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vol.68 número3NEOPLASIA TROFOBLASTICA GESTACIONAL (PARTE I): CRITERIOS DE DIAGNOSTICOUTILIDAD DE LOS ANTICONCEPTIVOS CON GESTAGENOS SOLOS EN PACIENTES CON ANTECEDENTES PERSONALES DE CANCER DE MAMA: INFLUENCIA DE LOS GESTAGENOS EN EL DESARROLLO DEL CANCER DE MAMA índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión impresa ISSN 0048-766Xversión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.68 n.3 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262003000300012 

REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(3): 256-264

Documento

PARTE II: ANALISIS CRITICO AL MANEJO TERAPEUTICO ACTUAL*

Drs. Juan Pablo Goycoolea T.,1,2 Mauricio Cuello F.,2 David Mayerson B.,2 Jorge Brañes Y.2

1Servicio Ginecología y Obstetricia. Hospital Naval "Almirante Neff". Viña del Mar. Departamento de Obstetricia y Ginecología. 2Unidad de Oncología Ginecológica, Pontificia Universidad Católica de Chile

El tratamiento de la neoplasia trofoblástica Gestacional (NTG) ha sido últimamente objeto de atención debido al creciente interés internacional en homogeneizar sus criterios para el diagnóstico y su manejo. Así también, ha surgido la necesidad de realizar trabajos prospectivos controlados que avalen las conductas en uso y permitan reducir el perfil de toxicidad de los esquemas de quimioterapia de elección en la actualidad.

De acuerdo a lo trascendido (1) estaríamos ad portas de disponer de un nuevo y único sistema de etapificación y asignación de riesgo (score de riesgo), que en el futuro permitirá resolver las dudas que persisten en el manejo de esta patología.

Brevemente la NTG constituye un subconjunto menor de la enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) la cual corresponde a toda expresión anormalmente prolongada de la actividad trofoblástica después de un evento gestacional. Dentro de la NTG se incluyen la mola persistente (parcial o completa), el coriocarcinoma y el tumor del sitio de inserción placentaria (TSIT). La NTG tiende a la persistencia y eventualmente a la metástasis. Por contraste la ETG no neoplásica tiende a la regresión y remisión ya sea espontánea o después del tratamiento local (habitualmente la evacuación de la enfermedad) (2, 3).

La NTG puede ser metastásica o no metastásica, e independiente de ello generalmente muy sensible a quimioterapia. Sin embargo, existen casos dentro de ella relativamente resistentes. Frente a la probabilidad de falla con la quimioterapia de elección, se ha originado así 2 grupos clínicos llamados NTG de bajo riesgo y de alto riesgo. El grupo de bajo riesgo engloba a su vez a la NTG no metastásica (NTGNM) y la NTG metastásicas de bajo riesgo (NTGMBR).

El objetivo de la presente revisión es examinar críticamente los argumentos que sustentan el manejo actual de la NTG haciendo énfasis en el manejo de la NTG de bajo riesgo (tanto NTGNM como NTGMBR). Este articulo forma parte de una serie de dos manuscritos dedicados al tema. En la primera parte fueron revisados los conceptos generales, las herramientas diagnósticas y de evaluación de la NTG.

Estimación de riesgo en la NTG

Desde que por primera vez se administró quimioterapia para la enfermedad del trofoblasto en 1956 (4), fue evidente que algunas pacientes presentaban peor respuesta y mayor porcentaje de falla al tratamiento. Naturalmente, los investigadores concentraron sus esfuerzos para identificar factores de riesgo para ello. De aquí surgieron tres sistemas de clasificación de la NTG que han convivido y competido durante las últimas décadas, contribuyendo a la confusión de la comunidad médica. Con distinta ponderación, los sistemas de clasificación incluyen a factores de riesgo similares a fin de estimar la falla a la quimioterapia con monodroga de primera línea. El primer sistema fue propuesto en 1973 por Hammond (5) y ha recibido el nombre de clasificación por grupos pronósticos. El segundo, introducido por Bagshawe (6) en 1976, tiene la particularidad de otorgar puntuación a distintos factores de riesgo, los que sumados, clasifican a las pacientes como de bajo, mediano o alto riesgo. En 1982 fue adoptado por la Organización Mundial de la Salud (WHO) y conocido en adelante como the WHO score system. El tercer sistema de clasificación fue propuesto en 1981 por Sung (7) y fue posteriormente adoptado por la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras (FIGO) y conocido desde entonces como el sistema de etapificación FIGO. Consistía en una etapificación anatómica similar a la utilizada para otros cánceres ginecológicos. Este sistema fue modificado por la FIGO en 1992 agregándole 2 factores de riesgo (el intervalo de tiempo transcurrido desde el embarazo precedente y el nivel de hCG) (1). Todas estas clasificaciones, disponibles en los textos clásicos, han servido como elemento de juicio para la elección del tratamiento complementario (quimioterapia con droga única o drogas múltiples). Sin embargo, la coexistencia de estas tres clasificaciones han hecho difícil la comunicación y comparación de experiencias. A lo anterior se suma que distintos centros han introducido modificaciones locales a alguna de las clasificaciones expuestas, dificultando aún más, la evaluación de distintos tratamientos.

