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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión impresa ISSN 0048-766Xversión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.67 n.1 Santiago  2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262002000100007 

Trabajos Originales

EFECTOS DE LA METFORMINA EN EL SINDROME DE
OVARIO POLIQUISTICO ASOCIADO A INSULINO
RESISTENCIA*

Drs. Claudio Caro, Juan Fuhrer, Rodrigo Sáez, Víctor Rubio, Luis Moreno y Sr. Miguel Cumsille*

Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital San José


*Bioestadístico

RESUMEN

Se presenta la experiencia clínica del uso de metformina (1,7 g día), por 4 meses, en 11 pacientes con (SOP) asociado a resistencia insulínica. Se determinaron los efectos clínicos, bioquímicos y hormonales luego de 4 meses de terapia. Cinco de las pacientes que deseaban embarazo, continuaron recibiendo la droga, hasta por un año.
Se evaluó durante el tratamiento los síntomas clínicos, historia menstrual, hirsutismo; y los niveles séricos de gonadotrofinas, andrógenos, globulina ligante sexual, insulina basal y postsobrecarga de glucosa, perfil lipídico y volumen ovárico. Siete de 11 mujeres (63,3%) restablecieron la ciclicidad menstrual. Tres pacientes lograron embarazo entre el 5º y 7º mes de tratamiento (60%) una de ellas presentó un aborto a las 8 semanas.
No se observaron cambios en el hirsutismo índice de masa corporal y presión arterial.
Hubo una disminución significativa de los niveles plasmáticos de insulina tanto basal como postsobrecarga; de la testosterona libre y un incremento de SHBG.
No hubo cambios en los niveles de gonadotrofinas, dehidroepiandosterona sulfato (DHEAS) perfil lipídico ni del volumen ovárico promedio.
La droga fue bien tolerada, y la consideramos como una alternativa útil en pacientes obesas con (SOP) con alteraciones menstruales y o infertilidad, asociada a hiperinsulinemia y resistencia insulínica.

PALABRAS CLAVES: Síndrome de ovario poliquístico - resistencia insulínica

SUMMARY

We present the clinical experience with the use of metformyn (1.7 g per day) for four months in eleven patients with PCO associated with insulin resistance. We determinate the clinical effects, biochemical and hormonal changes during four month of therapy. Five of the patients, who wanted to get pregnant, continued receiving the drug for a year.
We evaluated the clinical feelings menstrual history, hyrsutism and the levels of serum gonadotrophin, sex hormone-binding globulin (SHBG) basal insulin and postcharge glucose, lipid profile and ovarian volume. Seven of the eleven women (63.3%) start again the menstrual cycle. Three patients became pregnant between the fifth and seventh month (60%), one of them have an abortion at eight-week.
We didn't find changes in hirsutism, corporal mass and arterial pressure.
The result was a significat disminution in plasmatic levels of basal insulin and post overcharge, of free testosterone and one increase of the SHBG.
No changes in gonadotrophins, DHEAS, lipid profile levels and the average ovarian volume were seen.
The drug have a good tolerance and we consider it a good and useful alternative in patient with over, weight and with PCO, menstrual changes and infertility, associated with hiperinsulinism and insulin resistance.

KEY WORDS: Polycistic ovary syndrome, Insulin resistance

INTRODUCCION

El Síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una entidad clínica caracterizada por anovulación crónica e hiperandrogenismo ovárico funcional, LH e insulino dependiente. Es el desorden endocrino más común de la mujer en edad reproductiva, con una prevalencia de un 5-10%. Representa la causa más frecuente de infertilidad anovulatoria (50%) (1, 2) y de pérdida precoz de embarazos (82%) (4, 28).

