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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión impresa ISSN 0048-766Xversión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.68 n.1 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262003000100006 

EV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(1): 28-31

Caso Clínico

SINDROME DE HIPERPLASIA ADRENAL
CONGENITA NO CLASICA Y EMBARAZO*

Drs. Sergio Cheviakoff Z.1, Ronald Youlton2

1Departamento de Obstetricia, Ginecología. 2Servicio de Genética. Hospital Clínico J.J. Aguirre, Universidad de Chile


RESUMEN

Se presenta un caso clínico de la hiperplasia adrenal congénita no clásica, que tratada con corticoides y gonadotrofinas logró un embarazo exitoso.

PALABRAS CLAVES: Hiperplasia adrenal congénita no clásica y embarazo

SUMMARY

A clinical case of congenital adrenal hyperplasia is presented, a succesful pregnancy with corticosteroids and gonadotrophic is achieved.

KEY WORDS: Non classic adrenal hyperplasia and pregnancy

INTRODUCCION

El síndrome de Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSRC) es el resultado de diferentes defectos enzimáticos que impiden o dificultan la síntesis de cortisol. El hipotálamo y la hipófisis reaccionan a los bajos niveles de cortisol elevando la secreción de CRH y ACTH, respectivamente. Esta estimulación induce una hiperplasia de la corteza suprarrenal la cual aumenta la síntesis de esteroides precursores que derivan hacia la producción de andrógenos. Los efectos enzimáticos más frecuentes son los déficit de 21-hidroxilasa (P450 c21), de 11B hidroxilasa (P450 C11) y de 3 beta hidroxiesteroide dehidrogenasa.

La deficiencia enzimática más común (> 95% de los casos) es la de la 21 hidroxilasa. Esta se manifiesta en forma diversa de acuerdo con la existencia de actividad enzimática residual. Clínicamente se distinguen las formas clásicas y las no clásicas. Las primeras provocan virilización de grado variable en los genitales externos en fetos de sexo femenino. En cerca del 70% de las formas clásicas está comprometida la producción de aldosterona, por lo que tempranamente los pacientes, de ambos sexos, manifiestan síntomas de deshidratación con pérdida de sodio y retención de potasio. El 30% restante son no perdedores de sal; esta forma clínica se conoce como virilizante simple.

Las formas no clásicas pueden ser sintomáticas o no sintomáticas. Estas últimas se caracterizan por manifestar el defecto bioquímico sin signos clínicos. Las formas sintomáticas constituyen un espectro fenotípico que puede manifestarse en la infancia con crecimiento acelerado y pubarquia precoz. En el sexo masculino puede desembocar en una seudopubertad precoz y, en el sexo femenino, en un cuadro virilizante progresivo. Más frecuentemente las manifestaciones son atenuadas y se detectan en las mujeres que presentan síntomas de hiperandrogenismo durante la adolescencia o simplemente hirsutismo, irregularidades menstruales e infertilidad (6). A continuación se relata el caso de una mujer con esta última forma de HSRC, que consultó por infertilidad

Caso clinico

Paciente de 29 años que consultó por infertilidad primaria de 12 años de evolución. Menarquia a los 13 años con menstruaciones de 3-4 días de duración y ciclos entre 30 a 150 días. Relaciones sexuales normales 3 a 4 veces por semana. Antecedentes de asma bronquial en la infancia y de dos hermanas con daño neurológico adquirido de causa no precisada. Al examen físico se comprobó una talla de 1,58 cm; 65 1/2 kg de peso (IMC= 26,2) PA 110/70. Cara con piel seborreica y discreto hirsutismo. Desarrollo mamario normal con vellos periareolares. Abdomen con panículo adiposo grueso y distribución pilosa de forma romboidal hasta el ombligo.

Examen ginecológico: vulva normal con aumento del vello que se extiende hasta las bases de ambos muslos, clítoris normal, vagina normal, cuello uterino sano; cuerpo en anteversoflexión normal Anexo: 1 Anexos: Se palpó anexo izquierdo de + 3 cm de diámetro.

Diagnóstico de ingreso:
1. Fertilidad primaria.
2. Anovulación crónica.
3. Síndrome de ovarios poliquísticos.

Resultados de exámenes:

- Ecografía pelviana: ambos ovarios de aspecto multiquísticos y aumentados de volumen. Ovario derecho 49 cc y ovario izquierdo 58 cc de volumen. En ovario derecho se observan + 15 folículos y en ovario izquierdo + 8 folículos entre 7 y 8 mm de diámetro.

Análisis de semen: (criterios OMS).

Figura 1. El defecto enzimático de la 21-hidroxilasa hace que disminuya la secreción de aldosterona y cortisol y aumente la secreción de andrógenos.