Para remediar esta problemática, la Sociedad Internacional para el Estudio de la Enfermedad Trofoblástica, la Sociedad Internacional de Cáncer Ginecológico, y la Sociedad de Ginecólogos Oncólogos americana, sostuvieron reiteradas reuniones y negociaciones para converger en un sistema único de etapificación y puntuación de los factores de riesgo. Este nuevo sistema se propuso a FIGO en septiembre del 2000 (8) y favorablemente, en marzo del 2002, habría sido aceptado como el nuevo y único sistema de clasificación (1) (Tablas I y II de la I Parte).


Tablas I y II
SISTEMA DE ETAPIFICACION Y PUNTUACION DE FACTORES DE RIESGO
PARA ETG SEGUN FIGO 2002


   

Puntaje FIGO

 

Parámetro

0

1

2

4


Edad

ž ³39

> 39

Embarazo anterior

MH

Aborto

Embarazo de término

Intervalo embarazo índice (meses)

< 4

4 a 6

7 a 12

> 12

hCG pretratamiento (mU/ml)

< 103

103-104

104-105

> 105

Tamaño tumoral mayor (cm)

3 a 4

5

Sitios de metástasis

Bazo, riñón

Gastrointestinales

Cerebro, hígado

Nº de metástasis identificadas

0

1 a 4

5 a 8

> 8

Quimioterapia fallida previa

1 droga

2 o más drogas



Etapa FIGO

Descripción


I

Confinado al cuerpo uterino

II

Extensión a anexos, vagina

III

Metástasis pulmonar

IV

Metástasis en cualquier otra localización


Score 0 a 6

Bajo riesgo

Score 7 o más

Alto riesgo


Evaluación clínica y elección de tratamiento

El nuevo sistema de etapificación y puntuación de factores de riesgo para NTG aceptado por FIGO (1, 8) establece los siguientes exámenes como estándar para la detección de las metástasis: para pulmón la radiografía de Tórax; para abdomen y pelvis la TAC de abdomen y pelvis; y para cerebro la RNM de cráneo. Exámenes generales como hemograma, pruebas de función renal y hepática y la cuantificación de hCG previo al inicio de la quimioterapia completan el estudio.

Una vez cuantificada la cantidad y distribución de la enfermedad, para el caso particular, se estima su riesgo de falla a la quimioterapia con monodroga de primera línea. De acuerdo al nuevo sistema FIGO (Tabla I) (1, 8) se le clasifica como de bajo riesgo (score 6 o menos) o de alto riesgo (score 7 o más). El grupo de bajo riesgo se estima más sensible a la quimioterapia con monodroga y comprende la NTG no metastásica (NTGNM) y la NTG metastásica de bajo riesgo (NTGMBR). El segundo grupo es menos sensible o más agresivo y requiere quimioterapia combinada de alta intensidad. En ella se incluye la NTG metastásica de alto riesgo (NTGMAR).

Tratamiento de la NTGBR (NTGNM y NTGMBR)

En mayo del 2002 las sociedades de Obstetricia y Ginecología de Canadá (SOGC) y de Oncología Ginecológica canadiense (SGOC) publicaron (9) sus estándares nacionales para el diagnóstico, manejo y tratamiento de pacientes con MH y NTG. Estos surgieron de una evaluación crítica de la mejor evidencia clínica disponible a la fecha. Los trabajos examinados provinieron de una revisión sistemática de la literatura que incluyó los estudios relevantes citados en Medline en el período comprendido entre el año 1980 y el año 2001. En dichas recomendaciones se establece que:

1. El legrado aspirativo es el método preferido para la evacuación de la MH.
2. Que el seguimiento posterior con hCG es esencial.
3. Que las pacientes de bajo riesgo (con NTGNM y NTGMBR) deben ser tratadas con quimioterapia monodroga (Metotrexato o Actinomicina D).
4. Los casos considerados como de riesgo mediano pueden ser tratados con monodroga o multidroga (esquemas MAC o EMA), mientras que las pacientes de alto riesgo (con NTGMAR) deben ser tratadas con quimioterapia multidroga (esquema EMA/CO) y el uso selectivo de cirugía y radioterapia.
5. Que la enfermedad resistente debe ser manejada con quimioterapia de segunda línea (esquema: EMA/EP) y cirugía.
6. Que el TSIT no metastásico deben ser tratado con histerectomía, mientras que los metastásicos con quimioterapia (habitualmente EMA/CO).
7. Que las pacientes deben evitar embarazarse hasta 6 meses después de la negativización de hCG en los casos de MH evacuada, y hasta 1 año en los casos de NTG tratadas.
8. Y finalmente, que los anticonceptivos orales combinados son seguros para las mujeres con NTG.