Se ha observado asociación de este síndrome con hiperinsulinismo e insulino-resistencia en un 30 a 50% (1-28) de las pacientes, jugando un rol clave en la etiopatogenia. El origen de esta insulino-resistencia se encuentra no en un defecto congénito del receptor de insulina sino, en un evento post-receptor. En 1995 Dunaif publica que el problema es que ocurre una fosforilación de la serina, lo cual disminuye la actividad de la tirosinquinasa, alterándose la traducción postreceptor (21, 29). Este es un defecto genético (21, 30). Finalmente la traducción de la señal de insulina no es reconocida correctamente por los tejidos blancos, a excepción del ovario, que utilizaría una vía diferente de traducción (22, 260. La insulino-resistencia periférica induce, en forma compensatoria, una sobreproducción de insulina, la cual va a exacerbar sus efectos en los tejidos insulino-sensibles.

A nivel ovárico, la insulina, puede actuar a través de varias vías (1, 2): 1) en sinergismo con LH, 2) estimulando su propio receptor en células tecales y del estroma ovárico, 3) a través de incrementar la síntesis de IGF-1 ó 4) utilizando receptores de IGF-1 (receptor híbrido). Su acción provoca un aumento de la síntesis ovárica de andrógenos, gracias a que induce un incremento de la actividad de la enzima P450 17a (11, 14, 15, 21, 24). Así mismo, la insulina estimula a la enzima P450 17a de células reticulares de la glándula suprarrenal (13), aumentando la secreción de andrógenos (DHEAS), potenciando la acción de ACTH. Por otra parte, la hiperinsulinemia bloquea la síntesis hepática de SHBG y de IGFBP1, incrementando los niveles de andrógenos libres (4).

La metformina es una biguanida utilizada en el manejo de pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente, capaz de aumentar la sensibilidad insulínica, normalizando las glicemias sin riesgo de hipoglicemia. Su mecanismo de acción es multifactorial, principalmente lo ejerce a nivel hepático donde disminuye la gluconeogénesis o producción basal de glucosa. En la periferia estimula la captación de glucosa por parte del músculo y el tejido graso. No está claro si su efecto periférico deriva de mejorar directamente la actividad postreceptor o tras incrementar el metabolismo no oxidativo de la glucosa (11, 19).

En el SOP la metformina ha sido utilizada tanto en pacientes obesas como delgadas (3, 24). Conociendo la importancia de la insulino-resistencia en la génesis de esta patología, han surgido estudios que refieren que esta biguanida es capaz de disminuir el hiperandrogenismo ovárico, mejorando los parámetros metabólicos endocrinos y reproductivos de las pacientes (5, 7, 15, 27). Sin embargo, algunos investigadores refieren que estos mismos efectos podrían obtenerse con la disminución de peso, que ocasionalmente suele asociarse al uso de esta droga (3, 23, 26).

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar el efecto clínico, bioquímico y reproductivo a corto plazo de la terapia con metformina en 11 pacientes con SOP y además conocer los diversos parámetros predictivos de respuesta a esta droga.

MATERIAL Y METODOS

Se estudian en forma prospectiva 11 pacientes con SOP que consultaron en la unidad de Ginecología endocrinológica del Hospital San José. La edad de las pacientes fluctuaron entre los 16 a 40 años.

El criterio utilizado para definir SOP fue el descrito por Yen (2): oligomenorrea y/o amenorrea desde la menarquia, hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico (hirsutismo, testosterona total mayor de 90 ng/dl y/o testosterona libre mayor de 3,8 ng/ml) y niveles de gonadotrofinas alteradas (LH aumentada sobre 10 mUI/ml o razón LH/FSH > 2,5). Para establecer el diagnóstico de PCO bastan 2 de estos parámetros.

Ciclos regulares se definieron como intervalos intermenstruales de 21-35 días. Oligomenorrea se definió como menstruación con un intervalo mayor a 35 días y menos de 8 ciclos/año. Amenorrea como la ausencia de menstruaciones por más de 3 meses.

