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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión impresa ISSN 0048-766Xversión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.68 n.6 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262003000600002 

  REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(6): 458-470

TRABAJOS ORIGINALES

MANEJO DE LA EMBARAZADA CON TROMBOFILIA HEREDITARIA*

Drs. Jorge Hasbún H., Guillermo Conte L.

Departamento de Obstetricia y Ginecología y Medicina Interna, Hospital Clínico J. J. Aguirre, Universidad de Chile


RESUMEN

El propósito del estudio es la detección de trombofilia hereditaria en pacientes con antecedente de trombosis y la evaluación de la profilaxis secundaria con Heparina de bajo peso molecular en el embarazo siguiente, en un diseño observacional prospectivo.

Pacientes y Método. En once pacientes con Trombosis reciente se investigó Trombofilias: Antitrombina III, Proteína C, Proteina S, Factor V Leiden (Resistencia a la proteina C activada), Hiperhomocisteinemia (Mutación de la metiltetrahidrofolato reductasa MTHFR del gen C677T), Mutación G20210A de la Protrombina y Sindrome Antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico) mediante determinación plasmática de los factores de coagulación.

En el embarazo siguiente fueron tratadas desde el primer trimestre con Dalteparine sódica 2500 - 5000 U sbc/día, en forma continua durante la gestación y en los dos meses de puerperio, con suspensión periparto. Los embarazos fueron vigilados en forma estricta con evaluación clínica, ecográfica y controles de coagulación.

Resultados: Se confirmó Trombofilia en todos los casos. Ocho pacientes tuvieron Trombofilia aislada: tres Deficiencia Prot S, dos Def Prot C, dos Factor V de Leiden y un caso de Mutación MTHF Gen C677T. Tres pacientes presentaron Trombofilia combinada: un caso con GenP 20210A + Def Prot S + Mutación MTHF Gen C677T y dos casos con Factor V + Mutación MTHF Gen C677T.

En la evolución de la gestación hubo once embarazos de término sin complicaciones obstétricas ni secundarias a la tromboprofilaxis y tres abortos espontáneos.

Se concluye que la detección de Trombofilias es muy importante en mujeres en riesgo y que la Dalteparine es segura en la profilaxis de trombosis durante el embarazo.

Se discuten los hallazgos clínicos y su significado, el riesgo trombótico y se hacen consideraciones sobre la pesquisa y el tratamiento.

PALABRAS CLAVES: Trombosis, trombofilia, embarazo

SUMMARY

Detection of inherited thrombophilia in patients with recient thrombosis and evaluation of secondary profilaxis with Low Molecular Weight Heparin in the next gestation, was the proposal of this study in an observational prospective design.

Patients and methods: eleven patients with recent thrombosis sent for specialized control were studied for thrombophilia Antithrombin III deficiency, protein S Deficiency, Factor V Leyden, Methylentetrahydrofolate reductase Mutation GenC677T, Hiperhomocysteinemia, Protrombin G20210A Mutation and Antiphospholipid syndrome (anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant) plasmatic determinations of coagulation factors. During the next pregnancy, they were treated with Dalteparine 2500-5000 U each day during gestation and two month after delivery, with strict clinical, ultrasound and hemostatic controls.

Results: Thrombophilia was proved in all cases. Eight cases with isolated form: three protein S Deficiency, two protein C Deficiency, two FactorV Leyden and one case of Hypehomocysteinemia. Three patients had a combined form: one with Protrombin G20210A mutation + Def protein C + Mutation Gen C677T and two cases with Factor V Leyden + Mutation Gen C677T.

There were eleven healthy and term pregnancy without obstetrical or hemostatic complications and three espontaneous abortion.

We discuss clinical events, the trombotic risk and we wake considerations about the detection and meaning of treatment.

In conclusion, the detection of thrombophilias is very important in high risk women and Dalteparine is safe in thrombosis prophilaxis during pregnancy.

KEY WORDS: Thrombosis, thrombophilia, low molecular weight heparin


INTRODUCCION

Trombofilia es la predisposición hereditaria o adquirida a la aparición de trombosis venosas recurrentes (T), en ocasiones en sitios inusuales, por una alteración de los mecanismos que previenen el exceso de coagulación. Su etiología es por déficit de anticoagulantes naturales o por mutaciones de los sistemas anticoagulantes o mecanismos fibrinolíticos. Es una condición etiológica variable de T que ha sido reconocida en años recientes y que influye en el desarrollo el embarazo y su significado clínico es que la paciente con la alteración está en un alto riesgo de T.