Todas estas recomendaciones corresponden a un nivel de evidencia tipo II y III según la escala de calidad para la evidencia científica difundida por The Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Estas recomendaciones coinciden con las críticas hechas previamente por Kohorn (10), quien afirmaba que:

1. Casi todos los esquemas actuales de quimioterapia para la NTG están basados sólo en la experiencia de los médicos involucrados en su manejo.
2. Las diferencias en los resultados del tratamiento en distintas regiones pueden estar dadas por las diferentes definiciones de riesgo usadas y las variaciones en la población tratada en cada región.
3. Los pocos estudios prospectivos existentes han fallado en su mayoría por violaciones a los criterios de ingreso al estudio.
4. Se requiere estudios controlados cuidadosamente planeados con criterios de inclusión estrictos, para determinar el tratamiento más eficaz, menos tóxico y más efectivo en relación costo-beneficio para el manejo de la NTGBR.

Hasta que los resultados de estudios controlados, sin defectos de diseño, estén disponibles, la conducta más razonable es seguir las recomendaciones de organizaciones como SOGC y SGOC. Sin embargo, aún existen interrogantes que no son claramente resueltas por estas recomendaciones tales como ¿Qué esquema de monodroga usar? ¿Por cuántos ciclos?; en los casos de resistencia, ¿cuál esquema de segunda línea utilizar?, etc. La repuesta a estas interrogantes sólo puede encontrarse en un análisis cuidadoso de las casuísticas más voluminosas publicadas. A continuación se examinan las experiencias de The Charing Cross of London, The New England Trophoblastic Disease Center (Boston, Massachusetts), del GOG Norteamericano, y de algunos otros centros y posteriormente intentamos responderlas.

a) Experiencia de "The Charing Cross Hospital of London"

Bagshawe (11) en 1964 fue el primero en comunicar el uso de Metotrexato (Mtx) asociado a rescate con Acido Folínico (AF) en el tratamiento de la NTG. En los siguientes 22 años (1964-1986) trató 487 pacientes con el mismo esquema en The Charing Cross Hospital of London (12) constituyéndose en una de las mayores casuísticas reportadas. Ingresaron a su protocolo de manejo pacientes con NTG originada en cualquier tipo de evento gestacional, y no se excluyó a pacientes con enfermedad metastásica o histología de coriocarcinoma. Los criterios empleados por Bagshawe para indicar quimioterapia fueron:

1. ascenso del marcador en forma progresiva por un mínimo de 2 semanas,
2. hCG > 20.000 mUI/ml en plasma por más de 4 semanas posterior a la evacuación,
3. hCG detectable a los 4 a 6 meses posterior a la evacuación,
4. histología de coriocarcinoma,
5. metrorragia persistente,
6. metástasis pulmonares >2 cm o más de 2 en número,
7. y cualquier metástasis cerebral, hepática, renal o gastrointestinal.

Su esquema de tratamiento consistió en una dosis intramuscular (im) de metotrexato (50 mg) aplicada los días 1, 3, 5 y 7, seguido de rescate con AF (6 mg) im los días 2, 4, 6 y 8 (la administración de AF se realizó una vez transcurridas 24 horas de la dosis previa de Mtx). Las determinaciones de hCG y de hemograma fueron 2 veces por semana. Los ciclos se repitieron cada 15 días hasta alcanzar títulos de hCG negativos por 8 semanas, lo que habitualmente significó 3 ciclos después de la negativización del marcador. El tratamiento tuvo una duración promedio de 12 semanas (rango de 2 a 24 semanas) lo que se traduce en un promedio de 6 ciclos de quimioterapia. Según su clasificación de riesgo, en las pacientes de bajo riesgo (score <5) el porcentaje de remisión de la enfermedad fue 75%. Hubo un 20% de resistencia y un 4% de recaídas. En pacientes de riesgo moderado (score 6-9) la remisión fue de 10%, la resistencia 70% y la recaída 20%. Las pacientes de alto riesgo fueron excluidas del protocolo desde el año 1974 dado los malos resultados obtenidos. Desde esa fecha fueron tratadas con quimioterapia usando múltiples drogas. En el año 1976 se publicó el análisis de su casuística y la metodología usada para estimar el riesgo. Ello dio origen y fundamento a la Clasificación de NTG adoptada por la WHO (6).