El criterio para el diagnóstico de insulino-resistencia correspondió a un hiperinsulinismo basal (> 20 mUI/ml) y a los 2 horas (> 60 mUI/ml) luego de una prueba de sobrecarga a la glucosa oral (75 g), o el índice de glicemia/insulinemia < 4,5.

El protocolo de estudio consistió en la administración de metformina 1,7 g diarios dividida en 2 dosis, por vía oral. Todas las pacientes fueron evaluadas en condiciones basales y después de recibir la droga por 4 meses. En ambas oportunidades se les midió niveles plasmáticos de FSH, LH, testosterona total y libre, SHBG, Prolactina, DHEAS, glicemia e insulinemia y evaluación de volumen ovárico con ultrasonografía transvaginal. Los exámenes fueron efectuados en fase folicular precoz, o en cualquier momento en caso de amenorrea. Las pacientes se citaron mensualmente al policlínico de endocrinología ginecológica donde se les evaluó regularidad menstrual, peso, presión arterial, y score de hirsutismo (Moncada). Se les solicitó que comunicaran espontáneamente cualquier efecto adverso a la droga, siendo cada paciente su propio control. Cinco pacientes que deseaban embarazo continuaron recibiendo la droga hasta por un año, en una prueba abierta.

Antes de incluirlas en el estudio se descartaron causas tumorales ováricas y adrenales de hiperandrogenismo, hiperplasia suprarrenal congénita, alteraciones tiroideas e hiperprolactinemias.

Fueron excluidas del estudio las pacientes diabéticas y las que estaban recibiendo terapia hormonal, anorexígenos o drogas que afectan el metabolismo de las lipoproteínas en los 3 meses previo al estudio.

El estudio fue aprobado por la Dirección del Hospital y las pacientes aceptaron ingresar al estudio previo consentimiento informado.

Para el análisis estadísticos se usó la prueba de Wilcoxon para muestras pareadas. Se consideró un nivel de significancia estadística para aquellos valores de P < 0,001. El análisis estadístico se realizó usando el paquete computacional STATA versión 6.0.

En la Tabla I, registramos la población en estudio.

Todas las pacientes con SOP tenían oligoamenorrea. Se encontraron niveles elevados de testosterona total y libre en el 42 y 57,1%, respectivamente; hirsutismo (score de Moncada 7) en 6 de 11 pacientes (54%). Diez pacientes eran obesas, 91% del grupo de estudio, con IMC promedio de 35,2 kg/m2.

Aunque no fue un criterio diagnóstico, 7 pacientes (64%) tenían ovarios poliquísticos demostrados por ultrasonografía, con 8 o más folículos subcapsulares de 3 a 8 mm de diámetro, con aumento del estroma y del volumen ovárico bilateral (8 ml) (31).

Para el análisis estadístico se usó la prueba de Wilcoxon para muestras pareadas. Se consideró un nivel de significancia estadística para aquellos valores de p < 0,001. El análisis estadístico se realizó usando el paquete computacional STATA, versión 6.0.

RESULTADOS

Efectos clínicos (Tabla II)

Al finalizar los cuatro meses de tratamiento 7 de 11 pacientes normalizaron los ciclos menstruales (63,6%). En aquellas pacientes que se midió progesterona en la fase media lútea los ciclos fueron ovulatorios. Tres de 5 mujeres infértiles lograron embarazo (60%) al 5º y 7º mes de tratamiento. Una de ellas presentó un aborto espontáneo a las 8 semanas y las otras dos cursan embarazos fisiológicos. No hubo cambios en el score de hirsutismo, índice de masa corporal ni de presión arterial, al finalizar los 4 meses de tratamientos. Tampoco encontramos variaciones significativas en el volumen ovárico promedio: 12,1 ml y 11,5 ml, durante la terapia (p= 0,22). No se observaron modificaciones significativas en el perfil lipídico de las pacientes al finalizar el tratamiento.

Niveles hormonales de esteroides sexuales, gonadotrofinas e insulina (Tabla III).

