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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión impresa ISSN 0048-766Xversión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.68 n.5 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262003000500012 

 

REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(5): 424-429

DOCUMENTO

 

TROMBOFILIAS HEREDITARIAS*

Drs. Gustavo Kiekebusch H., Ernesto Perucca P.

Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Barros Luco-Trudeau


Los mecanismos de trombosis fueron ya descritos por Virchow, en el siglo XIX; describiendo la injuria de la pared vaso sanguíneo, éstasis, o "cambios en la composición de la sangre", destaca este último; el cual se conoce actualmente como hipercoagulabilidad (1), y es así como se gesta el concepto de trombofilia que, consiste en cualquier alteración, ya sea congénita o adquirida, que promueve y/o facilita la presentación de un fenómeno trombótico, el cual habitualmente afecta al territorio venoso.

Es importante destacar que cerca de 50% de las pacientes embarazadas que presentan un episodio de trombosis venosa profunda de extremidades inferiores, asociado a historia personal o familiar de trombosis, es portador de alguna trombofilia (3).

Clasificación estados hipercoagulabilidad

Adquiridas:

Inmovilización prolongada.
Trauma y cirugía.
Edad avanzada.
Cáncer.
Desórdenes mieloproliferativos.
Embarazo y puerperio.
Uso de anticonceptivos o terapia hormonal de reemplazo.
Síndrome de antifosfolípidos.
Hiperhormocisteinemia leve a moderada.
Resistencia a proteína C activada que no se debe a alteración en gen de factor V.

Hereditarias:

Mutación G1691A en gen factor V (factor V Leiden).
Mutación G20210A en gen de protrombina.
Mutación C677T homocigota en el gen de enzima metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR).
Déficit de antitrombina.
Déficit de proteína C.
Déficit de proteína S.
Desfibrinogenemia.
Homocystinuria homocigota.

Perspectiva histórica

La desfibrinogenemia y el déficit de antitrombina fueron las primeras trombofilias hereditarias en ser descritas (1965) (1), posteriormente en 1980-1981 se describieron el déficit de proteína C y S, respectivamente. En 1993 se conoció el fenotipo de la resistencia a proteína C activada (2) y en 1994 se descubre la mutación del factor V, que con más frecuencia la provoca (Factor V Leiden) y que es la causa más común de trombofilia hereditaria. En 1996, se describe la mutación del gen de protrombina (1).

A continuación nos referimos a las trombofilias hereditarias más frecuentes, sus mecanismos patogénicos, su relación con eventos tromboembólicos durante el embarazo y puerperio y su asociación con morbilidad obstétrica.

Resistencia proteína C activada

El factor V es una glicoproteína de 2.196 aminoácidos, que se organiza en varios dominios (A1-A2-B-A3-C1-C2). La proteína C activa, actúa sobre el factor V activado sobre las posiciones 306, 506 y 679, para inducir inactivación de este.

En el año 1993 se describe la resistencia a la proteína C activada (RCPa)2 y en 1994 se conoce la alteración genética más frecuente relacionada con dicha resistencia la cual corresponde a la sustitución de una adenina por una guanina en el nucleótido 1691 del factor V (G1691A), que causa que se sustituya una arginina por una glutamina en el residuo 506 de la proteína factor V, la proteína resultante de este cambio se conoce como Factor V Leiden (1). Esta mutación determina que la inactivación del factor V, por la proteína C activada, sea mucho más lenta, determinando una mayor producción de trombina. El tipo de herencia de esta alteración es autosómico dominante, los heterocigotos tienen 5-10 veces más riesgo de sufrir un episodio de trombosis venosa que la población general, y los homocigotos tienen 91 veces más riesgo ( 3, 6).

Recientemente se han descrito 2 nuevas mutaciones, de menor prevalencia, en pacientes con trombosis venosa, la primera (Cambridge) consiste en una transición de guanina por citosina en el nucleótido 1091 el cual es responsable de la sustitución del aminoácido arginina por treonina en la posición 306. La segunda (Hong Kong) en la transición de arginina por guanina en el nucleótido en posición 1090, en el exón 7 del gen del factor V, produciéndose esta vez el cambio de aminoácido arginina por glicina en la posición 306 (3).