Volumen 6,1 ml concentración 128.000.000 de espermatozoides por ml.
Motilidad espermática progresiva 74%. Formas normales 31%.
Citología cervical (Pap): Normal.
FSH 5,0 UI/lt.
PRL 508 mUI/lt, (normal: 70-600 mUI/lt).
Testosterona total 79 ng/dl (normal: 20-70 ng/dl).
SHBG: 33 nmol/lt (normal: 18-114 nmol/lt).
DHEA-S 248 ng/dl (normal: 35-430 ng/dl).
17 hidroxiprogesterona basal: 4,0 ng/ml (normal fase folicular 0,2-2,6 ng/ml, fase lútea 0,3-4 ng/ml), 17 hidroxiprogesterona, post ACTH 32 ng/m (normal < 10 ng/ml).
Glicemia basal 90 mg/dl.
Glicemia postestímulo (2 h) 76 mg/dl).
Insulina basal 8,8 UI/ml (normal: < 20 UI/ml).
Insulina post sobrecarga 27,6 UI/ml (normal: < 60 UI/ml).

Debido a los valores elevados de 17 hidroxiprogesterona basal y postestímulo con ACTH se planteó el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita de forma no clásica y se indicó betametasona 0,6 mg diarios en forma continua.

 

Después de 50 días de iniciada la terapia con betametasona se practicó estimulación de la ovulación con HMG (Humegón), 75 UI intramuscular cada 12 horas, desde el día 3º de un ciclo inducido con acetato de medroxiprogesterona. Después de recibir 1.200 UI de HMG y con la existencia de 2 folículos de 18 mm de diámetro y otros 3 mayores de 12 mm se indicó HCG 5000 UI por vía intramuscular. Treinta y seis horas después se practicó inseminación intrauterina con 12.500.000 espermatozoides separados y capacitados por técnica de swin-up.

Un test de HCG en orina fue positivo 15 días después de la inseminación. A las 8 semanas se comprobó la existencia de embarazo intrauterino gemelar doble. A las 13 semanas presentó metrorragia escasa. Una ecografía no demostró signos sugerentes de desprendimiento placentario. A las 17 semanas presentó metrorragia en mediana cantidad seguida de contracciones uterinas, rotura ovular y aborto espontáneo por lo que se practicó curetaje uterino.

Después de su aborto continuo tratamiento de betametasona 0,6 mg diarios. Permaneció en amenorrea que cedía a la administración de acetato de medroxiprogesterona por vía oral. Durante 2 ciclos se intentó inducción de ovulación con clomifeno 100 mg y 150 mg al día 5º al 9º del ciclo, no lográndose estimulación de la ovulación ni inducción de menstruación. A fines de diciembre el 2001, después de una menstruación inducida, se indicó HMG 50 UI diarios desde el 3er día del ciclo. La dosis se mantuvo durante 7 días elevándose a 75 UI/ diarios por ausencia de crecimiento folicular. Con estas dosis se logró el crecimiento de un folículo. Cuando éste alcanzó 18 mm de diámetro (20 días después de iniciar la estimulación) se indicó HCG urinaria 5.000 UI por vía intramuscular y treinta y ocho horas después se practicó inseminación intrauterina con 9 millones de espermatozoides separados por swim-up. Un test urinario fue positivo para embarazo 14 días después de la inseminación. A las 7 semanas hubo comprobación ecografía de embarazo con embrión único vivo. El 22 de octubre de 2002 se practicó cesárea por embarazo prolongado. Obteniéndose un recién nacido normal de 3.350 g.

DISCUSION

La HSRC es una de las enfermedades hereditarias más frecuentes en la especie humana y se trasmite como carácter autosómico recesivo, afectando a ambos sexos por igual. Las formas clásicas tienen una incidencia estimada de 1 en 10.000, en tanto que las formas no clásicas tienen una incidencia de 1 en 100 (en hispanos de Nueva York es de 1 en 40 y en judíos Askenazis de 1 en 27) (2, 5). La enzima 21-hidroxilasa pertenece a la familia de los citocromo P450, que en este caso se denomina citocromo P450 c21. El gen que la codifica está en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21,3), en medio del complejo de histocompatibilidad mayor (HLA), entre HLD B y HLA DR y se le denomina CYP21. Este gen se encuentra duplicado en tandem junto con el cuarto componente del complemento. C4A-CYP21A-C4B-CYP21B. El CYP21A tiene 98% de homología con CYP21B, pero ha sufrido varias mutaciones deletéreas que impiden su expresión (seudo gen), de manera que solo CYP21B es activo (4).

Se han descrito más de 50 mutaciones en CYP21B, la mayor parte de los cuales (70%) son mutaciones puntuales idénticas a las de CYP21A, lo que sugiere que corresponden a microconversiones. El 10% corresponden a macroconversiones mientras que el 15% restante está compuesto por deleciones. Dada la diversidad de mutaciones, la mayoría de los afectados no son homozigotos sino heterozigotos compuestos (4).

