REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(1): 58-64

Documento

HIPERINSULINISMO FISIOPATOLOGIA Y MANIFESTACIONES
CLINICAS EN OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA^*

Drs. René Rivera Z., Claudia Santiago H., Gabriel Mitelman M., Francisco Bahamondes A., Angélica Larraín H.*

Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Dr. Félix Bulnes Cerda

*Matrona

RESUMEN

Se revisa la fisiopatología del hiperinsulinismo, los mecanismos celulares involucrados, sus manifestaciones clínicas más frecuentes en Obstetricia y Ginecología, reuniendo información dispersa en la literatura. El objetivo es comprender el nexo entre este trastorno y las patologías mencionadas, de modo de aplicar conducta preventiva, terapéutica y visualizar eventuales terapias futuras.

PALABRAS CLAVES: Hiperinsulinismo, fisiopatología y clínica

SUMMARY

Pathophysiology of hiperinsulinism, cellular pathway involved, its most frequent clinical manifestations in obstetrics and gynecology, is viewed through the information collected in the literature. The objetive is to understand the links between this disorder and the patology mentioned above, in order to put into practice preventive and therapeutic conducts and to visualize a possible future therapies.

KEY WORDS: Hiperinsulinism, cellular pathway, clinical manifestations

Cada día más patologías en diferentes especialidades médicas se asocian a hiperinsulinismo. Los mecanismos involucrados en su génesis, vías metabólicas y de señales intracelulares, así como la expresión clínica han ido progresivamente comprendiéndose. El objetivo de este artículo es reunir información dispersa para explicar desde un punto de vista fisiopatológico algunas patologías frecuentes en Obstetricia y Ginecología.

Insulina

Insulina es una proteína formada por 2 cadenas peptídicas (A de 21 y B de 30 aminoácidos).

Peso molecular de 5.700. Ambas cadenas unidas por 2 puente disulfuros, sintetizada por las células Beta del páncreas como precursor (Preproinsulina-proinsulina-insulina), siendo llevada a su forma final por la acción de peptidasas microsomales (1). Se secreta frente al estímulo de la glucosa sanguínea, pero también ante aminoácidos, lípidos y hormonas, ocurriendo en 2 fases una rápida, de minutos, y una lenta de horas de evolución. Su liberación ocurre mediante el transporte microtubular (vía AMP cíclico), que traslada los gránulos hacia la membrana celular para ser exocitados (1). Circula predominantemente en forma libre, presenta fenómeno de primer paso hepático (50%), filtra en glomérulos renales y es degradada por acción enzimática tubular. Alcanza concentraciones en ayuno de 10-20 uU/ml y postprandiales de 80 uU/ml en sangre periférica (2).

Receptor de insulina

Corresponde a una familia de receptores vinculados al receptor para factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) y un nuevo receptor cuyo ligando aun no ha sido identificado (orphan receptor).

El encargado de codificarlo corresponde al brazo corto del cromosoma 19. Contiene 150 Kilobases y 22 exones. Compuesto de 2 subunidades Alfa, unidas entre sí por puentes disulfuros y 2 subunidades Beta, unidas covalentemente a las primeras. Amas subunidades derivan de un precursor (proceptor) sobre el cual actúan proteasas que eliminan una región de 4 aminoácidos. Existe una zona de clivaje que rodea la secuencia de aminoácidos formada por el exón 11, dando como resultado 2 isoformas del receptor que difieren en 12 aminoácidos en el extremo COOH terminal de la subunidad Alfa. El receptor formado finalmente tiene un peso molecular de 300 a 400 Kda, contiene cadenas laterales de ácido siálico unida a la secuencia peptídica. Las subunidades Alfa están localizadas enteramente en el lado externo de la membrana celular y contienen el sitio de unión para Insulina. Las subunidades Beta se localizan transmembrana, extendiéndose hacia el citoplasma celular, presentando actividad Tirosina Kinasa (3).

Por cada receptor se unen una a dos moléculas de Insulina, específicamente en los primeros 500 aminoácidos de las subunidades Alfa, que poseen un alto porcentaje de residuos de Cisteína.

