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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión impresa ISSN 0048-766Xversión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.68 n.5 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262003000500008 

 

REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(5): 399-406

CASO CLÍNICO

 

TUMOR DE CELULAS DE SERTOLI Y LEYDIG DEL OVARIO*

Drs. Raimundo Correa B.1, Mauricio Cuello F.2, Roger Gejman E.3, Paulina Merino O.*, Alejandra Etchegaray B.*, Manuel Carrasco A.1, y Jorge Brañes Y.2

1Deparamento de Obstetricia y Ginecología. 2Unidad de Oncología Ginecológica. 3Departamento de Anatomía Patológica, Pontificia Universidad Católica de Chile

*Internas de Medicina


RESUMEN

Se reporta el caso de una paciente de 16 años con un tumor de células de Sertoli y Leydig del ovario en etapa I tratado con cirugía exclusiva. Además, se realiza una revisión de la literatura sobre este tipo de tumor.

PALABRAS CLAVES: Tumor de Sertan y Leydig


SUMMARY

We report a sixteen years-old patient with a Sertoli-Leydig cell tumor, stage I, treated with surgery alone. We also present a review of the literature on this type of tumor.

KEY WORDS: Sertoli-Leydig cell tumor, ovarian neoplasm, and sex cord-stromal tumors


 

INTRODUCCION

Los tumores del estroma gonadal representan aproximadamente el 5% de todos los tumores originados en el ovario. Algunos de los tumores incluidos en este grupo característicamente presentan actividad hormonal. Uno de ellos, el tumor de las células de Sértoli y Leydig _representando el 10% del total_ presenta actividad que induce virilización en la mujer afectada (1). Además de esta rara entidad, otros tumores con origen en el estroma gonadal específico son: el tumor de las células de la granulosa, los tumores derivados de la teca y sus formas luteinizadas y aquellos tumores conformados sólo por células de Sértoli o de Leydig y/o fibroblastos originados en el estroma

gonadal (Tabla I) (1). A diferencia del tumor de células de la granulosa en que el componente celular es de origen propiamente ovárico y produciría estrógenos, las células que componen el tumor de células de Sértoli y Leydig evocan un origen testicular y producirían andrógenos. Existe dentro de este mismo grupo de tumores, un tercer tipo de tumor conocido como ginandroblastoma en donde ambos tipos celulares coexistirían así como también la producción hormonal mixta (1).

El objetivo de este trabajo es presentar el caso clínico de una mujer adolescente quien fue sometida a una anexectomía unilateral por un gran tumor abdominal en cuya biopsia definitiva se diagnósticó un tumor de las células de Sértoli y Leydig. Dada su baja frecuencia, se presenta una revisión del tema basada en la evidencia disponible en la literatura a fin de dar algunas pautas para el enfrentamiento de esta rara entidad.


Tabla I

Clasificacion de los tumores del estroma gonadal Y LOS CORDONES SEXUALES


Tumor células granulosa-estromales:

A.Tumor de células de la granulosa
I. Tipo adulto

II. Tipo juvenil

B.Tumores en el grupo tecoma-fibroma
I. Tecoma

a. típico

b. luteinizado

II. Fibroma-fibrosarcoma

a. fibroma

b. fibroma celular

c. fibrosarcoma

III. Tumores estromales con elementos de los cordones sexuales

IV. Tumor estromal esclerosante

V. Tumor estromal en anillo de selloVI. No clasificado

 

Tumores células Sértoli-estromales:

A.Tumor células de Sértoli

B.Tumor células de Leydig

C.Tumor de células de Sértoli-Leydig
I. Bien diferenciado

II. Diferenciación intermedia

III. Pobremente diferenciado

IV. Con elementos heterólogos

V. retiforme

VI. Mixto

 

Ginandroblastoma

Tumor cordones sexuales con tubulos anularesNo Clasificado


CASO CLINICO

Historia previa: Paciente de 16 años, nuligesta, sin actividad sexual, sin antecedentes mórbidos de importancia. Menarquia a los 13 años. Desde su primera menstruación con ciclos irregulares, motivo por el cual hace un par de años consulta con endocrinólogo infantil. Se interpreta el cuadro como una irregularidad menstrual secundaria a la inmadurez del eje hipotálamo-hipofisiario-gonadal y se prescribe terapia hormonal con anticonceptivos orales, a fin de mantener regularidad menstrual y evitar episodios de metrorragia. Desde entonces, usando dicha terapia en forma intermitente, destacando la reaparición de la irregularidad menstrual al suspenderla.