La frecuencia de T en la gestación es seis veces mayor que en la población general (1), que se explica en parte porque el embarazo es un estado hipercoagulable y protrombótico, con factores coagulantes aumentados (Von Willebrand, Factor VIII, Factor V y Fibrinógeno) y con niveles disminuidos de anticoagulantes naturales (reducción de la proteína S, resistencia aumentada a la anticoagulación de la proteína C), cambios que se asocian al éstasis venoso progresivo hacia el término y a la injuria endotelial de vasos pelvianos que ocurre en el parto.

A este hecho fisiológico se pueden agregar factores adquiridos para T en el embarazo que también promueven éstasis venoso e hipercoagulabilidad: edad materna sobre 30 años, paridad mayor de 4, obesidad, grupo sanguíneo distinto de O, reposo en cama o inmovilización prolongada, tromboembolismo en gestación anterior y operación cesárea. Sin embargo, en esta multicausalidad, la mayor frecuencia de T en la gestación se explica también por la presencia, inadvertida hasta hace pocos años, de la condición asociada de trombofilia.

Las condiciones trombofílicas hereditarias incluyen deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, resistencia a la proteína C activada (factor V Leiden), mutación G20210A de la protrombina y la mutación MTHFR del gen C677T e Hiperhomocisteinemia. Estas anormalidades genéticas familiares reconocidas en clínica recientemente, además de su heredabilidad, tienen en común que provocan disrupciones del sistema de coagulación generando un riesgo trombótico especial, sea en el embarazo o en presencia de otros factores adquiridos muy frecuentes como el uso de anticonceptivos hormonales o en la terapia hormonal de mantención en la menopausia. Su prevalencia, si bien es baja en población sana, aumenta en las pacientes con antecedente de trombosis o en las familiares de casos conocidos de trombofilia.

Los estudios iniciales de incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) en el embarazo adolecieron de subestimación porque generalmente los casos de T del período post-parto se han manejado externamente a los Servicios Obstétricos o en forma ambulatoria, quedando excluidos de la data rutinaria del hospital.

Los estudios actuales consideran los eventos tromboembólicos entre 240 días del período antenatal hasta seis meses post-parto y la incidencia obtenida con ese criterio y el registro universal de todos los eventos es de 1,3 por 1000 partos, significativamente mayor que la comunicada inicialmente (2, 3).

La trombosis venosa profunda (TVP) en el embarazo tiene una incidencia aproximada de 1% y el embolismo pulmonar (EP) de 1‰ (4, 5) y es infrecuente, pero la mortalidad materna en EP es de 0.003 por 10.000 partos vaginales y 0.5 por 10.000 cesáreas y aún es la principal causa única de muerte materna en los países desarrollados (hasta 10-12% del total (6, 7, 8). La evolución de la tasa es de un descenso sostenido hasta 1995, pero que luego se detiene, observándose un discreto aumento en los últimos dos trienios lo que se interpreta como el resultado de la interacción entre un mejor diagnóstico y un tratamiento aún insuficiente. En este contexto de riesgo emerge el diagnóstico de las trombofilias y su manejo puede contribuir a la prevención.

A este avance se ha agregado la introducción de las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) en anticoagulación lo que modifica la estrategia preventiva de T en el embarazo (tromboprofilaxis) (9, 10, 11, 12)

La heparina original, en uso clínico desde 1937, se ha modificado por procedimientos de despolimerización química o enzimática, abotonándose subunidades de pentasacáridos que son idénticas a la heparina standard, pero de menor peso molecular.

Las HBPM, por su farmacocinética (no se une con células del endotelio vascular, proteínas plasmáticas y macrófagos) tienen ventajas sobre la Standard (13, 14): mayor biodisponibilidad (90 a 95% después de una inyección subcutánea), mayor vida media plasmática (dos a cuatro veces), mayor actividad anti-X y a un efecto antitrombótico equivalente tiene menor incidencia de complicaciones (hemorragia, trombocitopenia asociada a T y osteopenia). Puede autoadministrarse en inyección única diaria, no tiene requerimiento de monitoreo de laboratorio, no atraviesa a la placenta y no pasa a la leche materna en el puerperio.

Estos beneficios son relevantes para la embarazada que requiere terapia prolongada evitando los riesgos de los cumarínicos y la mayor resistencia relativa a la heparina standard por el aumento del Factor VIII y el fibrinógeno lo que en su caso determina mayores dosis con aumento del riesgo de hemorragia (sobreanticoagulación).

La identificación preconcepcional de las pacientes con trombofilia, especialmente vulnerables, han abierto un campo a la prevención de T con el uso de HBPM.

El propósito de esta comunicación es evaluar los resultados obtenidos en un grupo de pacientes con trombofilia hereditaria en alto riesgo de T, que fueron tratadas con HBPM durante el embarazo y el puerperio.