Las subunidades Beta presentan sitios de unión para ATP y sitios de autofosforilación en ocho residuos de Tirosina (residuos activadores números: 953, 960, 972. Residuos regulatorios números: 1146, 1150, 1151, 1316 y 1322, en dirección COOH terminal). Esta autofosforilación selectiva se inicia a través de la unión de Insulina a la subunidad Alfa provocando un cambio conformacional, activando de función Tirosina Kinasa de la subunidad Beta en 10 a 20 veces respecto del estado basal. El receptor en condiciones basales se encuentra fosforilado en Serina o Treoina lo cual regularía (inhibiría) la acción de Insulina. Los sitios demostrados son los residuos de Serina números: 1293, 1294 y Treonina 1336. Una vez que el receptor de Insulina se ha autofosforilado, fosforila diferentes proteínas celulares:

Sustrato del receptor de Insulina (IRS 1-4), Gab-1, Shc 1-3, P 62 dok (4).

IRS-1 se ubica principalmente en Hígado y músculo (IRS-2 en hígado). El gen que lo codifica se encuentra en el cromosoma 2 q 36-37. Contiene 21 sitios para fosforilación en Tirosina y 30 para fosforilación en Serina y Treonina. Presenta un dominio PTB (unión en fosfotirosina) que le permite interactuar con el receptor de Insulina, en la secuencia Asparginina - Prolina - otro aminoácido, ubicado en la subunidad Beta. De esta forma IRS-1 es fosforilada en al menos 8 residuos de Tirosina, incluyendo residuos números 608, 628, 939 y 987. La activación de IRS-1 permite fosforilar un número de proteínas, siendo las más conocidas Fosfatidilinositol-3- kinasa y Grb 2.

Existen 3 isoformas de PI-3-Kinasa (clase 1A y 1B, clase 2 y clase 3). Solo la clase 1A participa en las señales intracelulares desencadenadas por Insulina, presentando varias isoformas con respectivas subunidades catalítica y regulatoria. La subunidad regulatoria es codificada por al menos 3 genes que generan las proteínas P 85 Alfa y P 85 Beta. P 85 Alfa sería la principal isoforma regulatoria involucrada en los mecanismos de acción insulínica. El dominio con actividad Tirosinakinasa se encuentra en el extremo COOH terminal, con su dominio para unir a las proteínas P 85 y Ras en el extremo NH2 terminal.

Una vez activada Fosfatidilinositol-3-kinasa, produce Fosfatidilinositol-3-fosfato derivado de fosfolípidos de membrana, el cual expone sitios para fosforilación de proteínas kinasas (PDK-1, proteína kinasa B, proteína kinasa C y fosfatasas regulatorias) permitiendo la translocación de GLUT-4 a membrana celular (transportador de glucosa), síntesis de proteína, síntesis de glicógeno, depósito de lípidos, síntesis de óxido Nítrico, participando además en fenómenos de mitogénesis-oncogénesis (5, 6).

Grb-2 es una proteína de 27 Kda, se une a IRS-1 en residuo Tirosina 895, también liga Shc, permitiendo unir a SOS (factor que intercambia nucleótidos de Guanina) y activa finalmente a Ras (proteína de membrana que liga GTP). Ras activa kinasas (cascada MAPK), permitiendo finalmente que la señal se traslade desde la membrana celular al núcleo, desencadenando procesos de proliferación celular, oncogénesis y apoptosis (7). Posterior a los eventos celulares descritos, el complejo Insulina-receptor es internalizado utilizando una vía aún funcional en la que el receptor se mantiene fosforilado y mantiene la señal, es saturable y requiere disponibilidad del sistema endocítico. La segunda vía es constitutiva, no saturable, no requiere de fosforilación del receptor, no participa en la traducción de la señal al interior de la célula (Figura 1).

Figura 1. Mecanismo de acción de Insulina.