La frecuencia de la RCPa varía de un 3-6% en población sana, existiendo diferencias raciales en la prevalencia de RCPa (caucásicos 5,27%; hispanos 2,27%; nativos americanos 1,25%; afroamericanos 1,23%; asiáticos 0,45%) y se encuentra hasta en un 20% de la población que ha presentado un evento tromboembólico (1, 2, 3, 6).

Es importante destacar que el riesgo de trombosis venosa en el embarazo, en mujeres con RCPa, es de 0,2% (1 en 500), por otra parte cerca del 80% de las trombosis venosa que se presentan durante el embarazo corresponden a una RCPa y de estas aproximadamente el 46% portan el factor V Leiden, es decir, la RCPa es la causa más frecuente de trombosis venosa en el embarazo, pero su potencia trombogénica es moderada, de esta manera se explican los datos expuestos previamente (1, 3, 4).

Mutación del gen de protrombina (factor II)

La protrombina es codificada por un gen que se ubica en el cromosoma 11, la mutación del gen de protrombina consiste en el cambio de la guanina por adenosina en el nucleótido 20210 (G20210A). Esto genera elevación de la concentración de protrombina circulante (actividad > 130%), efecto que promueve la generación de trombina e impide la inactivación del factor V activado por la proteína C.

Esta mutación se presenta en el 2-5% de la población general (3, 5) y en aproximadamente el 16% de la población con antecedentes tromboembólicos (3).

La mutación G20210A aumenta 3 veces el riesgo tromboembólico para el primer evento y más de 5 veces para pacientes con eventos tromboembólicos repetidos (3, 5).

La incidencia anual de trombosis es de 0,55% en población general. El riesgo de trombosis en el embarazo es de 0,5% (1 en 200) (3).

Hiperhomocisteinemia (HHC)

La homocisteína es un aminoácido intermediario en el metabolismo de la metionina, el cual es un aminoácido esencial.

Existen situaciones adquiridas (déficit vitamina B6, B12, déficit de ácido fólico, hipotiroidismo, falla renal, tabaquismo y envejecimiento) y congénitas asociadas a hiperhomocisteinemia.

En cuánto a las alteraciones congénitas de HHC, se han descrito 2 mutaciones, la primera corresponde a una mutación del gen de la Cistationina B-sintetasa (CBS), la que corresponde una sustitución de timina por citosina a nivel del nucleótido 833. La Homocystinuria es una patología de herencia autosómica recesiva causada por la alteración genética homocigoto de CBS, que conduce a niveles muy altos de homocisteína, dando lugar a un síndrome caracterizado por retardo mental, anormalidades esqueléticas, arterioesclerosis prematura y trombosis (1 6, 7).

La segunda es la mutación C677T del gen de la metilen-tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR), en la cual hay una modificación del aminoácido citosina por timina en el nucleótido 677.

El mecanismo trombótico mediante el cual la HHC causa daño, no es completamente conocido, sin embargo se sabe que causa daño vascular al interferir con el metabolismo oxidativo endotelial, aumenta la producción de tromboxano, favorece agregación plaquetaria, antagoniza acción de óxido nítrico, inhibe acción de proteína C y trombomodulina y activa factor XII.

La homocystinuria homocigota, se asocia a una alta tasa de trombosis tanto arterial como venosa, cerca de 50% a los 30 años (1).

Existen resultados contradictorios respecto a HHC por mutación homocigota de MTHFR y su relación con enfermedad tromboembólica en el embarazo, algunos estudios muestran un aumento de 3 veces en el riesgo de trombosis (3), sin embargo, otros estudios no muestran un incremento en el riesgo de enfermedad tromboembólica (6), lo cual puede deberse a que durante el embarazo disminuyen los niveles homocisteína asociado a la habitual suplementación con ácido fólico, lo que moderaría los efectos de la HHC (8). En heterocigotos para mutación de MTHFR no se ha demostrado un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos (3).

Déficit de proteína C

La proteína C corresponde a una glicoproteína de síntesis hepática, dependiente de vitamina K, precursor de proteína C activada, el cual modula la generación de trombina al inactivar el factor V y VIII activados (1, 3).