Historia actual: Desde Octubre de 2002, con cuadro caracterizado por distensión abdominal progresiva y sensación nauseosa recurrente, por lo que consulta a ginecólogo. Al examinarla, se pesquisa aumento de volumen abdominal hasta región periumbilical, por lo que se solicita estudio de imágenes (ultrasonografía abdominal y pelviana, TAC de abdomen y pelvis). Al momento de dicha evaluación, la paciente además refirió haber experimentado, durante el último año y medio, cambios en la tonalidad de la voz con un aumento del timbre. Junto a ello relataba un aumento progresivo del vello facial y brotes de acné.

Al examen físico se observaba una paciente eutrófica, con aumento de vello facial, principalmente en las mejillas. En el resto del cuerpo, la distribución del vello era normal, calculándose un índice de Ferriman Gallway de 6 (normal ­ 7). Acné facial discreto. Timbre de la voz normal. Ausencia de signos de hiperinsulinismo como es la acantosis nigricans. El desarrollo mamario era normal para la edad. Se palpaba un aumento de volumen periumbilical con tumor mal definido. En el examen ginecológico destacaba un clítoris prominente.

Dentro de los exámenes de laboratorio preoperatorios destacaban:

1. Testosterona total plasmática: 9.55 nmol/lt (273 ng/ml).

2. SHBG: 33.7 nmol/lt.

3. Indice de Andrógenos Libres (IAL): 28. (normal < 4)

4. CA-125: 13.05 UI/ml.

5. Ultrasonografía abdominal y pelviana: tumor anexial derecho sólido-quístico de 11 x 16 x 14 cm en sus ejes mayores.

6. TAC de abdomen y pelvis: en la excavación pelviana, tumor dependiente del ovario derecho, de predominio quístico, que asciende hacia el abdomen, de 17.5 x 14.2 x 7.6 cms en sus ejes mayores, con algunos nódulos sólidos en su interior (Figura 1).

Con los antecedentes descritos se decide laparotomía exploradora (incisión tipo Pfannenstiel). A la apertura de la cavidad abdominal se evidencia un gran tumor pelviano dependiente de anexo derecho. Se realiza citología peritoneal por lavado. El tumor se punciona, se aspira parcialmente su contenido hasta permitir la exteriorización. Se realiza anexectomía derecha y se envia la pieza a biopsia contemporánea. El informe intraoperatorio indica: tumor sólido quístico presumiblemente maligno del ovario, que no corresponde a tumor del epitelio superficial. Dado los hallazgos descritos se realiza omentectomía parcial y una exploración manual cuidadosa. Dicha exploración resulta negativa.



Figura 1. Tomografía axial computada de abdomen y pelvis. A) reconstrucción axial mostrando la extensión del tumor en el abdomen. B) corte transversal de la pelvis mostrando el carácter complejo del tumor.

Anatomía Patológica: El estudio de la pieza quirúrgica demostró un tumor que pesaba 1150 g y que medía 13 x 8,7 x 9 cm en sus ejes mayores, de superficie blanquecina, grisácea y lisa. Al corte, se reconocían múltiples formaciones granulares, blanquecino grisáceas, algunas de aspecto hemorrágico, de consistencia levemente aumentada (Figura 2). El informe anátomo-patológico definitivo fue el de un Tumor de Sértoli-Leydig de diferenciación intermedia con focos poco diferenciados, observándose aisladamente la presencia de patrón heterólogo y retiforme.

El estudio tanto de la citología peritoneal como de la tomada al contenido tumoral resultaron negativos para células neoplásicas.