Hubo una disminución significativa tanto de la insulinemia basal (48,7%) como la de las dos horas postsobrecarga de glucosa (46,3%) y de la testosterona libre (73,4%). Además encontramos un incremento significativo de los niveles plasmáticos de SHBG (47%). Observamos una tendencia a la disminución de la testosterona total.

No encontramos variaciones en los niveles de glicemia y en el test de sobrecarga a la glucosa oral, en ninguna de las pacientes, después del tratamiento con metformina.

En la Tabla IV dividimos a las pacientes en dos grupos, según los cambios menstruales: exitosas (n= 7) y no exitosas (n= 4). Observamos que ningún parámetro clínico o bioquímico fue predictivo de respuesta a la metformina.

No encontramos efectos adversos a la droga, excepto trastornos gastrointestinales leves (náuseas, diarrea) que ocurrieron al inicio del tratamiento y que no fue motivo de suspensión de este.

Tabla I

DATOS CLINICOS DE MUJERES CON SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO n= 1

Edad (años) 25,5 ± 5,4

%

   
 

Obesidad

10

91

Peso corporal (kg) =82 ± 13,1

Hirsutismo

6

54,5

Score hirsutismo=8 pts.

     

(VN ­ 6)

Infertilidad

5

46,5

 

Oligomenorrea

8

72,7

 

Amenorrea 2ª

3

27,3

 

Acantosis

9

80

 

nigricans

     

Tabla II

PATRON MENSTRUAL ANTES Y DURANTE LA TERAPIA CON METFORMINA

 

Previo

% Durante la terapia %

 

Oligomenorrea

8 72,7 3 27,3
Amenorrea 3 27,3 1 9
Eumenorrea 0 0 7 63,6

Tabla III

CARACTERISTICAS CLINICAS, BIOQUIMICAS Y ULTRASONOGRAFICOS EN PACIENTES EN SOP BASALES Y DURANTE EL TRATAMIENTO CON METFORMINA

 

Previo al tratamiento

 

Post-tratamiento
 

X

DS

X

Ds

p

IMC (kg lm2)

35,2

4,6

34,1

4,1

0,53

LH (u UI lml)

11,2

10,3

10,2

3,6

0,68

FSH (u Uli lml)

5,4

1,7

5,6

0,9

0,71

Insulinemia basal (u Ul/ml)

39,8

35,2

20,4

9,9

0,06*

Insulinemia (2 h)

203,6

112,6

109

54

0,02*

(u Ul/ml)

         

Test total (ng/dl)

95,6

49,2

47,3

33,1

0,22

Test libre (ng/ml)

7,9

6,7

2,1

0,78

0,06*

DHEAS (ug/dl)

235,4

114

150,9

103,6

0,46

SHBG (nmol/lt)

17

3,9

25

11,5

0,1*

Volumen ovárico (ml)

12,1

7,7

11,5

6,1

0,22

Tabla IV

NIVELES HORMONALES BASALES EN PACIENTES CON SOP RESPONDEDORES Y
NO RESPONDEDORES A METFORMINA

 

Respondedores

No respondedores
 

n = 7

n= 4

p

LH

15,2

(± 13)

7

   

Insulina basal

28,3

(±   6,9)

51,2

(±     4,9)

0,9

Insulina 2 horas

207,7

(± 83,1)

198,7

(± 151,8)

0,46

Test total

79,5

(± 45)

117

(±   54,9)

0,15

Test libre

10,5

(±   6,8)

2,35

(±     0,2)

0,24

DHEAS

269,8

(± 96,4)

192,5

(± 133,5)

0,32

IMC

34,3

(±   3,9)

36,3

(±     5,6)

0,53

DISCUSION

Los hallazgos de este estudio demuestran que la metformina produce una reducción en las concentraciones plasmáticas basales de testosterona total y libre y de la secreción de DHEAS (marcador de andrógenos adrenales) y un aumento de los niveles de SHBG circulantes, en mujeres con síndrome de ovario poliquístico.