MATERIAL Y METODOS

En el período 1999-2002 se estudiaron 11 pacientes derivadas en interconsulta por sospecha de trombofilia.

Nueve casos tenían el antecedente de T reciente confirmada (dos casos de accidente cerebro-vascular demostrado con Resonancia Nuclear Magnética, seis casos con TVP verificada con examen Doppler, todos asociados con anticoncepción hormonal. Una paciente tenía evidencia histopatológica de Trombosis Placentaria extensa con mortinato en embarazo anterior reciente).

Dos pacientes sin el antecedente de T se estudiaron porque la terapia anticonceptiva desencadenó una jaqueca vascular cuya intensidad poco común (nivel 6 en la clasificación de la Sociedad Internacional de Cefaleas) (15), sugirió un vasoespasmo isquémico cerebral.

De las seis TVP estudiadas con examen doppler, cuatro comprometieron la arteria poplítea izquierda; una, la arteria poplítea derecha y la otra fue íleo-femoral derecha.

Los 11 casos de sospecha, con la localización trombótica, el factor hormonal asociado y el período de exposición al riesgo, se observan en la Tabla I.

Tabla I

SOSPECHA TROMBOFILIA. FACTOR ASOCIADO Y TROMBOSIS


Caso

Factor asociado

Duración (meses)

Trombosis


  1

Acetato ciproterona 20 mcg
+ etiniliestradiol 35 mcg

Doce

Cerebral venosa

  2

Etinilestradiol 35 mcg
+ gestodeno 75 mcg

Doce

Cerebral arterial

  3

Gestodeno75 mcg
+ etinilestradiol 20mcg

Doce

Ileofem der

  4

Gestodeno75 mcg
+ etinil estadiol 20 mcg

Tres

Poplítea der

  5

Desogestrel 150 mcg
+ etinilestradiol 20 mcg

Tres

Vasoespasmo isquémico cerebral

  6

Gestodeno 75 mcg
+ etinilestradiol 30 mcg

Ocho

Vasoespasmo isquémico cerebral

  7

Levonorgestrel 15 0 mcg
+ etinilestradiol 30 mcg

Seis

Poplítea izq

  8

Gestodeno75 mcg+
+ etinilestadiol 20 mcg

Cuatro

Poplítea izq

  9

Enanato estradiol 10 mg
+ alfasona acet.120 mg

Diez

Poplítea izq

10

Desogestrel150 mcg
+ etinilestradiol 20 mcg

Uno

Poplítea izq

11

Embarazo

36 sem

Placentaria


En los 11 casos se investiga trombofilia cuyo estudio comprende: Antitrombina III, Proteína C, Proteína S, Resistencia a la proteína C activada (Factor V Leiden), Mutación G20210A de la protrombina, Hiperhomocisteinemia, Mutación de la metiltetrahidrofolato reductasa MTHFR del gen C677T y Síndrome Antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico).

La identificación se hizo con determinación plasmática de los factores de coagulación cuyos valores normales se observan en la Tabla II (Lab. Hematología, Hosp. Clínico).

Tabla II

ESTUDIO TROMBOFILIA


 

Normal


Proteina C coagulante

70 - 140%

Proteina S funcional

70 - 140%

Antitrombina III coagulante

75 - 125%

Resistencia a la proteina C (a) ratio

2,0 - 5,0

Homocisteinemia

< 15 umol./l

Anticardiolipina Igm -

< 5 Us MPL

Anticardiolipina IgG -

< 5 Us GPL

Anticoagulante lúpico

(-)

Mutación G20210A Protrombina

(-)

Mutación MTHFR Gen 677T

(-)

Factor V Leiden

(-)


El protocolo se planificó para que aquellas pacientes con trombofilia detectada iniciaran en el embarazo siguiente, una profilaxis secundaria de T con HBPM durante todo el embarazo y las 6 semanas posteriores al parto.

El esquema determinado fue con Dalteparina sódica 2500 U sbc c/día con control de actividad anticoagulante con el método de determinación de factor anti-X.

Los tratamientos fueron por vía subcutánea, ambulatorios y autoadministrados por la propia paciente o sus familiares, con información sobre el uso de este tipo de heparina y control médico seriado.

Los embarazos fueron vigilados en forma estricta con evaluación clínica y ecográfica (con doppler de arterias uterinas, umbilical, del crecimiento y bienestar fetal) y controles de coagulación necesarios. La vía del parto se determinó de acuerdo a las condiciones obstétricas de cada caso individual.

En el manejo el parto se utilizó anestesia epidural en todos los casos y se suspendió la heparina 12 horas antes, evitando que el máximo de anticoagulación coincidiera con la inserción y la remoción del catéter para prevenir el riesgo de hematoma subdural, reiniciándola 12 horas después de su remoción.