Figura 2. Aspecto macroscópico de la lesión. (remítase al texto para su descripción).

Evolución postoperatoria: la paciente evolucionó satisfactoriamente y se dio de alta al tercer día de cirugía.

Manejo y tratamiento posterior: Si bien este tumor en particular presentaba algunas características de menor diferenciación (tumor de células de Sertoli-Leydig de diferenciación intermedia con algunos focos poco diferenciados), por el hecho de tratarse de:

- una paciente joven con deseos de fertilidad,

- una probable etapa I,

- y aun con las características histológicas descritas la mayoría de estos tumores no tiene un comportamiento clínico agresivo o de mal pronóstico, el comité multidisciplinario de oncología ginecológica, decidió el no reexplorar para completar etapificación y mantener a la paciente en controles seriados tanto en forma clínica como con la medición periódica de niveles hormonales (testosterona total y SHBG).

Seguimiento: La primera evaluación clínica, dos meses después de la cirugía mostró una mejoría subjetiva en el timbre de la voz, sin existir cambios a otro nivel. El examen clínico fue negativo para enfermedad. Se solicitó niveles hormonales (testosterona total y SHBG) evidenciándose su normalización. En la Tabla II se muestra los niveles hormonales antes de la cirugía y a los dos meses de seguimiento. A la fecha la paciente ha completado 4 meses de seguimiento sin evidencias de enfermedad recurrente.

DISCUSION

El tumor de células de Sértoli y Leydig, una entidad poco habitual de observar en la práctica clínica, corresponde a una variedad histológica incluida dentro de los tumores del ovario del estroma gonadal específico (1, 2). Supone aproximadamente el 0,2 a 0,5% de todos los tumores ováricos, caracterizándose por la presencia de células de Sértoli, de Leydig y fibroblastos en proporciones variables dentro del mismo tumor (1-4).

Recientemente en nuestro centro revisamos la experiencia de los últimos 12 años en el tratamiento quirúrgico de los tumores ováricos (datos no publicados). De un total de poco más de 2500 biopsias por tumor ovárico practicadas en el período, 17 casos de tumor maligno originado en el estroma gonadal específico fueron encontrados (0,7% de todos los tumores del ovario con indicación quirúrgica). De ellos sólo cuatro casos correspondían a tumor de las células de Sertoli-Leydig del ovario. Uno de ellos proveniente de otra institución. Así el tumor de células de Sertoli-Leydig representaría en nuestra experiencia aproximadamente entre el 0,1% y 0,2% de todos los tumores ováricos.

Este es un tumor que puede manifestarse en cualquier etapa de la vida siendo más frecuente en mujeres menores de 40 años (75% de los casos) (2, 5). En una de las series más grandes publicadas, con 207 pacientes, la edad promedio fue de 25 años y sólo el 9% de las pacientes eran mayores de 50 años (5). El presente caso correspondió a una mujer de 16 años. Los otros casos encontrados en la revisión de nuestra experiencia correspondieron a tres pacientes de 13, 14 y 18 años respectivamente.

Este tipo de tumor fue descrito a principios de 1900 como entidad aislada basado en casos clínicos de mujeres, en su mayoría, en edad reproductiva que presentaban tumores ováricos, generalmente unilaterales, asociados a signos de virilización. Fue el Dr. Meyer en 1930 quien los agrupó bajo el nombre de arrenoblastomas y, además los clasificó histológicamente como tumores bien, moderadamente y mal diferenciados (6). Posteriormente, en 1949, esta designación fue sustituida con el nombre de androblastoma. Desde el año 1958 se decidió denominarlo tumor de células de Sértoli y Leydig. En la actualidad se acepta y se utiliza indistintamente este último nombre o el de androblastoma (7).