Resistencia a Insulina

De lo anterior se desprende que Insulina participa en diferentes procesos fisiológicos: almacenamiento energético (glicógeno, lípidos), homeostasis de glicemia, contribuye a mantener normotensión (efecto vasodilatador vía óxido Nítrico), fenómenos de crecimiento celular controlado, entre otros. Su efecto lo produce actuando prácticamente en todos los tejidos del organismo. Al existir resistencia insulínica por alteración a nivel de receptor o postreceptor fundamentalmente en Hígado, tejido adiposo y músculo esquelético causado por alteración genética, ambiental (obesidad) o mixta, se produce sobreproducción compensatoria de Insulina por las células Beta del Páncreas, hiperinsulinismo, acción no controlada en otros parénquimas en los cuales Insulina desencadena los eventos celulares descritos sin restricción y eventualmente disfunción en las células Beta con una disminución final en la síntesis de la hormona. De esta forma contribuye a producir diferentes manifestaciones clínicas: Hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, ateroesclerosis, cardiopatía coronaria, así como también participaría en la génesis del síndrome de hipertensión del embarazo, incluyendo preeclampsias, retardo del crecimiento intrauterino, síndrome de ovario poliquístico, cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon y recto, entre otros.

Hiperinsulinismo y SHE

Las embarazadas diabéticas presentan síndrome hipertensivo del embarazo (SHE) en 18% (8), la frecuencia de preeclampsia en estas pacientes alcanza el 10% (9). 50% de las embarazadas hipertensas presentan hiperinsulinemia (10). Otra prueba de esta asociación se encuentra en la hiperinsulinemia presente a los 17 años posterior al primer embarazo con preeclampsia (11).

Los mecanismos que participan en la génesis del SHE incluyen:

1. Activación del sistema simpático. Dado por mayor metabolización de la glucosa a nivel de núcleo ventromedial de hipotálamo, lo cual disminuye la actividad de vías inhibitorias, dejando sin freno vías simpáticas hipotálamo-bulbares y a través de sus centros vasomotor y cardioacelerador se activaría dicha vía (12, 13).

2. Activación de Bomba Na-KATP asa, lo que desencadena dos efectos (14, 15):

3. Vía Fosfatidilinositol 3 Kinasa, produciendo Fosfatidilinositol 3 Fosfatol el que produce (7):

4. Mitogénesis. De forma más crónica produce hiperplasia de la fibra muscular arteriolar, haciéndola más sensible a sustancias vasoconstrictoras (7, 16). Además produciría un aumento en la migración de células musculares hacia la túnica íntima, favoreciendo el daño endotelial y contribuyendo a su disfunción (6).

Hiperinsulinismo y preeclampsia

Se ha vinculado a Factor de Necrosis Tumoral Alfa, una citoquina presente en diferentes tejidos como el adiposo, placentario y en leucocitos activados, como uno de los responsables en la posible génesis de la Preeclampsia (13, 15). Se encuentra aumentado 2-3 veces en pacientes obesas, causando insulino resistencia a través de alteraciones postreceptor, específicamente permitiendo fosforilación a nivel postreceptor en sitios no funcionales, es decir, en residuos de Serina y Treonina de los sustratos subcelulares del receptor (IRS-1, Fosfatidinilinositol-3-kinasa), impidiendo la adecuada acción insulínica. Dicha fosforilación la produce por la activación del metabolismo de los esfingolípidos, generando ceramida, la cual regula kinasas que fosforilan en Serina o Treonina (5).

Se debe señalar además que FNT-Alfa también contribuye a la expresión de la Preeclampsia a través de la alteración que produce a nivel del transporte de electrones mitocondrial, llegando a producir una lesión mitocondrial evidenciable a microscopia electrónica (17). Lo anterior genera radicales libres, peroxidación lipídica y disfunción endotelial sistémica.

Se ha demostrado también que FNT-Alfa estimula la síntesis y liberación de Lepitina adipocitaria y de ácidos grasos libres, los que también participarían en la producción de insulino resistencia, a través de alteraciones en la glucosa-6-fosfato y de la síntesis de glicógeno en músculo esquelético (5).

Otro mecanismo que involucra a FNT-Alfa es la inhibición que este produce sobre la óxido Nítrico Sintetasa, reduciendo el óxido Nítrico (bloqueando la acción insulínica) lo que favorece el efecto vasoconstrictor (6). Es posible también que en presencia de estrés oxidativo el óxido Nítrico se transforme en Peroxinitrito, un potente oxidante que contribuya al daño endotelial y vasoconstricción (18).