Recientemente McNeish (13) reportó 485 pacientes de bajo riesgo tratadas entre los años 1992 y 2000, en el mismo centro. Las pacientes incluidas en la serie fueron similares en características a las reportadas por Bagshawe, sin embargo, los criterios para indicar quimioterapia fueron menos restrictivos. La quimioterapia se indicó ante la evidencia de cualquier metástasis y se eliminó el criterio que permitía mantener la observación de hCG en niveles aún detectables aún pasados los 4 a 6 meses de la evacuación. Se excluyeron las pacientes de alto riesgo (score >8) quienes fueron inmediatamente tratadas con el esquema EMA/CO. El esquema en esta serie fue el mismo utilizado de Bagshawe. Sólo hubo una modificación en el rescate con AF. Hasta Septiembre del 2000, el AF se administró por vía oral en dosis 7,5 mg cada vez. Desde esa fecha se aumentó a 15 mg vía oral cada vez dada la evidencia de un discreto aumento en la ocurrencia mucositis. Los ciclos se repitieron con igual periodicidad pero hasta 6 semanas de alcanzada una hCG negativa. La remisión observada fue de 67%, hubo 31% de resistencia y 3,3% de recaídas. La toxicidad que llevó a cambiar el tratamiento fue de un 2% y correspondió principalmente a mucositis. Las pacientes con resistencia o toxicidad al esquema fueron a quimioterapia de segunda línea con Actinomicina D (ActD) o esquema EMA/CO según el nivel plasmático de hCG. Si hCG fue menor de 100 mU/ml recibieron ActD (dosis: 0,5 mg intravenoso (iv) por 5 días, cada 2 semanas), lográndose una remisión del 87%, resistencia o toxicidad del 13% y recidiva del 6%. Si la hCG fue mayor de 100 mUI/ml o si hubo resistencia o recidiva con el uso de ActD, las pacientes recibieron el esquema EMA/CO. Para alcanzar una remisión del 100% fue necesario realizar dos histerectomías.

Sin duda esta casuística con cerca de 1000 casos tratados constituye el referente contra el cual deben compararse el resto de experiencias en el manejo de la NTGBR. Su gran mérito consiste en la aplicación de un sistema de tratamiento y control, simple, barato y seguro que ha evolucionado hacia el manejo ambulatorio de las pacientes.

b) Experiencia de "The New England Trophoblastic Disease Center"

A lo largo de 26 años 377 casos de NTGNM y NTGMBR han sido tratados en el Centro de la Enfermedad del Trofoblasto en Nueva Inglaterra (The New England Trophoblastic Disease Center (NETDC), Boston, Massachusetts, EEUU). Su experiencia se divide en dos períodos: el primero entre 1974 y 1984 que incluye 185 pacientes y el segundo, entre 1985 y 2000, que incluye 192 pacientes. El primer período fue reportada por Berkowitz y cols. (14) y el segundo por Garrett y cols. (15). En ambos períodos los criterios de clasificación y de tratamiento utilizados fueron diferentes a los del grupo del grupo de Bagshawe. A diferencia de este grupo, se excluyeron los casos que calificaban como NTGMAR. Los criterios para indicar la quimioterapia fueron:

1. hCG en plateau por al menos en tres mediciones consecutivas del marcador y realizadas en forma semanal,
2. El ascenso del marcador,
3. y la presencia de metástasis.

En el primer período (1974-1984) el esquema de tratamiento consistió en Mtx en dosis de 1 mg/kg im administrado los días 1, 3, 5 y 7, asociado a rescate con AF im, en dosis a 1/10 de la calculada para Mtx, los días 2, 4, 6, y 8 transcurridas 24 horas desde la dosis anterior de Mtx (14). En el segundo período, el esquema consistió en Mtx 100 mg/m2 iv en 30 minutos, luego una infusión de 200 mg/m2 en 12 horas el día 1, seguido de un rescate con AF en dosis de 15 mg por vía oral cada 12 horas a partir desde 24 horas posterior al comienzo de la administración de Mtx en el día 1 (15). En ambos esquemas la repetición de un nuevo ciclo quedó condicionada a la evolución de los títulos de hCG (curva de descenso hCG). Si el título de hCG caía en más de un logaritmo (al día 18 posterior al tratamiento) comparado con el título de hCG previo al inicio de la quimioterapia (lo que se consideró una respuesta adecuada) y si continuaba bajando, entonces no se administraba otro ciclo. Si la respuesta no era adecuada, ya sea por ascenso del marcador o por persistencia del título en plateau (3 o más mediciones), entonces se indicaba un nuevo ciclo. Si dicho ciclo era requerido, durante el primer período la conducta fue el aumentar la dosis de Mtx (a 2 mg/kg), mientras que en el segundo se asumió resistencia y se inició ActD. En ambos períodos se consideró remisión cuando los títulos de hCG fueron menores a 5 mUI/ml en 3 títulos semanales consecutivos.