El tumor de las células de Sertoli-Leydig o androblastoma se caracteriza por la producción de andrógenos, por lo que las manifestaciones clínicas son, en el 70-85% de los casos, síntomas y signos de virilización, tales como enronquecimiento de la voz, distribución anómala del vello, hirsutismo, clitorimegalia, alteraciones menstruales como anovulación crónica e infertilidad, todos ellos asociados a exámenes de laboratorio alterados, como por ejemplo testosterona plasmática elevada, al menos, 2,5 veces su valor normal (3, 4, 8). En el presente caso destaca la irregularidad menstrual, la presencia de signos incipientes de virilización (vello facial y clítoris prominente) y el índice de andrógenos libres 7 veces por sobre su valor normal. Cabe destacar que, por tratarse de un tumor productor de andrógenos, los niveles de éstos vuelven a valores normales luego de su extirpación tal como se observó en este caso (Tabla II).


Tabla II

Analisis comparativo tanto a los niveles plasmaticos de testosterona total (TT) y
SHBG (sex hormone binding globuline) como al indice de androgenos libres
(IAL) antes y despues de la cirugia


Marcador

Pre-cirugía

Post-cirugía (2 meses)


TT (nmol/lt)*

9,55

1,49

SHBG (nmol/lt)*

33,7

38,1

IAL (normal <4)

28

3,91


*Valores normales: TT (nmol/lt): 0.21-3; SHBG (nmol/lt): 18-114.

Es poco frecuente su diagnóstico preoperatorio y la indicación de exploración quirúrgica se basa en los criterios para cirugía utilizados en todo tumor anexial que se presenta a esta edad (9, 10). En este caso, la indicación estuvo dada por un tumor sintomático (dolor, distensión, nauseas), por el tamaño y las características ultrasonográficas (tumor sólido quístico). A pesar de existir elementos sugerentes de tumor productor de andrógenos no se planteó este diagnóstico.

Frente a la sospecha de malignidad y de un tumor productor de hormonas la manera de abordar la cirugía debiese ser por laparotomía, aunque en el último tiempo se han reportado casos de resolución mediante laparoscopía (2, 11). No existe evidencia actual que compare cual de las dos técnicas quirúrgicas sea la más adecuada. Sin embargo, en casos bien seleccionados y por tratarse generalmente de mujeres jóvenes con deseos de paridad, la vía laparoscópica pudiera ser una alternativa.

Dada la escasa información disponible en este tipo de tumores, no hay evidencia que avale el uso de la biopsia contemporánea y qué tipo de etapificación realizar al sospechar la presencia de este tipo de tumor. Respecto del uso de la biopsia contemporánea, por tratarse la mayoría de las veces de mujeres jóvenes y ser un tumor de muy baja frecuencia y más aún de diagnóstico complejo para el patólogo, es preferible el limitar el uso de la biopsia contemporánea y si eventualmente se solicitara y se concluyera malignidad, optar por una conducta quirúrgica conservadora a la espera del informe definitivo. En el presente caso, la biopsia señalo malignidad sobre una estirpe no epitelial de cáncer de ovario. Juiciosamente el cirujano se limitó a la omentectomía parcial y la exploración cuidadosa. Creemos que es preferible la reexploración para completar la etapificación a la cirugía completa que potencialmente afecte irreversiblemente el potencial reproductivo de la paciente. En cuanto a la etapificación, la mayoría de los centros sugiere o realiza la etapificación descrita para otras variantes algo más frecuentes de los tumores del estroma gonadal específico (ej. tumor de la granulosa) o utiliza la recomendada para el cáncer de ovario epitelial (2).

Macroscópicamente estos tumores se caracterizan por ser unilaterales y estar confinados a sólo un ovario, medir en promedio 13 cm de diámetro mayor y típicamente ser tumores sólidos de color amarillo (1). En el caso clínico aquí descrito se trató de un tumor de 13 x 8 x 7 cms, de color blanco grisáceo, de superficie lisa limitado al ovario derecho (Figura 2).

Como en el presente caso, la mayoría de los tumores de las células de Sertoli-Leydig se presentan en etapa I y por ende es posible un manejo conservador (5, 12). Se considera como la cirugía mínima la anexectomía unilateral (13).