Estos efectos son explicables por una disminución ocasionada por la droga en los niveles plasmáticos de insulina basales como postsobrecarga de glucosa. Mejora la resistencia insulínica, lo que ocasionaría una disminución de la actividad de la enzima citocromo P450c17a tanto de las células como adrenales. Estos efectos no pueden ser explicados por una disminución de peso, como ha sido descrito por otros autores (3, 23), ya que éste no se modificó en el curso del tratamiento de nuestras pacientes.

La disminución de la insulina reduce la frenación hepática de la síntesis de SHBG por las células HEP G2 (18), lo que provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de SHBG y, a su vez, una disminución de los niveles de testosterona libre. Esto mejoraría el microambiente intrafolicular (1, 2, 4), permitiendo un mejor desarrollo y crecimiento del folículo, lo que lleva a ciclos ovulatorios, normalización de la función menstrual y embarazo, como ocurrió en 3 de nuestras pacientes.

No observamos modificaciones en los niveles plasmáticos de LH encontrados por algunos autores (23, 26), pero no por otros. Probablemente nuestras pacientes fueron poco respondedoras a este beneficio descrito para la metformina debido a que presentaban obesidad severa (IMC > 35) (3, 9, 19, 26).

Nuestro estudio, concordando con otros, demuestra que la metformina es capaz de mejorar las anormalidades endocrinas, metabólicas y reproductivas en pacientes con SOP (3-11, 13-31).

Nuestro estudio, al igual que otros, demostró que el tratamiento con metformina produjo una disminución significativa en los niveles de andrógenos ováricos, concomitante con un descenso de la insulinemia. Creemos que el factor etiopatogénico predominante en nuestras pacientes era dependiente del hiperinsulinismo y no de LH.

Este trabajo, a corto plazo, al igual que los otros investigadores no logró demostrar mejoría del hirsutismo en las pacientes con SOP. Esto es explicable por el tiempo que se requiere para actuar sobre el ciclo del crecimiento del vello sexual, que es un mínimo de 3 meses, para lo cual se necesitaría un mayor tiempo de observación para obtener alguna conclusión.

Concordamos con la literatura que, con la disminución de la insulina y del nivel de andrógenos, existe mayor número de ciclos ovulatorios al mejorar el microambiente intrafolicular. Esto elimina el freno para el desarrollo folicular normal (1, 2), logrando embarazo, como aconteció en 3 de nuestras pacientes. De los embarazos, dos se obtuvieron al 5º mes de tratamiento y el otro al 7º mes, luego de 2 meses de terapia asociada a clomifeno. Dicha asociación, ha demostrado ser eficaz en la inducción de ovulación de pacientes insulinorresistencia refractarias a la terapia única con clomifeno (5, 7, 27).

Ha sido demostrado que, en pacientes con SOP, la hiperinsulinemia afecta adversamente la implantación del embrión al disminuir la glicodelina (factor placenta-14) y la concentración de IGF BP1, proteínas producidas en la glándulas endometriales. También afecta adversamente el grosor y la vascularización endometrial, lo que puede ser medido por ultrasonografía doppler. La metformina mejoraría las tasas de implantación al acrecentar dichas proteínas y aumentar la vascularización del endometrio. Se ha descrito que disminuye el índice de resistencia de las arterias espirales en un 20% y mejora la penetración vascular en un 19 a 69%, lo que finalmente resulta en una disminución de las tasas de abortos precoces (4).

Creemos que la metformina, dado su bajo costo, buena tolerancia y ausencia de efectos adversos importantes, es una excelente droga a usar en pacientes con SOP asociado a insulino resistencia, especialmente en aquellas con trastornos metabólicos y dislipidemia. Además sería el fármaco de primera línea como inductor de ovulación en pacientes infértiles con este síndrome.

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*Trabajo recibido en noviembre de 2001 y aceptado para publicación por el Comité Editor en febrero de 2002.