Usando el esquema de manejo del primer período y analizando los resultados por intención de tratar, se obtuvo un 90% de remisión con quimioterapia monodroga para NTGNM (74% con un ciclo y un 12% y 4% adicional con dos y tres ciclos respectivamente) y un 10% de resistencia. Para la NTGMBR los resultados obtenidos fueron un 68% de remisión con quimioterapia usando Mtx (50% y 18% con un ciclo o más de uno respectivamente) y 32% de resistencia. Los casos de resistencia fueron tratados con ActD (12-15 µg/kg/ día iv, por 5 días) lográndose la remisión en 61%. El resto requirió terapia con drogas múltiples para alcanzar la remisión (14).

Durante el segundo período, la NTGNM logró un 69% de remisión con quimioterapia (62% con 1 ciclo, 7% con 2 o más ciclos) y 31% de resistencia. Para la NTGMBR los resultados fueron aún más pobres con un 41% de remisión con quimioterapia (24% con 1 ciclo y 17% con 2 o más ciclos) y 59% de resistencia. La resistencia a Mtx de pacientes con NTGNM y NTGMBR en este período fue tratada con éxito en 43% con el uso del mismo esquema de ActD usado durante el primer período. El resto requirió quimioterapia de combinación para alcanzar la remisión (15). Los tiempos promedios para alcanzar la remisión no fueron precisados en el primer período, mientras que en el segundo fueron 6,9 y 10,7 semanas para las NTGNM y las NTGMBR respectivamente. En ambos períodos de estudio se observó que en las pacientes que alcanzaron remisión con Mtx, entre un 82 a 90% de las NTGNM y 58 a 73% de las NTGMBR, la alcanzaron con un ciclo único. La Tabla III, resume y compara los resultados de ambos períodos.


Tabla III
ANALISIS COMPARATIVO A DOS ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA PARA NEOPLASIA TROFOBLASTICA GESTACIONAL USADOS EN DOS PERIODOS CONSECUTIVOS EN EL
CENTRO DE LA ENFERMEDAD DE TROFOBLASTO


Período

1974 a 1985

1985 a 2000


Esquema quimioterapia

Mtx 1 mg/kg día 1-3-5-7 +

Mtx 300 mg/m2 día 1 +

AF 0,1 mg/kg día 2-4-6-8

AF 15 mg c/12 día 2


Remisión NTGNM*

90%

69%

1er ciclo

74%

62%

2 o más

16%

7%

Resistencia NTGNM

10%

31%

Remisión NTGMBR**

68%

41%

1er ciclo

50%

24%

2 o más

18%

17%

Resistencia NTGMBR

32%

59%


*Neoplasia trofoblástica gestacional no metastásica.
**Neoplasia trofoblástica gestacional metastásica de bajo riesgo.

En esta serie se identificaron factores pronóstico para remisión y en menor grado para la resistencia al tratamiento con Mtx:

1. Presencia de enfermedad metastásica;
2. Tipo de histología (Coriocarcinoma, MC y MP);
3. y nivel de hCG.

Sin embargo de todos estos factores, el único que mantuvo la significancia estadística en el análisis multivariable fue el tipo histológico de mola. Así comparada la MP vs MC la primera presentó mayor porcentaje de remisión con Mtx (92 vs 58%), mayor porcentaje de remisión con un ciclo único de quimioterapia (100 vs 87%) y menor número de días para alcanzar la remisión (17 vs 50).

La contribución del NETDC al tratamiento de esta entidad consiste en demostrar la factibilidad de manejo con `quimioterapia a demanda', adecuando el número de ciclos a la curva de descenso de la hCG. Sin embargo, es el único grupo que ha publicado experiencia usando esta modalidad, de manera que los resultados no han sido reproducidos haciendo necesaria su demostración por otros grupos antes de considerarlo como un estándar. Por otra parte han comprobado la menor efectividad del esquema MTX 300 mg/m2 comparado a el esquema tradicional de 50 mg/m2 de MTX administrado en 8 días (Tabla III). Es relevante consignar que la modalidad de 300 mg/m2 se encuentra en uso en algunos centros de nuestro país no existiendo razones para seguir indicándola.