Se han descrito al menos 161 diferentes mutaciones responsables de este déficit, el cual es de herencia autosómica dominante. Es importante destacar que la presentación homocigota es muy rara y esta situación se asocia a graves eventos trombóticos de aparición neonatal (púrpura fulminante) (1, 3).

Hay dos tipos de déficit de proteína C, el tipo I, más común, es producto de la síntesis reducida de la proteína C, la cual funcionalmente normal, pero se encuentra en concentraciones bajas. El tipo II, es caracterizado por la síntesis de una proteína C no funcional (3).

La frecuencia de déficit de proteína C es de 0,2-0,4% en población general y de 3 a 5% en pacientes con antecedentes trombóticos (3, 5).

El riesgo de trombosis en el embarazo es de 3-10% y 7-19% en el puerperio (3, 5, 9). El riesgo de trombosis venosa, en el embarazo, es 8 veces mayor que las mujeres embarazadas sin este déficit (1).

La incidencia anual de trombosis venosa en población general es de 0,43-0,72%.

Déficit de proteína S

Glicoproteína plasmática, dependiente de vitamina K, producida por hígado, endotelio, megacariocitos y células de Leydig. Esta glicoproteína tiene una función clave, ya que la proteína C inactiva al factor Va y VIIIa en presencia de proteína S libre y fosfolípidos; además la proteína S libre por si misma tiene acción anticoagulante al inhibir el complejo protrombinasa (factor Xa, factor Va, y fosfolípidos) el cual convierte protrombina en

trombina e inhibe la conversión de factor X a factor Xa.

Se han descrito al menos 131 mutaciones diferentes responsables de este déficit autosómico dominante (1).

Existen 3 tipos de déficit de proteína S; el tipo I que se caracteriza por niveles bajo de proteína S libre y total. El tipo II se caracteriza, por niveles normales de proteína S, pero incapaz de realizar su acción como cofactor de la proteína C. El tipo III, se caracteriza por niveles normales de proteína S total, pero disminución de la concentración de proteína S libre (3).

La frecuencia de este déficit es de 0,1% en la población general y de 1 a 4% en población con antecedentes trombóticos (3, 5).

El riesgo de trombosis venosa en este déficit es de 0 a 6% en el embarazo y de un 7 a 22% en el post-parto (3, 5, 9).

El riesgo de trombosis venosa, en el embarazo, es 8 veces mayor que las mujeres embarazadas sin este déficit (1).

Déficit de antitrombina III (AT III)

Glucoproteína de síntesis hepática, principal inhibidor de la trombina y de los factores X, IX, XI mediante la formación de un complejo irreversible.

Más de 127 mutaciones son responsables de este déficit, su herencia es autosómico dominante y su presencia en forma homocigota es incompatible con la vida, a menos que corresponda al tipo II de déficit y esté comprometido el sitio de unión a heparina, en el cual la susceptibilidad de trombosis venosa es indistinguible de las personas con déficit heterocigoto de antitrombina (1, 3, 6).

Se clasifica en dos tipos; tipo I, niveles plasmáticos bajos pero con proteína normofuncionante y tipo II, niveles plasmáticos normales con proteína disfuncional (1, 3).

La prevalencia del déficit de antitrombina es baja, variando de 1/600 a 1/5000 en la población general y cerca del 1% en pacientes con antecedentes de eventos trombóticos (3, 5, 10), sin embargo, es la trombofilia hereditaria con mayor potencia trombogénica, ya que la posibilidad de presentar un episodio trombótico en la vida es de un 50% (5), y la posibilidad de recurrencia se acerca al 70% (3). La incidencia anual de trombosis en la población general es de 0,87-1,6% (1).

El riesgo de presentar trombosis en las pacientes afectadas durante el embarazo y puerperio varía de un 40 a 60% (9, 10).

Además cabe destacar que el riesgo de enfermedad tromboembólica durante el embarazo, es de 1 en 2,8 pacientes portadoras de déficit tipo I, y de 1 en 42 para el tipo II (9), siendo el riesgo absoluto 50 veces más que el de la población general (6).