Histológicamente, estos tumores pueden ser extremadamente variables, en especial aquellos tumores que presentan un menor grado de diferenciación. Gracias a estas diferencias morfológicas se les ha podido clasificar en tres grupos con significación pronóstica distinta a pesar de que los casos con seguimiento no son muchos. Los grupos antes mencionados son:

-Tumores bien diferenciados: En éstos podemos encontrar el típico patrón tubular o en cordones de los tumores de células de Sertoli alternados con grupitos de células de Leydig. En ocasiones los tubitos pueden semejar un adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado. Generalmente están desprovistos de secreción aunque en ocasiones muestran un contenido eosinofílico que se tiñe con mucicarmín. Estas células se disponen en un estroma fibroso o hialino (1, 14) (Figura 3).

-Tumores de diferenciación intermedia: Estos tumores muestran una gran variedad de patrones citológicos y arquitecturales. Las células de Sértoli pueden variar desde el aspecto típico hasta células redondeadas o fusadas menos diferenciadas, en algunos casos con formación de mucina o con el citoplasma cargado de lípidos. En cuanto a la arquitectura se pueden encontrar células de Sértoli constituyendo cordones, tubos, estructuras foliculares con material hialino en su interior o áreas sólidas con patrón lobulado. El componente de células de Leydig se encuentra en pequeños grupitos o entremezclado con las células de Sértoli, y al igual que éstas, en ocasiones pueden mostrar su citoplasma cargado de lípidos. En estos tumores el estroma puede mostrar diversos aspectos tales como hialino, mixoide o incluso de aspecto sarcomatoso (4, 15) (Figura 3).

-Tumores poco diferenciados: En éstos el componente de células de Sértoli se presenta como grupos sólidos de células poco diferenciadas, en ocasiones fusadas de aspecto sarcomatoide con abundantes figuras mitóticas, generalmente con índices mitóticos de 10 mitosis en 10 campos de aumento mayor o más (1, 4) (Figura 3).



Figura 3. Histología del tumor de células de Sertoli-Leydig. A) Zona bien diferenciada constituida por estructuras tubulares revestidas por células de Sértoli en medio de estroma hialino (hematoxilina-eosina, 200x). B) Componente de células de Leydig con citoplasma eosinófilo (hematoxilina-eosina, 200x). C) Componente sarcomatoide poco diferenciado con alto indice mitótico. (hematoxilina- eosina 400x).

Tanto en el grupo de los tumores de diferenciación intermedia como en los tumores poco diferenciados es posible encontrar dos características histológicas que han sido señaladas como indicadores de peor pronóstico en cuanto a la recurrencia aun cuando no está claro que esto sea un factor independiente del grado histológico.

A) Componente heterólogo: se ve con mayor frecuencia en los tumores de diferenciación intermedia. En el 20 % de todos los tumores de Sértoli-Leydig lo que se encuentra con mayor frecuencia son estructuras glandulares, ya sea revestidas por epitelio de tipo gástrico o intestinal, incluyendo en ocasiones en este último caso, células caliciformes o células de Paneth. Otros componentes son focos de carcinoide o elementos estromales como cartílago o focos de rabdomiosarcoma. También han sido descritos elementos retinianos y áreas de neuroblastoma (1) (Figura 4).

B) Patrón retiforme: El 15% de estos tumores presenta en al menos alguna zona este patrón histológico, caracterizado por la presencia de estructuras tubulares de células de Sértoli dispuestas en una estroma denso o hialino en forma similar a la rete testis y que, a menudo, están formando papilas o estructuras poliposas con estroma hialino o edematoso dando un aspecto similar, en ocasiones, a un tumor seroso borderline o invasivo (1, 8, 16) (Figura 4).



Figura 4. Patrones observados en tumores de células de Sertoli-Leydig con poca diferenciación o diferenciación intermedia. A) Componente heterólogo constituido por epitelio intestinal con células caliciformes (hematoxilina-eosina, 200x). B) Zona retiforme con numerosas formaciones papilares con estroma hialino similares a las observadas habitualmente en carcinomas serosos papilares (hematoxilina-eosina, 200x).