c) Experiencia del GOG

En 1988 el grupo oncológico ginecológico norteamericano (GOG) reportó un estudio multicéntrico fase II que evaluaba la eficacia de pulsos semanales de Mtx im y con administración ambulatoria en 64 pacientes con NTGNM (16). El estudio incluyó a pacientes portadoras de molas evacuadas, sin evidencias de metástasis, que mostraron en el seguimiento ya sea un ascenso en los títulos de hCG >10%, niveles en plateau en 3 o más mediciones consecutivas, o títulos de hCG persistente por más de 4 meses posterior a la evacuación. Las pacientes fueron seguidas con hCG semanal y recibieron dosis de 30 mg/m2/semana con incrementos de 5 mg/m2 cada semana hasta 50 mg/m2 si no se evidenciaba toxicidad. Después de la negativización del marcador se administró una dosis adicional como consolidación. Se consideró como remisión completa a la obtención de 3 valores consecutivos negativos de hCG. El tratamiento tuvo una duración media de 7 semanas con un rango de 3 a 19 semanas. Con este esquema hubo un 81% de remisión, 17% de resistencia, y no se reportaron recaídas, aunque no se especificó el tiempo de seguimiento. Aquellos casos con resistencia al esquema fueron tratadas con ActD durante 1 a 8 ciclos. No se encontraron factores predictores de respuesta. Se consignó toxicidad hematológica de tipo leve en 20% de los casos con sólo una paciente con trombocitopenia severa (1,6%). En un 31% se demostró toxicidad gastrointestinal leve y no hubo casos de toxicidad severa.

El mérito de este trabajo fue el de validar un esquema de manejo ambulatorio más simple que el tradicional esquema de MTX en 8 días, aunque debiese ser aplicado solo a pacientes que se consideren con alta probabilidad de éxito terapéutico. Destaca también que la supresión del rescate con AF no aumenta la toxicidad y constituye la base para el desarrollo del protocolo GOG 174 actualmente en curso.

d) Experiencia de "The Norwegian Radium Hospital"

Bjorge y cols. (17) comunicaron la experiencia acumulada por el Norwegian Radium Hospital, en Oslo, Noruega durante los últimos 29 años. Ellos reportaron en su serie 79 casos de NTGBR (todos con WHO score 4 o menos), 17% de los cuales eran coriocarcinomas y 18% eran etapa III. El reporte no incluyó los criterios usados para indicar la quimioterapia. Los casos catalogados como de pronóstico más favorable (40%) recibió Mtx im en dosis de 25 mg/día en 4 días consecutivos cada 12 días. El 60% restante recibió el mismo esquema de Mtx pero asociado a ActD en dosis de 0,5 mg iv en los días 1 y 4. El seguimiento con hCG durante el tratamiento fue semanal y las pacientes recibieron 2 ciclos más después de la negativización del marcador. La sobrevida libre de enfermedad a 5 años fue de 97%. No se reportó la toxicidad para cada esquema de tratamiento.

e) Experiencia de Hong Kong

Wong y cols. en Hong Kong entre los años 1972 y 1980 trataron 101 pacientes con diagnóstico de NTGNM y NTGMBR provenientes sólo de un embarazo molar previo (18). No excluyeron a pacientes con diagnóstico de coriocarcinoma. Los criterios para indicar quimioterapia fueron:

1. Títulos de hCG en plateau en 4 o más mediciones seriadas;
2. Ascenso de los títulos de hCG;
3. Presencia de coriocarcinoma y;
4. Presencia de metástasis.

En 33 pacientes la quimioterapia administrada fue Mtx im en dosis de 0,4 mg/kg/día por 5 días. En 68 pacientes fue Mtx im 1 mg/kg administrado los días 1, 3, 5 y 7, asociado a rescate con AF im, en dosis de 0,1 mg/kg administrado los días 2, 4, 6 y 8 a 30 horas de la dosis anterior de Mtx. En ambos esquemas los ciclos se repitieron con un intervalo mínimo de "descanso" de 7 días. Los criterios usados para decidir el número de ciclos administrados no son mencionados. Para los autores la remisión se definió como títulos de hCG negativos en 3 mediciones semanales consecutivas. Los resultados para Mtx sólo fueron: remisión 76%, resistencia 18%, recaída 6% y toxicidad 30%. Para el esquema de Mtx asociado a rescate con AF la remisión fue 76%, la resistencia 12%, la recaída 3% y la toxicidad 12%. El rescate con AF se asoció a menor incidencia de trombocitopenia y mucositis, pero a un discreto aumento en la toxicidad hepática posiblemente relacionado a factores étnicos en una población con una prevalencia elevada de hepatitis B.

f) Estudios Comparativos

f.1. Berkowitz y Goldstein en 1980, compararon la toxicidad sistémica de tres esquemas diferentes en el tratamiento de la NTG (19). Los esquemas comparados fueron:

1. Mtx asociado a rescate con AF (esquema estándar de MTX en 8 días);
2. Mtx solo en dosis 0,4 mg/kg/día en 5 días consecutivos; y
3. ActD en dosis 12-15 µg/kg/día en 5 días consecutivos.