Trombofilias hereditarias y complicaciones obstétricas

En múltiples estudios se ha relacionado la presencia de alguna trombofilia hereditaria, a patologías del embarazo en cuya patogenia se ven implicados fenómenos vasculares trombóticos; es así como existen datos dispares, en relación a la asociación de las diferentes trombofilias hereditarias y el desarrollo de preeclampsia (PE), restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), desprendimiento prematuro de placenta normoinserta (DPPNI) y muerte fetal intrauterina (FMIU). A continuación mencionaremos algunos de estos trabajos:

Kupferminc et al (11), compararon 110 mujeres que presentaron preeclampsia, RCIU, DPPNI, o FMIU con 110 mujeres con 1 o más embarazos exitosos. Se encontró la presencia de Factor V Leiden, mutación G20210A para gen de protrombina o mutación homocigota para MTHFR en 57 mujeres con complicaciones obstétricas (52%) y 19 mujeres en el grupo control (17%; p< 0,001). Del 52% de mujeres con complicaciones obstétricas, un 22% eran homocigotas para mutación del gen de la MTHFR, un 20% portaban el factor V Leiden y un 10% poseían la mutación G20210A en gen de protrombina.

Dekker et al (12), estudiaron a mujeres con preeclampsia severa y encontraron que 24,7% tenían déficit de proteína S, 16% tenían resistencia proteína C activada (RCPa), 17,7% hiperhomocisteinemia, y 29,4% poseían anticuerpos anticardiolipinas, ya sea IgG o IgM.

Rigo et al (5), investigaron 120 casos de preeclampsia severa y 101 controles, de las mujeres con PE, 18,3% portaban el factor V Leiden, comparado con el 3% de los controles (p< 0,001), y las mujeres con factor V Leiden tuvieron mayor incidencia de síndrome de Hellp, no hubo diferencias en la prevalencia de mutación homocigota de MTHFR.

De Vries et al (5), realizaron un estudio en el cual se encontró hiperhomocisteinemia, de cualquier causa, en el 26% de los DPPNI, 11% de los RCIU y 38% de las mujeres con hijos de bajo peso al nacer. Otro estudio reveló que cerca del 30% de las pacientes estudiadas que presentaron un DPPNI portaban el factor V Leiden.

Mello et al (5, 6), estudiaron 46 mujeres con PE y 34 mujeres con historia de pérdida fetal en el segundo y tercer trimestre. La prevalencia de RCPa y factor V Leiden, fue significativamente mayor en mujeres con PE (26,1%) y en mujeres con pérdida fetal (23%) que el grupo control (3,8%).

Un importante estudio europeo, The European prospective Cohort on Trhombophilia (EPCOT) (13), analizó el riesgo de pérdida fetal en una cohorte de 571 mujeres con trombofilia hereditaria conocida. El estudio mostró un OR de 3,6 para FMIU mayores de 28 semanas y 1,3 para aborto. El OR varió según el tipo de déficit, este fue de 5,2 para déficit de antitrombina 3,3 para déficit de proteína S, 2,3 para déficit de proteína C, 2,0 en mujeres con factor V Leiden.

Varios estudios han asociado la mutación G20210A del gen de protrombina a pérdida fetal, por ejemplo Martinelli et al, mostraron que ésta mutación aumenta tres veces el riesgo de pérdida fetal, otro estudio mostró un OR de 2,2 (IC 95%, 0,6-0,8; p= 0,23) (5).

Kupferminc et al (14), en un estudio de casos y controles de mujeres con PE, RCIU, FMIU, DPPNI, mostraron que la mutación G20210A del gen de protrombina fue significativamente más prevalente en mujeres con RCIU, DPPNI y pérdidas fetales del segundo trimestre que los controles, sin embargo, no fue más frecuente en mujeres con PE, FMIU o aborto habitual.

También existen estudios que no han mostrado un incremento en el riesgo de complicaciones obstétricas, en especial PE y RCIU, en mujeres con trombofilias hereditarias.