Interesantemente este tumor presentaba características descritas para cada uno de los tres subtipos de tumor y además los patrones ya descritos para aquellos con diferenciación intermedia y poco diferenciada. Dado los hallazgos histológicos descritos es que el tumor de esta paciente fue clasificado como de diferenciación intermedia con áreas poco diferenciadas.

En los tumores derivados del estroma gonadal, así como en otros tumores ováricos se ha utilizado la inmunohistoquímica para una mejor aproximación diagnóstica (17-19). En el caso de los tumores de células de Sértoli y Leydig su utilización tiene especial importancia ante la sospecha de un patrón retiforme. La inclusión de inhibina es esencial dentro de los anticuerpos utilizados en estos tumores. En un estudio de 19 pacientes en que se observó la presencia de un patrón retiforme y en donde se utilizó esta tinción, las células de Leydig fueron marcadas intensamente (20). En el caso aquí descrito se utilizó dicha técnica, encontrando positividad intensa en las células tumorales (Figura 5).



Figura 5. Inmunohistoquímica para inhibina mostrando una intensa positividad de las células tumorales (anticuerpo en dilución 1/50, Novocastra, 400x).

El principal indicador pronóstico en este tipo de tumores es la etapa de enfermedad al momento del diagnóstico (2). Afortunadamente, la mayoría de las veces la enfermedad se presenta confinada al ovario. En adición a la etapa, otros criterios conferirían un peor pronóstico y así constituirían una indicación para tratamiento adyuvante aún en tumores etapa I. Ellos son: la edad precoz de presentación, los tumores mal diferenciados, la presencia de patrón heterólogo o retiforme, la virilización franca de las pacientes, el índice mitótico y la rotura del tumor (2, 3, 7, 21).

La utilización de terapias complementarias para este tipo de tumores ha sido circunscrita a pacientes en etapa I con tumores pobremente diferenciados, tumores que contenían elementos heterólogos o tumores metastásicos sin importar el tipo histológico que tuvieran (21). En el presente caso por tratarse de un tumor confinado al ovario (en etapa I) y de diferenciación predominantemente intermedia se consideró tratada con cirugía sola y se indicó su seguimiento clínico periódico asociado a la medición de niveles hormonales (testosterona total y SHBG).

En los pocos casos reportados en que ha sido necesaria la quimioterapia, se ha visto que ésta es efectiva en esquemas basados en platino (22). En un estudio de 8 pacientes que tenían metástasis al momento del diagnóstico, el esquema utilizado fue cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida, observándose una tasa de respuesta del 63% (23). Otro esquema utilizado ha sido el de cisplatino, etopósido y bleomicina, encontrando en diferentes series una tasa de respuesta global cercana al 80% (24).

Respecto a la fertilidad futura y su impacto en la biología del tumor, no existe mucha información. La asociación de este tipo de tumor con el embarazo sería infrecuente. Sin embargo, ha sido descrita la aparición de este tipo de tumores en pacientes infértiles sometidas a estimulación de la ovulación y en una oportunidad la recurrencia fulminante de este tipo de tumor en una paciente embarazada (25-27).

En suma, el tumor de las células de Sertoli-Leydig representa una entidad muy poco frecuente dentro de los tumores ováricos. Debiese sospecharse frente a tumores complejos, en pacientes jóvenes, con historia de irregularidad menstrual y signos de virilización. Afortunadamente, al momento del diagnóstico, la mayoría se presenta como enfermedad confinada al ovario (etapa I). Ello hace posible el manejo conservador (anexectomía unilateral) preservando la fertilidad futura. Para la mayoría de los casos el tumor presenta un buen pronóstico siendo la cirugía sola la modalidad terapéutica de elección. Resulta crucial la adecuada tipificación del tumor por parte del patólogo ya que las características histológicas constituyen algunas de las pocas variables pronósticas que se han identificado y que por ende influirán en el uso o no de alguna terapia adyuvante. Frente a la recurrencia o la enfermedad avanzada los esquemas basados en platino serían la alternativa de tratamiento.

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*Trabajo recibido en septiembre de 2003 y aceptado para publicación por el Comité Editor en noviembre de 2003.

 

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