Se consideraron precauciones especiales intraparto con hemostasia cuidadosa, uso liberal de electro-bisturí, drenajes y suturas separadas para prevenir o facilitar manejo de un hematoma eventual.

Los once casos presentaron 14 embarazos ya que tres pacientes se embarazaron de inmediato a la lactancia del primer embarazo incluyéndose en el protocolo.

Las pacientes detectadas se manejaron en forma personalizada por obstetra y hematólogo durante toda la gestación incluyendo la atención del parto y las primeras seis semanas del puerperio, con el recurso de las técnicas de laboratorio apropiadas, en un programa con acceso facilitado a HBPM dado el bajo número de pacientes y con un protocolo de ensayo clínico observacional.

RESULTADOS

En la Tabla III se observan los casos ordenados cronológicamente según reclutamiento, con la data biográfica, el antecedente trombótico y la trombofilia identificada.

Tabla III

DATA-ANTECEDENTE TROMBOTICO Y TROMBOFILIA


Caso

Edad

G/P

Actividad

Antecedente

Trombofilia identificada


  1.

28

1/0

Abogado

Trombosis venosa cerebral

Factor V

  2.

34

2/1

Ing. comercial

Trombosis arterial cerebral

Mutación MTHFR+
GenP 20210A +
Def. Prot. S

  3.

26

1/0

Contador auditor

Trombosis ileofemoral pierna derecha

Resist. Prot.C +
Mutación MTHFR

  4.

32

1/0

Ing. comercial

Trombosis poplítea pierna derecha

Def. Proteina S

  5.

26

1/0

Ing. comercial

Vasoespasmo isquémico cerebral

Mutación MTHFR

  6.

25

1/0

Educadora diferencial

Vasoespasmo isquémico cerebral

Def. Prot. S

  7.

33

3/2

Analista de sistemas

Trombosis poplítea izquierda

Def. Prot. S

  8.

31

1/0

Analista de sistemas

Trombosis poplítea izquierda

Def. Prot. C

  9.

18

1/0

Estudiante universitaria

Trombosis poplítea izquierda

Def Prot. C

10.

32

3/2

Técnico laboratorio

Trombosis poplítea izquierda

Factor V

11.

35

1/1

Educadora diferencial

Trombosis placentaria mortinato

Factor V + Mutación MTHFR


El estudio confirmó trombofilia hereditaria en todos los casos. No hubo ningún caso de Síndrome Antifosfolípidos.

La data biográfica demuestra que son pacientes jóvenes, con edad promedio de 29 años, de nivel cultural alto y con baja paridad (siete primigestas, dos multíparas de uno y dos multíparas de dos).

Las trombofilias hereditarias detectadas se presentaron aislada (una, en una paciente) o combinada (dos o más en una paciente) y su distribución se aprecia en la Tabla IV.

Tabla IV

TROMBOFILIA IDENTIFICADA


Aislada

n

Combinada

n


Factor V Leiden

2

Mutación MTHFR

Deficiencia prot. S

3

+ GenP 20210ª

1

Resist. Prot.C

2

+ Def. prot. S

Mutación MTHFR

1

Mutación MTHFR
+ Factor V

1

 

Mutación MTHFR
+ Factor V

1

Se observan ocho pacientes con trombofilia aislada (tres casos de Deficiencia Prot S, dos casos de Deficiencia Prot C, dos casos de Factor V de Leiden y un caso de Mutación MTHFR C 677T).

Tres pacientes presentaron trombofilia combinada: dos casos de Mutación MTHFR C 677T + Factor V y un caso de Mutación MTHFR C677T + Def Prot S + Gen P 20210ª.

El tratamiento efectuado y el resultado perinatal se observan en la Tabla V.

Tabla V

TROMBOPROFILAXIS Y RESULTADO PERINATAL


Caso

Antecedente

Trombofilia

Dalteparine
miles U / día

Parto

RN

Apgar


           

1.

T Venosa
Cerebral

Factor V

2,5 t1 t3
5 t2*

Cesárea

2820

9-9

2.

T Arterial
Cerebral

Mutación MTHFR
+ GenP 20210A
+ Def. prot. S

2,5 t1 t2
5,0 t3

Cesárea

3420

9-9

3.

T ileofemoral der

Mutación MTHFR
+ Factor V

2,5
2,5

Vaginal
Vaginal

3305
3315

9-9
9-9

4.

Trombosis poplítea der

Def. Proteina S

2,5

Cesárea
Cesárea

3720
3750

9-9
7-9

5.

VE isquémico cerebral

Mutación MTHFR

2,5

Vaginal

2895

9-9

6.

VE isquémico cerebral

Def. Prot. S

2,5

Vaginal
Vaginal

3515
3720

8-9
9-9

7.

