado en el cromosoma 5 (5q31.2) posee 1797 pb, 16 exones y más de 1.500 SNP (single nucleotide polymorphism, polimorfismos de un sólo nucleótido)7. Los cuatro SNPs más prevalentes, ubicados en los exones 4 y 8 corresponden a las sustituciones C180T (I60I), A652G (I218V), A772G (M258V) y G790A (V264M) y se asocian con una disminución en el transporte de AA entre 50 y 75%7. Por otro lado, otros dos SNPs ubicados en regiones intrónicas, se asocian a menores niveles de AA en plasma y humor acuoso, mientras que uno ubicado en la región 5' no traducida (5'UTR), se asocia a mayores niveles de AA plasmático7,45. El gen de SVCT2, por su parte, está situado en el cromosoma 20 (20p12.2), presenta 17 exones y supera en 10 veces el tamaño del gen de SVCT1 y el número de SNPs que presenta7. Algunos SNPs encontrados en los exones 8 y 11 y en los intrones 2 y 3 de SVCT2 se han asociado con susceptibilidad a parto prematuro, cáncer de cuello y del tracto digestivo45,51. Se postula que las variantes genéticas de SVCT2 podrían influir en los niveles de AA intracelular, en la síntesis de colágeno y/o en la defensa antioxidante51,52. Por otro lado, los SNPs en proteínas relacionadas con el reciclaje del AA también se asocian con niveles reducidos de vitamina C, como el homocigoto para el alelo Hp2 de la haptoglobina y el genotipo GSTM1-nulo de la glutatión-S-transferasa53.
Fuentes dietarias de vitamina C
La vitamina C está presente en diversas frutas y vegetales, siendo más conocida su presencia en las frutas cítricas, que aportan el 44% de su ingesta. El resto del aporte diario de vitamina C está dado por el consumo de verduras, como el tomate y la coliflor (32,8%), y por el consumo de bebidas, salsas, lácteos y huevos (12,5 %)11. En las frutas y verduras, la fibra y compuestos como flavonas y taninos son capaces de quelar metales e impedir la oxidación del AA, favoreciendo la absorción de esta vitamina2. Otras consideraciones importantes sobre el consumo de vitamina C son: su solubilidad en agua, su inestabilidad a altas temperaturas, su descomposición al almacenarse en condiciones aeróbicas y anaeróbicas, y que sus niveles son máximos en frutas y vegetales maduros2.
Entre los frutos con mayor contenido de vitamina C, está la ciruela kakadu, el Camu camu y la rosa mosqueta, que superan los 2 g de vitamina C por cada 100 g de fruto54. Sin embargo, estos alimentos no son comúnmente consumidos en Chile, porque no se producen o no forman parte de nuestra cultura culinaria. Las frutas que presentan mayores concentraciones de vitamina C y que son de uso común en nuestro país se presentan en la tabla 1 54,39. Existen frutas y vegetales que presentan niveles de vitamina C sobre los 40 mg/100 g de alimento, pero son consumidos cocidos, como la papaya, el brócoli, los repollos bruselas y las espinacas, perdiendo hasta un 90% de su contenido de vitamina C, según método de cocción55.
Tabla 1 Contenido de Vitamina C de frutas y vegetales de consumo en Chile.
| Nombre | Vitamina C (mg/100 g) |
|---|---|
| Pimiento Morrón Rojo | 140 |
| Kiwi | 90 |
| Pimiento Morrón Verde | 80 |
| Fresa | 60 |
| Cebollín | 58 |
| Repollo Morado | 57 |
| Naranja | 50 |
| Limón | 40 |
| Melón | 40 |
Si bien resulta fácil cumplir con la IDR de vitamina C consumiendo de 3 a 5 porciones de frutas y/o verduras frescas8,9, existen varios trabajos en poblaciones estudiantiles de países de Latinoamérica, incluyendo Chile, que demuestran la existencia de una mal nutrición generalizada, asociada a malos hábitos alimentarios y bajo consumo de alimentos saludables56,57. Por ejemplo, un estudio que incluyó jóvenes de 54 instituciones de educación superior de 11 regiones de Chile, reveló que sólo el 9,3% tiene una dieta saludable57, mientras que nuestros datos preliminares, de un estudio realizado sobre 350 estudiantes universitarios de Concepción, revelan que un 25% tiene una alimentación saludable (datos no publicados). Una deficiencia de vitamina C produciría alteraciones del balance redox que aceleraría el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades como aterosclerosis, diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia, enfermedades neurodegenerativas e infertilidad femenina, debido principalmente al deterioro progresivo de los vasos sanguíneos a nivel cardiaco y cerebral57. Resulta fundamental continuar educando a la población, concientizándolos a seguir un estilo de vida saludable, priorizando el consumo de productos naturales y frescos sobre los productos procesados o envasados, evitando problemas nutricionales carenciales, como la hipovitaminosis de vitamina C.
En resumen, la ingesta de vitamina C es el principal factor que determina sus niveles plasmáticos en humanos, pues condiciona su absorción intestinal y su reabsorción renal. Debido a lo anterior y a la existencia de sistemas de reciclaje muy eficientes, no se justifica consumir dosis de vitamina C mayores a la IDR. Por otro lado, la mantención de una concentración intracelular óptima de vitamina C es de vital importancia para que actúe como antioxidante y cofactor enzimático y para que no actúe como pro-oxidante o interfiera con otros procesos celulares.