La expresión clínica del defecto depende de la actividad enzimática, residual de la proteína. En el caso de los heterozigotos compuestos, la magnitud de la deficiencia enzimática está dada por la actividad enzimática residual del alelo menos afectado (5).

La HSRC no clásica es clínicamente similar al síndrome de ovarios poliquísticos y sólo se hace su diagnóstico diferencial por la medición de 17 hidroxiprogesterona en los primeros días de un ciclo menstrual espontáneo o inducido. Valores de 2 ng/ml o menores descartan el cuadro. Entre 2 y 5 ng/ml se debe efectuar una prueba de estimulación con ACTH para lo cual se inyecta un bolo intravenoso de ACTH en dosis de 0,1 mg, 0,25 mg a 1,0 mg no existiendo diferencia en la respuesta suprarrenal al usar cualquiera de estas dosis. Valores de 17 hidroxidrogesterona menores de 10 ng/ml 30 a 60 minutos postestimulación descartan el cuadro (6). La frecuencia del síndrome es escasa no superando el 1 a 2% de los hiperandrogenismo en mujeres caucásicas.

La terapia con corticoesteroides en dosis bajas, en este caso betametasona 0,6 mg diarios, corrige el déficit de cortisol y disminuye la secreción de ACTH y por lo tanto la de andrógenos suprarrenales. Sin embargo, a pesar de que es posible detectar bajas de la 17 hidroxiprogesterona y de la androstenediona la elevación por largo tiempo de estos andrógenos producen una alteración del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios que impiden que la administración de corticoides por si sola sea capaz de restablecer la ovulación y los ciclos menstruales regulares. Es, por lo tanto, necesario recurrir a la inducción de la ovulación con los métodos clásicos (8). En esta paciente 2 ciclos de inducción con clomifeno desde el día 5 al 9 del ciclo fracasaron en lograr su objetivo. La inducción con HMG (Humegón®) 150 UI durante 8 días provocó ovulación múltiple y el desarrollo de embarazo gemelar doble. Desafortunadamente, el embarazo terminó en aborto espontáneo a las 17 semanas sin que se pudiera precisar su causa.

Tres meses después de su aborto y habiendo continuando la terapia con betametasona se estimuló nuevamente con gonadotrofinas, esta vez con dosis bajas de FSH pura (Humegón® 50 UI) que se elevó a 75 U: después de 7 días de no haber respuesta folicular. Este último procedimiento, pese a prolongar el período de crecimiento folicular y que en ocasiones significa mayor consumo de gonodotrofinas tiene la gran ventaja de que generalmente produce el crecimiento de un solo folículo y de que disminuye el riesgo de embarazo múltiple (8).

BIBLIOGRAFIA

1. Levine LS: Congenital adrenal hyperplasia. Pediatr Rev 2000; 21(5): 1-19.         [ Links ]

2. McKusick VA: Mendelian inheritance in man. 10th ed. Baltimore: John Hopkins University Press 1189-95.         [ Links ]

3. Speiser PW: Congenital adrenal hyperplasia. Endocr Metabol Clin 2001; 30(1): 1-21.         [ Links ]

4. Miller W: Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocrinol Rev 1988; 9: 295-318.         [ Links ]

5. Azziz R y col: Nonclassic adrenal hyperplasia: current concepts. J Clin Endocrinol Metabol 1994; 78: 8100-815.         [ Links ]

6. Speroff y col: Nonclassic adrenal hyperplasia. En: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6ª ed. Baltimore, USA: Lippincot, Williams and Wilkins 1999; 535-40.         [ Links ]

7. Speroff y col: Congenita adrenal hyperplasia (the adrenogenital syndrome). En: Clin Gynecol Endocrinol Infertil 349-56.         [ Links ]

8. Speroff y col: Induction of ovulation. Clin Gynecol Endocrinol Infertil 1097-1132.         [ Links ]

DISCUSION

Dr. E. Guzmán: Pregunta sobre la posibilidad de corrección genética de esta enfermedad.

Dr. Flores: Pregunta sobre si es necesario que ambos padres sean portadores de la mutación para que se exprese clínicamente y sobre el valor del estudio genético.

Dr. Perucca: Se refiere al costo de tratamiento in utero con dexametasona materna.

Dra. Ruiz: Comenta sobre el tratamiento in utero de esta patología.

Dr. Cheviakoff: Efectivamente en nuestro medio se puede realizar el diagnóstico genético, pero un escenario diferente es la posibilidad de terapia genética.

El diagnóstico se realiza midiendo la 17-OH progesterona basal y post ACTH y además chequeando la resistencia a la insulina.

Dr. E. Muñoz: Agrega su opinión sobre los resultados regulares de la terapia in utero y los desafíos en el futuro.


*Trabajo leído en la sesión del 1 de abril de 2003 de la Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología.

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