Trombosis poplítea izq

Def. Prot. S

2,5

Aborto

8.

Trombosis poplítea izq.

Def. Prot. C

2,5

Aborto

9.

Trombosis poplítea izq.

Def Prot. C

2,5

Aborto

10.

Trombosis poplítea izq.

Factor V

2,5

Vaginal

3200

9-9

11.

Trombosis placentaria
y mortinato

Mutación MTHFR
+ Factor V

2,5 t1 t2
5 t3

Cesárea

3120

9-9


*t1, t2, t3: trimestre.

La evolución del embarazo fue satisfactoria y sin incidentes en once gestaciones. Ninguna presentó pre-eclampsia, desprendimiento de placenta, restricción del crecimiento, parto prematuro ni trombosis antenatal o periparto.

El parto fue de término (EG promedio 38±2 sem), resuelto de acuerdo a la evolución propiamente obstétrica y sin complicaciones hematológicas. Hubo 6 partos vaginales y 5 cesáreas. Todos los Recién Nacidos fueron adecuados para su edad gestacional y evolucionaron normalmente, con Peso Promedio 3343 gm (rango 2820-3750). El RN del caso 5 presentó labio leporino. No hubo otras malformaciones.

Tres casos, al inicio de la tromboprofilaxis, presentaron aborto espontáneo del primer trimestre (un aborto retenido, un embarazo anembrionado y un desprendimiento ovular masivo).

No detectaron complicaciones del tratamiento anticoagulante (hemorragia,hematomas, alergia).

DISCUSION

Consideraremos cinco aspectos relevantes en la discusión de esta experiencia: Eventos cerebro-vasculares, T placentaria, Mutación MTHFR, Riesgo trombótico y Tratamiento con HBPM.

1. Eventos cerebro-vasculares. En la serie hay cuatro casos de evento cerebrovascular antes del embarazo: una T Cerebral venosa, una T Cerebral arterial y dos con Vasoespasmo isquémico cerebral. Considerando que hay escasa información sobre el embarazo siguiente a un accidente vascular previo (16) y que no se conocen las complicaciones sin tratamiento describimos suscintamente los cuatro casos.

T Cerebral Venosa: 28 años, nuligesta. Con acetato de ciproterona 20 mcg + etinilestradiol 35 mcg por un año, hace un cuadro agudo de trombosis venosa sin infarto parenquimatoso, demostrada con RNM (Figura 1), de evolución grave que requirió coma barbitúrico para aliviar la presión intracraneana y tratamiento anticoagulante prolongado. Se demostró Factor V. Padre y hermano fueron también positivos. Se embaraza al año siguiente y se trata con Dalteparine 2.500 U evolucionando en forma exitosa. En semana 39 presentó rotura precoz de membranas y el parto fue por cesárea (malas condiciones obstétricas y fracaso de inducción).


Figura 1. Angiografía cerebral: Trombosis venosa del seno sagital (caso 1).

T Cerebral arterial: 34 años, multípara (1) y cesárea anterior. Con gestodeno 75 mcg+ etinilestradiol 30 mcg por un año, hace una trombosis cerebral de origen arterial con dos infartos cerebrales, cortical frontal y parietal derecho. Su localización se confirmó con RNM (Figura 2) y tanto trombosis venosa como vasculitis fueron excluidos con angiorresonancia y angiografía cerebral digital.

Figura 2. RNM: Infarto cerebral arterial cortical frontal y parietal (caso 2).


El estudio demostró una trombofilia combinada triple con Mutación MTHFR al gen C677T + Gen P20210 + Def Prot S, manteniéndose después del accidente agudo con tratamiento anticoagulante permanente con neosintron por dos años. Se embaraza e inicia tromboprofilaxis con Dalteparine evolucionando a término, sin complicaciones. El parto por cesárea se debió a una predisposición invencible de la paciente por el antecedente de muerte materna en puerperio inmediato de su propio parto, de causa no precisada (muy probablemente accidente tromboembólico).

Vasoespasmo isquémico: Los dos casos de trombofilia sin antecedente de T son de pesquisa oportuna ya que el estudio se efectuó por sospecha de vasoespasmo cerebral ante una jaqueca brusca, de intensidad poco común.

La primera (caso 5), con desogestrel 150 mcg + etinilestradiol 20 mcg por tres meses presenta cefalea holocránea intensa y es derivada por neurólogo para cambio de anticoncepción. El estudio demostró Hiperhomocisteinemia con nivel de 22,8 nm/L (normal hasta 15), por mutación MTHFR del gen C677T.