Los resultados observados (25 casos de NTG por cada rama del estudio) se resumen en la Tabla IV. La conclusión es que al comparar la toxicidad observada con estos 3 esquemas actualmente en uso, la modalidad MTX asociada a rescate con AF administrada en 8 días resulta menos tóxica. Al analizar la efectividad comparativa entre estas tres modalidades, la casuística no permite sacar conclusiones.


Tabla IV
RESULTADOS COMPARATIVOS EN TOXICIDAD (%) PARA TRES ESQUEMAS
DIFERENTES DE QUIMIOTERAPIA EN NTG*


% toxicidad

Metotrexato +

Metotrexato

Actino-

ácido folínico

micina D


Hematológica

4

32

48

Hepática

0

20

0

Epitelial

16

20

40


*Neoplasia trofoblástica gestacional.

f.2. En 1993 Gleeson y cols. (20) evaluaron dos esquemas para el tratamiento de la NTG. Compararon Mtx en dosis 40 mg/m2 im semanal (13 pacientes) vs Mtx en dosis de 1 mg/kg/día im en 4 días alternados con rescate con AF en dosis de 0,1 mg/kg/día con intervalo de 8 días entre ciclos (12 pacientes). Todas las pacientes se curaron, y la remisión para cada esquema fue 69 y 75% respectivamente. Naturalmente, la remisión en el primer esquema se alcanzó con una dosis total menor de Mtx. La toxicidad fue leve, principalmente gastrointestinal y mielosupresora, y ocurrió en el 2 y 16% de los casos respectivamente. La conclusión que se hizo de esta serie es que a efectividad equiparable, el régimen pulsado semanal muestra menor toxicidad.

f.3. El GOG 174 es un estudio prospectivo controlado fase III, actualmente activo (21), que compara la eficacia y toxicidad de dos regímenes pulsados en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de NTGBR y que no han sido expuestas a quimioterapia previamente. Los esquemas de quimioterapia consisten en Mtx im semanal vs ActD iv cada 2 semanas (no se explicitan las dosis) hasta la negativización de hCG, más un ciclo de quimioterapia de consolidación. La población evaluada incluye (aparentemente) pacientes provenientes de cualquier evento gestacional, sin excluir coriocarcinomas ni enfermedad metastásica. Los criterios de inicio de la quimioterapia son los siguientes:

Para los casos no metastásicos: 1) la evolución de títulos de hCG con aumento de 20% o más en 2 semanas consecutivas, 2) el plateau definido como una reducción de los títulos de hCG menor de 10% en 3 semanas, 3) la persistencia del marcador por más de 4 meses, y 4) la demostración histológica de Coriocarcinoma.

En los casos metastásicos se admite MH metastásica a vagina, parametrio o pulmón (con lesiones menores de 2 cm).

Se excluyen casos con Score WHO > 6 e histología de TSIT.
Se espera reclutar y tratar 216 pacientes en 4 años y el seguimiento posterior está definido como mensual por un año.

Los resultados aun no están disponibles, sin embargo, ya se han emitido críticas (10) en relación a lo poco restrictivo de los criterios para el inicio de la quimioterapia, lo que podría determinar una sobre estimación del real efecto del tratamiento.

g) Experiencia Universidad Católica

En 1999 Mayerson y cols. publicaron la experiencia de nuestro centro (22). Del grupo de pacientes reportados, 9 pacientes califican como NTG de bajo riesgo (8 casos de enfermedad no metastásica y uno de metastásica de bajo riesgo). En ellas la quimioterapia administrada fue mayoritariamente el esquema de Mtx asociado a rescate con ácido folínico en 8 días (5 pacientes). En dos pacientes el esquema elegido fue el de Actinomicina D. Sólo en dos pacientes se requirió segunda línea para alcanzar la respuesta completa (Actinomicina D o Mtx). Sólo la paciente con enfermedad metastásica de bajo riesgo recibió un esquema diferente (etopósido más cisplatino). El promedio de ciclos requeridos para alcanzar la negativización del marcador y ausencia de enfermedad clínicamente demostrable fue 2,75 ± 1 ciclos (rango: 1 a 4). En dicha serie no se reportó toxicidad por quimioterapia.

Conclusiones

El presente trabajo no constituye una revisión exhaustiva de toda la literatura disponible. Hemos incluido en el análisis aquellos estudios y experiencias que consideramos las más relevantes en el tema. Así también hemos comentado brevemente nuestra propia experiencia.

