REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(2)

Incidencia de demencia y deterioro cognitivo moderado en mujeres
postmenopáusicas en terapia de estrógeno más progestina
The Women's Health Initiative Memory Study:
Un ensayo controlado y randomizado

Shumaker SA, PhD, Legault C, PhD, Rapp SR, PhD, Thal MD et al. JAMA 2003; 289: 2651-62

Resumió: Dr. EMILIANO SOTO ROMO

El presente estudio forma parte del complejo de publicaciones que ha dado origen Women's Health Initiative (WHI) que en julio de 2002 su rama de uso de estrógeno más progestina fue discontinuado por un incremento en los riesgos para la salud de mujeres que recibían la terapia combinada de estas hormonas. El objetivo de la presente publicación fue evaluar el efecto de la combinación de estrógeno y progesterona en la incidencia de demencia y de deterioro moderado (MCI) en relación a placebo en mujeres postmenopáusicas.

The Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) es un ensayo randomizado, doble ciego que comenzó enrolando mujeres desde el estudio estrógeno más progestina de WHI. De 4894 posibles participantes del estudio WHI, se reclutaron 4532 (92,6%) mujeres postmenopáusicas libres de demencia y de 65 años de edad o mayores. De estas mujeres 2229 recibieron diariamente 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos más 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona, y 2303 mujeres recibieron placebo. El objetivo principal fue medir la incidencia de demencia y secundariamente el deterioro cognitivo moderado. El protocolo para la demencia de WHIMS fue dividido en cuatro fases. En fase 1 todas las participantes completaron el Examen de Estado Mental Modificado (3MSE) al inicio del estudio y posteriormente en forma anual. Las participantes con un puntaje en el 3MSE de 72 o menos (para participantes con 8 años o menos de educación) o de 76 o menos (para participantes con 9 años o más de educación) fueron identificados y sometidas a una serie de estudios neuropsicológicos y exámenes clínicos (fases 2 y 3), con una sensibilidad estimada de 80% y una especificidad de 85% basados en estudios previos. Después de 16 meses el protocolo fue modificado para aumentar la sensibilidad de 3MSE y así asegurar la detección de todas las mujeres con MCI o demencia. En fase 2 se aplicó un grupo de exámenes que miden fluidez verbal, aprendizaje verbal y memoria, praxis constructiva y función ejecutiva. Además se practicaron entrevistas para determinar síntomas conductuales como ansiedad, depresión mayor y abuso de alcohol. En fase 3 del WHIMS las participantes fueron evaluadas por un médico (geriatra, neurólogo o psiquiatra geriátrico) con experiencia en diagnóstico de demencia. Los clínicos revisaron todos los datos obtenidos en fases 1 y 2 y completaron una historia médica estructurada que se enfocaba especialmente en causas posibles de deterioro cognitivo, y un examen físico y neuropsiquiátrico. Después de ello el experto clasificaba a las participantes en WHIMS como no dementes, MCI, o probable dementes en base a los criterios del Diagnostic and Statical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV). Si el médico sospechaba demencia la paciente pasó a la fase 4 en la que se practicó una tomografía axial computada de cerebro (sin contraste) y exámenes de laboratorio sanguíneos para descartar cualquier causa reversible de deterioro cognitivo y demencia. El compromiso cognitivo fue definido como un pobre comportamiento (percentil 10 o menos) en al menos un área de la función cognitiva medida por el test del CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer Disease).

Respecto a los resultados, 61 participantes fueron diagnosticadas como posibles demencias: 40 (66%) en el grupo de estrógenos más progestágeno y 21 (34%) en el grupo de mujeres en placebo (HR, 2,05; 95%CI, 1,21-3,48; 45 vs 22 por 10.000 personas-año, p= 0,01). Como tipos de demencia, el Alzheimer fue lo más común en ambos grupos (50,0% en estrógenos más progestágenos y 57,1% en el grupo placebo p= 0,79). El riesgo de ser diagnosticada con un compromiso cognitivo no fue estadísticamente diferente entre ambos grupos (HR, 1,07; 95%CI, 0,74-1,55). En relación a la edad, el riesgo de desarrollar demencia fue 3,54 veces mayor para mujer entre 70 y 74 años (95%CI, 1,57-8,00) y 12,22 veces mayor para mujeres entre 75 y 80 años (95%CI, 5,60-26,65) que para mujeres entre 65 y 69 años.

El riesgo duplicado de demencia en mujeres en terapia versus placebo apareció evidente desde el primer año de seguimiento y se mantuvo durante cinco años posteriores. El patrón fue similar para todo tipo de demencia. Estos resultados se contraponen a los obtenidos por otros investigadores acerca de los efectos de la terapia hormonal sobre enfermedad de Alzheimer y demencia. La mayoría de estos estudios no hacen distinción entre uso de estrógenos solos o estrógenos más progesterona. En estudios de experimentación animal se ha demostrado tanto in vitro como in vivo un efecto protector de los estrógenos, el cual es revertido al adicionar un progestágeno.

A pesar de los efectos significativos negativos de estrógeno más progestina en el riesgo de desarrollar demencia, los resultados del presente trabajo deben tomarse en perspectiva ya que el riesgo absoluto es relativamente pequeño, resultando en 23 casos adicionales de demencia por 10.000 mujeres por año de uso de la terapia combinada. Estos resultados demostraron que la terapia combinada continua aumenta el riesgo de mujeres añosas de desarrollar demencia y que, además, no protege contra el deterioro cognitivo. De modo tal que este tipo de terapia no debería indicarse con la expectativa de mejorar el comportamiento cognitivo de mujeres postmenopáusicas. Al considerarse en conjunto con los resultados previamente entregados por WHI, se reafirma la conclusión que los riesgos de estrógenos más progestina sobrepasan los beneficios.