A la suspensión del anticonceptivo cedió la cefalea, persistiendo dificultad del lenguaje en la verbalización y organización de las frases al expresar sus ideas (afasia) que mejoró progresivamente en el curso de tres meses. El estudio con RNM no demostró lesión vascular ni parenquimatosa, aunque por error el examen se hizo sin contraste.

Se trató con Vit B12, Vit B6 y Acido fólico obteniéndose descenso de la homocisteína a valores de 10 nm/L estables en controles seriados. Se embaraza seis meses después del episodio isquémico, iniciando luego Dalteparine 2500 U sbc/d., Vit B6 + Ac Fólico y evolucionando satisfactoriamente a un parto vaginal de término.

El caso 6 corresponde a una paciente jaquecosa conocida, que se autoadministra aco (gestodeno 75 mcg+ etinilestradiol 30 mcg) por ocho meses, iniciando cefalea invalidante con trastornos visuales (diplopia, visión borrosa y amaurosis fugaz), que solo ceden a la suspensión de la hormona. La RNM no demostró lesión vascular ni parenquimatosa y el examen de pesquisa demostró Def de Prot S. Posteriormente, a diez meses del diagnóstico, desarrolló dos embarazos consecutivos, tratados con HBPM y que evolucionan normalmente a término con parto vaginal.

Conclusiones: 1) La identificación de seis trombofilias en las cuatro pacientes con evento cerebrovascular demuestra la importancia del estudio completo lo que permite un diagnóstico específico. 2) El tratamiento precoz es de gran beneficio en el embarazo siguiente que evoluciona sin complicaciones en los cuatro casos y 3) El antecedente de evento cerebrovascular no es limitante para una nueva gestación.

2. Trombosis placentaria (caso 11): 35 años, sin hijos vivos y puérpera reciente de mortinato que consulta para opinión diagnóstica ya que la autopsia, el estudio inmunológico, la pesquisa de infecciones virales y bacterianas, el análisis de los antecedentes clínicos y cariogramas resultaron negativos. Sin embargo el hallazgo de trombosis e infartos antiguos extensos en el examen histopatológico de placenta confirmaban un origen vascular y en ausencia de otra causa se orientó la pesquisa a trombofilias demostrándose una combinación de Mutación de la MTHFR al Gen C677T + Factor V de Leiden.

El embarazo fue inmediato al estudio tratándose con vit B12, B 6, Ac Fólico y Dalteparine 5000 U sbc/d, evolucionando normalmente con neonato de término sano.

La conclusión es que la histopatología de la placenta fue el único marcador de un factor crónico de riesgo en una paciente clínicamente sana y tuvo valor prospectivo en el manejo del embarazo siguiente.

Esta paciente y los casos 2, 3 y 5 demostraron Mutación de la MTHFR al Gen C677T, homocigota en dos casos, combinada con Factor V e Hiperhomocisteinemia en otras dos, en las que puede asumirse un efecto trombótico aditivo por lo que deben analizarse en conjunto.

3. Mutación de la MTHFR: La hiperhomocisterinemia definida como nivel en ayuno sobre 15 umol/L, favorece la espina bífida, pero además es un factor independiente de riesgo obstétrico vascular (17, 18, 21), se asocia con trombosis venosa y arterial con aumento de riesgo 2,5 veces de desprendimiento de placenta (19, 20) y promueve la disfunción endotelial por stress oxidativo en la pre-eclampsia (44, 45).

En su metabolismo la homocisteina es demetilada, para pasar a metionina por transferencia del grupo metilo de la enzima MTHFR en un ciclo dador de metilos que funcionalmente participa en varios sistemas bioquímicos (síntesis de ácidos nucleicos, mielina y lípidos); en la función de membrana celular y en el metabolismo de neurotranmisores. En el embrión se localiza en el proceso de proliferación celular que demanda grupos metilos para una función adecuada, en los vasos sanguíneos y en el cierre del tubo neural (necesita la metilación de la proteína contráctil en las células del epitelio neural) (21, 22).

La mutación de la enzima MTHFR (C677T) disminuye su actividad enzimática en un 35% y predispone a hiperhomocisteinemia moderada en presencia de niveles bajos de folatos, pasando a ser un factor de riesgo para defecto del tubo neural (espina bífida) (21, 23, 24, 26). La mutación está presente en el 10% de la población de raza blanca (23). Puede también ser por defecto en la enzima cistation-sintasa y recientemente se ha descubierto la mutación A1298C (27), con un significado similar.

En los casos de mutación genética, como en los cuatro casos de la serie, es una condición trombofílica hereditaria, pero la homocisteinemia es influida por numerosos factores como edad, sexo, raza y ambientales preconcepcionales como estado de folatos, concentración de Vit B6 y B12, medicación con antifolatos y anticonvulsivantes e insuficiencia renal, en cuyo caso es un riesgo adquirido y la presencia de estos factores debe considerarse en la interpretación clínica del caso individual.