Adicionalmente se libera mayor cantidad de ácidos grasos a la circulación por un segundo mecanismo dado por la pérdida de inhibición de la Lipasa hormonosensible adipocitaria, hidrolizando triglicéridos. La mayor oferta de ácidos grasos a Hígado aumenta la síntesis de VLDL los que a nivel endotelial presentan peroxidación, mediado por radicales libres, favoreciendo la disfunción endotelial (15).

Hiperinsulinismo y RCIU

El retardo (restricción) de crecimiento intrauterino constituye un trastorno heterogéneo. La hipótesis de Barker (19, 20) plantea que en condicione de insuficiencia placentaria, se producen una serie de cambios hormonales y de señales celulares las que corresponden a aumento del metabolismo anaerobio generado por hipoxemia fetal, reducción en los niveles de glicógeno y glucosa, reducción de IGF-1 e Insulina, reducción de GLUT-1 y de transportadores de aminoácidos placentarios, inhibición en la proliferación celular (21, 22, 23, 24). Todo lo anterior alteraría la fisiología fetal de modo irreversible, principalmente el funcionamiento endocrino, provocando resistencia a la Insulina.

Hatterslev en 1999 (25) propuso la hipótesis de la insulina fetal en al cual en un subgrupo de fetos con RCIU existiría un genotipo de resistencia a la insulina, favoreciendo la restricción del crecimiento así como la disfunción endotelial en recién nacidos (26) y en niños de 11 años (27, 28), en los cuales se demostró reducción del flujo en la microvasculatura cutánea y arteria Braquial, respectivamente.

De este modo, la insulinoresistencia se iniciaría precozmente en el desarrollo fetal, contribuyendo a RCIU y en la vida adulta a, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad tromboembólica, cardiopatía coronaria, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de colon.

Hiperinsulinismo y cáncer

Existe evidencia creciente en la asociación de hiperinsulinismo y ciertos cánceres específicamente de endometrio, mama, ovario y colorectal.

Cáncer de endometrio

Existe evidencia de mutaciones en el gen supresor de tumores P53 en 13-31% de los Ca de endometrio (29). El gen P53 ubicado en el cromosoma 17, produce una proteína la cual impediría el desarrollo tumoral a través de la activación de genes P21 (Waf 1, Cip 1) y Bax. El primero detiene la replicación del ADN dañado, inhibiendo a la kinasa dependiente de ciclina (que en condiciones basales fosforila a la proteína del Retinoblastoma (PRB) separándola del factor de transcripción E2F, activando la transcripción de genes envueltos en la proliferación celular). El gen Bax permite detener el ciclo celular en G1 mientras se repara la lesión génica y participa en fenómenos de apoptosis (30). Existe evidencia que la sobreexpresión de P53 mutado, conduce a aumento en la expresión de receptores para Insulina y para factor de crecimiento tipo insulina (31).

De este modo en el hiperinsulinismo se activaría la vía de fosforilaciones partiendo a nivel de receptor, sustratos subcelulares y finalmente activando genes que participan en la proliferación celular, oncogénesis y desarrollo de metástasis previamente descrita contribuyendo al desarrollo del cáncer endometrial (Figura 1). También es posible que en cáncer de endometrio, insulina podría estimular la síntesis de factor de crecimiento del endotelio vascular el cual participaría en los fenómenos de proliferación celular y oncogénesis (32).

Cáncer de ovario

Se ha demostrado mutaciones en el gen P53 en 29-79% de los cánceres de ovario. Así, compartiría los mecanismos descritos previamente para el desarrollo del cáncer de endometrio. Un segundo mecanismo estaría vinculado a la activación producida por insulina de la vía relacionada a la proteína Ras la que estaría mutada (activada) en un 50% de los cánceres de ovario (29). Además, las enzimas proteína kinasa B (AKT) y la fosfatidilinositol-3-kinasa se elevan en este cáncer favoreciendo el efecto proliferante de la insulina.