En el enfrentamiento de pacientes con sospecha de NTG es clave conocer en detalle la amplia gama de manifestaciones clínicas de la enfermedad, los límites que le separan de situaciones fisiológicas, las posibles variantes con riesgo para la vida, el momento correcto para tratar y la intensidad con que es necesario hacerlo. Lo determinante en términos de sobrevida es reconocer prontamente a las pacientes con una NTGMAR para iniciar con prontitud y agresividad su tratamiento.

Las pacientes portadoras de una NTGBR (tanto no metastásica como metastásica de bajo riesgo) presentan una mortalidad y morbilidad muy baja, por lo que debe evitarse un apresuramiento en tratar. La adecuada evaluación por especialistas habituados a su manejo parece la opción más razonable. Estos deben conocer la necesidad, justificación y rendimiento de los exámenes que se utilizan para su evaluación y manejo. De un sobre diagnóstico puede acompañarse un sobre tratamiento, lo que ciertamente puede producir toxicidad, incomodidad, gastos innecesarios y eventualmente aumento de la mortalidad.

La evaluación clínica, la revisión de la histología, una radiografía de tórax, una ultrasonografía transvaginal y el seguimiento adecuado con títulos de hCG son las medidas necesarias y suficientes para clasificar el caso de acuerdo al Sistema de Etapificación y Puntuación de Riesgo propuesto a FIGO (1, 8) (Tablas I y II de la I Parte) y así definir la necesidad y el tipo de quimioterapia que le corresponde.


En cuanto a la elección del esquema de quimioterapia con monodroga, las recomendaciones emitidas por la SOGC y la SGOC sugieren el uso de Mtx o ActD y descartan el uso de drogas como 5-Fluorouracilo (5-FU) y Etopósido. La experiencia internacional en NTGBR es más extensa con Mtx. Dado su escasa toxicidad, que puede administrarse en forma intramuscular y en un régimen ambulatorio, Mtx es la droga estándar en primera línea (13). En la mayoría de los centros la ActD es la droga de segunda línea siendo utilizada en el tratamiento de la enfermedad resistente a Mtx (23).

¿Cual parece ser el mejor esquema de Mtx y por cuánto tiempo administrarlo?

La inmensa mayoría de las pacientes tratadas por diferentes grupos ha recibido el esquema de Mtx asociado a rescate con ácido folínico en esquema de 8 días (12-14, 23). A través de los años y en distintos centros dicho esquema ha probado ser seguro, simple, eficaz y con una tasa de fallas (resistencia y recaída) en torno al 30%. Además es un esquema que admite ciertas variaciones conservando aún su eficacia.

Los ciclos debiesen ser administrados cada 14 días y hasta la negativización del marcador. En adición a ello debiese administrarse al menos un ciclo de consolidación.

A fin de proponer una adaptación aplicable al funcionamiento de los Servicios de Salud en Chile y basado en las experiencias antes mencionadas, nos atrevemos a sugerir la siguiente modalidad de tratamiento para cada ciclo:

1. Mtx en dosis de 50 mg/día administrado en forma intramuscular y ambulatoria en los días 1,3,5 y 8 de cada ciclo.
2. Rescate con Acido Folínico en dosis de 15 mg/día administrado por vía oral los días 2, 4, 6 y 9.

Todo lo anterior permite simplificar la dosificación y adaptarla a la presentación del fármaco existente (ampollas de 50 y 500 mg), el permitir que la quimioterapia sea administrada por una misma enfermera en horario hábil, lo que a su vez facilite el registro, orden y control de la administración. El mismo personal puede ser entrenado para el seguimiento bajo supervisión médica.

El esquema de MTX pulseado semanal propuesto por Homesley (16) pudiese ser igualmente eficiente, más simple y más barato. Sin embargo, no ha sido validado para enfermedad metastásica, coriocarcinoma, ni enfermedad post embarazo no molar. Aún así, podría utilizarse en el manejo ambulatorio de pacientes con títulos de hCG persistente posterior a la evacuación del embarazo molar y que califican para NTGBR.

Para cualquier esquema de quimioterapia, el seguimiento y la anticoncepción debe seguir los lineamientos propuestos por las SOGC y SGCO (9).

El ideal es alcanzar el establecimiento de Centros de Referencia en donde las pacientes sean manejadas por médicos especialistas y con protocolos bien estructurados. Todos los centros debiesen adoptar la nueva clasificación y sistema de puntuación de riesgo aceptado por FIGO. Así podremos contribuir a la adquisición de resultados comparables y al progreso hacia el manejo óptimo de esta enfermedad.

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*Documento recibido en abril de 2003 y aceptado para publicación por el Comité Editor en mayo de 2003.

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