Los niveles plasmáticos de homocisteina pueden reducirse con la administración de 250 mg/día de Vit B6 y 5 mg/día de ácido fólico por 6 semanas, esto permite la prevención de defecto del tubo neural y la recurrencia de desprendimiento de placenta (28, 29, 30).

Conclusiones: 1. Se identificó la mutación de la MTHFR como el factor común en cuatro pacientes con antecedente trombótico reciente de causa no precisada, confirmando su rol de riesgo vascular. 2) Se observó una expresión clínica amplia: una trombosis arterial cerebral (caso 2), una trombosis venosa profunda íleo-femoral (caso 3), un vasoespasmo isquémico cerebrovascular (caso 5) y una trombosis placentaria con mortinato (caso 11); este espectro observado puede orientar la pesquisa de nuevos casos y queda implícito en la evolución clínica de esta trombofilia hereditaria y 3) Los cuatro casos de esta serie son los primeros con esta Mutación comunicados en nuestro medio con diagnóstico y tratamiento preconcepcional, seguidos de tratamiento específico y tromboprofilaxis durante la gestación.

4. Riesgo trombótico: En las trombofilias hereditarias es difícil de establecer por un efecto de selección de casos. En estudios de caso/control, que comparan a pacientes trombóticas y sanas, con un factor de anormalidad trombofílica, el riesgo relativo es menor y representa un promedio para todos los individuos con ese factor en la población, sin considerar la heredabilidad. Es diferente e inferior al riesgo en estudios de familias o de pacientes seleccionadas, como los casos de esta serie (3, 4, 31, 32).

Las familias trombofílicas son un estrato especial y el riesgo debe interpretarse como representativo de su genotipo específico y no del caso individual, tiene implícito el concepto de heredabilidad y muchas de estos casos tienen más de una anormalidad trombofílica o tienen antecedente de trombosis y el riesgo es mayor. En la Tabla VI se observa el riesgo trombótico establecido en el embarazo y el puerperio de las anormalidades hereditarias más frecuentes.

Tabla VI

RIESGO DE TROMBOSIS EN EMBARAZO Y
PUERPERIO EN TROMBOFILIAS HEREDITARIAS


 

Riesgo de trombosis (%)

Trombofilia

Embarazo

Puerperio


Antitrombina III

12 - 60

11 - 33

Proteina C

  3 - 10

  7 - 19

Proteina S

  0 - 6

  7 - 22

Resistencia Prot C Activada

10 - 14

19


(Ref 1).

Otras dificultades en la evaluación del riesgo son a) el genotipo de la trombofilia, ya que el riesgo de T es mayor en las portadoras homocigotas del gen que en las heterocigotas (demostrado para Def C, S), b) la posibilidad de recurrencia de la T del embarazo en el siguiente (7 a 15%), c) la temporalidad del riesgo trombótico, d) la cirugía y e) el tamaño de las muestras estudiadas y la documentación del evento trombótico (33, 34).

El riesgo temporal de T es mayor en el puerperio que en el período antenatal (35)(36), la incidencia varía de 2.3 a 6.1 por 1000 (20 veces superior) y por ser este un período más corto, el riesgo diario de T es 4 veces mayor. El 60% de las EP del embarazo comunicadas son de este período y el riesgo de evento cerebrovascular (infarto cerebral y hemorragia intracraneana) son mayores en las primeras 6 semanas post-parto lo que fundamenta la mantención del tratamiento a lo menos por ese período.

Un estudio epidemiológico (37) del evento cerebrovascular en el período periparto en 7.463.712 partos, entre 1993-1994, demostró un riesgo de 13,1 casos de infarto cerebral y 11.6 casos de trombosis venosa cerebral por 100.000 partos y que para ambos eventos, la operación cesárea y la hipertensión fueron las variables de riesgo más importantes. El daño tisular en la cesárea produce disminución de la Prot C que combinada con resistencia a la Prot C Activada contribuiría a la mayor incidencia de T. Por esta razón la intervención se restringe a las indicaciones obstétricas, concepto que se aplicó en la serie, obteniendo 6 partos vaginales y la indicación de cesárea en el caso de T arterial es excepcional.

Una característica propia del riesgo de T en trombofílicas es su interacción o sinergismo o modificación supraaditiva (31), en la cual con presencia de dos factores, el riesgo excede la suma de ambos, lo que se manifiesta cuantitativamente. Así, hay mayor riesgo trombótico en la paciente individual cuando presenta dos o más condiciones trombofílicas y más pacientes que tengan factores de riesgo combinados pueden presentar la enfermedad que las esperadas según la incidencia del factor único o separado.