Cáncer de mama

Además de las mutaciones ya señaladas en P53, los estrógenos pueden facilitar la acción de la insulina en el tejido mamario normal, carcinoma ductal in situ y en los carcinomas invasivos. Este efecto lo produce a través de la estimulación de la

síntesis de receptores para insulina y factor de crecimiento tipo insulina (31). De este modo, el hiperinsulinismo en presencia de estrógenos, participaría en la génesis del cáncer de mama.

Síndrome de ovario poliquístico

En el SOP la resistencia a la insulina en tejidos como el adiposo, muscular y hepático estaría siendo producida por obesidad (60%), alteraciones a nivel de receptor (cambio de fosforilación de tirosina a serina o treonina) (33), alteraciones de los sustratos subcelulares de insulina (IRS-1, Fosfatidilinositol-3-kinasa, proteína kinasa B (AKT), entre otros) (34), así como alteraciones en los receptores activadores de la proliferación peroxisomal (PPAR) (33, 35, 36), los cuales corresponden a una familia de receptores, identificados como a, b (d) y g 1,2 que participa en la transcripción de genes, en particular de aquellos vinculados a la adipogénesis (adipocitos que presentan mayor sensibilidad a insulina (37), a la acción insulínica (sustratos celulares de insulina), así como en la inhibición del factor de necrosis tumoral a. De éstos, los PPAR g2 han sido los principalmente vinculados a la facilitación de la acción insulínica a través de los mecanismos previamente descritos.

En los demás órganos, a consecuencia del hiperinsulinismo compensatorio en que participan las células beta pancreáticas, insulina actúa sin restricción, desencadenando una serie de efectos parcialmente responsables del desarrollo de S.O.P. Insulina produce hiperplasia de las células de la teca ovárica, activación de la enzima citocromo P450 c 17a (38), aumenta la liberación de hormona luteinizante por la adenohipófisis (39), la cual a nivel ovárica también activa a la enzima Cit. P450 c (17a, reduce la síntesis hepática de proteínas transportadoras (ligante de IGF-1 y de testosterona libres. Todo lo anterior produce un exceso de andrógenos, tanto locales (ováricos), como sistémicos, favoreciendo la atresia folicular en la cual participaría además el estímulo anticipado del exceso de LH que impediría el desarrollo folicular de aquellos con un diámetro menor de 4 mm (41) y produciendo manifestaciones sistémicas de hiperandrogenismo (Figura 2).

Figura 2. Fisiopatología del SOP participación del hiperinsulinismo.

Dada la evidencia creciente que involucra a la insulina y al hiperinsulinismo como factor central en las patologías mencionadas y probablemente en otras aún no estudiadas, es razonable pensar en las posibilidades preventivas y terapéuticas de modo de evitar o reducir las manifestaciones de aquellas. Prevenir el RCIU, identificando precozmente a las pacientes en riesgo de desarrollo, asociado o no a SHE, manteniendo normopeso, régimen alimentario saludable asociado a ejercicio físico, eliminando conductas que favorezcan dicha patología, seguimiento clínico y de laboratorio a lo largo de la vida de toda mujer en edad fértil, permineopausia y menopáusica de modo de prevenir o tratar precozmente HTA, diabetes mellitus, dislipidemia, obesidad, enfatizando estilos de vida saludable, terapia farmacológica adecuada y el uso de drogas que reduzcan la resistencia a la insulina (Troglitazona, Pioglitazona, Rosiglitazona), esperando contar a futuro con drogas insulinosensibilizantes con menos efectos adversos) y seguras durante el embarazo. Reconocer al feto con RCIU en riesgo a lo largo de su vida de desarrollar enfermedades crónicas antes mencionadas, debiéndosele aplicar el seguimiento y control antes mencionado. Terapia génica futura, eventual uso de fármacos insulinosensiblizantes fetales, drogas anticitoquinas (anti FNT, anti Resistina), finalmente prevenir y diagnosticar precozmente los cánceres mencionados, asumiendo el factor de riesgo adicional que implica el hiperinsulinismo.

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*Documento recibido en noviembre de 2002 y aceptado para publicación por el Comité Editor en marzo de 2003.