Young et al (7), analizaron 281 pacientes con PE y 360 controles, en su estudio, el 11,7% de las mujeres con PE fueron homocigotas para la mutación C677T de la MTHFR versus el 11,4% de los controles. El 15,5% de las mujeres con PE eran heterocigotas para mutación del gen de la cystationina B-sintetasa, versus el 17,5% de los controles y 6,5% eran heterocigotos para el factor V Leiden versus el 4,7% de los controles, en resumen ninguna de las trombofilias estudiadas se asoció a un riesgo mayor de PE, en forma independiente o combinadas. Otro estudio que analizó 110 mujeres con PE versus 97 controles no demostró más riesgo de PE en mujeres con mutación G20210A del gen de protrombina o portadoras del factor V Leiden (15).

Claire et al (16), realizaron un estudio de casos y controles y encontraron que no hubo un incremento en el riesgo de RCIU en aquellas madres portadoras de mutación C677T del gen de MTHFR, Factor V Leiden y mutación G20210A del gen de protrombina.

Como hemos visto hay variados resultados en los diferentes estudios analizados, esto principalmente se debe a que las poblaciones analizadas, el tipo de estudio y los criterios de inclusión y exclusión son diferentes, lo que dificulta el análisis en conjunto de estos, sin embargo, la evidencia acumulada relaciona a las trombofilias hereditarias con varias complicaciones obstétricas. La alta prevalencia de trombofilias hereditarias en mujeres con PE, RCIU, DPPNI o FMIU debe estimularnos para lograr entender esta relación y así poder efectuar un mejor manejo de ellas (5, 16).

Diagnóstico y manejo

Creemos recomendable investigar la presencia de una trombofilia hereditaria en las siguientes condiciones: antecedentes familiares documentados de trombofilia en sujetos sanos o historia familiar de trombosis en pacientes que cursan un evento tromboembólico agudo, primer episodio supuestamente idiopático, enfermedad tromboembólica recurrente (más de 2 episodios), presentación en personas menores de 45 años, preeclampsia severa de instalación precoz, historia de mortinatos, RCIU no constitucional. No se recomienda buscar en forma rutinaria la presencia de trombofilias en embarazadas, sólo se justifica dicho estudio en caso de historia familiar, personal de trombosis o luego de un episodio trombótico durante un embarazo previo.

Dado que el costo del estudio no es menor, se sugiere realizarlo en etapas, descartando inicialmente las trombofilias hereditarias más frecuentes (Resistencia proteína Ca, hiperhomocisteinemia, mutación G20210A gen de protrombina) para en forma escalonada llegar al estudio de patologías menos frecuentes (déficit de antitrombina III, déficit de proteína C y S).

También es importante destacar que además de la medición de valores plasmáticos totales es necesaria la medición de fracciones libres (déficit de proteína S y C) y realizar estudios funcionales, por ejemplo en HHC deben medirse los valores de homocisteina en ayuno y postcarga de metionina.

Otro punto a considerar, en cuanto a los exámenes a realizar, es la presencia de embarazo, el uso de anticoagulantes orales o heparina, ya que alteran los valores plasmáticos de algunos factores (proteína S, proteína C, antitrombina III). Algunos autores recomiendan que el mejor momento para realizar el estudio de trombofilias es 6 meses luego del evento trombótico, momento en el cual se debe decidir quienes continuarán usando terapia anticoagulante de por vida (trombosis recurrente, trombosis venosa cerebral o visceral, homocigotos para factor V Leiden, déficit de antitrombina, trombofilias combinadas, síndrome antifosfolípidos) (1).

El tratamiento del evento trombótico agudo es más o menos similar en todas las trombofilias, pero el manejo a largo plazo, la profilaxis de enfermedad tromboembólica y la morbilidad asociada, varía según el tipo de trombofilia, el número de eventos trombóticos, los sitios comprometidos y la presencia de otros factores de riesgo (Edad más de 35 años, parto por cesárea, reposo en cama prolongado, insuficiencia venosa de extremidades inferiores, obesidad) (1, 3, 5, 6, 17).

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*Documento recibido en septiembre de 2003 y aceptado para publicación por el Comité Editor en noviembre de 2003.

 

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