El efecto del sinergismo queda sugerido en la serie por los tres casos de trombofilia combinada ya que hicieron episodio trombótico más grave: T arterial cerebral (caso 2) T ileofemoral profunda (caso 3), y T placentaria con mortinato (caso 11).

En esta serie de once pacientes con episodio trombótico, la trombofilia hereditaria demostrada, el hallazgo de tres casos con trombofilia combinada (dos casos de portadoras homocigotas) y el embarazo actual con su actividad protrombótica determinan, por sinergismo, un alto riesgo de tromboembolismo, justificando la indicación de tromboprofilaxis.

La relación epidemiológica entre anticoncepción hormonal y riesgo trombótico está claramente establecida (1): el riesgo absoluto es bajo (de 1 a 4 por 10.000 mujeres por año) dada la gran magnitud de usuarias y la baja prevalencia de T en la población.

Sin embargo los riesgos relativos se incrementan 4 veces para TVP y 22 veces para TVC con el uso de anticonceptivo, pero en las pacientes con trombofilia hereditaria el incremento del riesgo es muy superior: 35 veces para Factor V, Def de Prot C, S y 149 veces en la mutación del Gen de la protrombina que es la trombofilia más trombogénica (38, 39, 40).

La trombogenicidad ha persistido durante el uso de las tres generaciones de anticonceptivo, incluidos los progestágenos de tercera (levonorgestrel, gestodeno) y no estaría relacionada a la menor dosis, al tipo de estrógeno ni a la duración del tratamiento. Dado el uso amplio de aco, este se mantiene como la primera causa de T en la población más joven.

En este grupo de trombofílicas, derivadas después del episodio trombótico, 10 pacientes eran usuarias de aco antes de la T y la anamnesis cuidadosa en nueve pacientes reveló el antecedente trombótico familiar. En conclusión, el antecedente es una contraindicación al uso de terapias hormonales (anticoncepción o mantención en menopausia) mientras no haya certeza de la ausencia de trombofilia,

5. Tratamiento con HBPM: En la intervención con tromboprofilaxis hemos considerado que el requerimiento de anticoagulación es diferente según el período de la gestación: periconcepcional, durante el embarazo, periparto y puerperio.

En el período periconcepcional la alternativa de usar cumarínicos tiene el inconveniente que la embriopatía se presenta en el 6,4% de los casos expuestos entre semanas 6 y 12 (41, 42), pudiendo ocurrir malformaciones y daño del sistema nervioso central secundario a hemorragia intracerebral por exceso de anticoagulación en un embrión o feto con hígado inmaduro y sin factores de compensación. El riesgo de hemorragia periparto también es importante y los cumarínicos no se indican después de la semana 36 o deben sustituirse si hay síntoma de parto prematuro.

La ausencia de efectos colaterales y sus ventajas farmacocinéticas permitió en cambio el uso de HBPM en etapas precoces del embarazo y luego mantener una protección longitudinal continua y estable en el curso de la gestación asociada con la compresión venosa elástica, gradual en extremidades inferiores y prolongando la anticoagulación los dos primeros meses post-parto, conducta que también fue preferida por las pacientes evitando la incomodidad de un monitoreo frecuente.

No se observó ninguna complicación secundaria al uso de HBPM, destacando la ausencia de hemorragia de piel o mucosas, hemorragia peri-parto, hematoma de pared en la cesárea o vaginoperineal en el parto vaginal y reacción alérgica local durante el período de tratamiento.

Un mayor requerimiento de anticoagulación con dosis de 5000 U de Dalteparine puede ser determinado por cambios fisiológicos como la edad gestacional o el puerperio, variaciones de la Prot S o descenso acentuado del antifactor-X.

Una limitación de la tromboprofilaxis con HBPM son las pacientes en riesgo de hemorragia obstétrica (placenta previa, acretismo, embarazo ectópico) ya que la mayor vida media plasmática es un inconveniente y la heparina standard endovenosa tiene ventajas hasta la remoción del factor de riesgo.

Otro problema especial de anticoagulación lo representan las embarazadas cardiópatas con prótesis valvular en las cuáles los anticoagulantes orales, pese al riesgo de embriopatía han demostrado mayor eficacia que la heparina standard en la prevención del tromoembolismo, ya que las dosis bajas y las dosis profilácticas de esta no serían suficientes. Se requiere un protocolo prospectivo de dosis mayores ajustadas con monitoreo agresivo para determinar beneficio. El uso de las HBPM en estos casos está en etapa inicial (43).

La evidencia actual sugiere que la trombofilia hereditaria favorece la preeclampsia (44, 45), la restricción del crecimiento (46) y mayores riesgos perinatales (47, 48, 49, 50, 51) a través de un mecanismo de insuficiencia vascular que podría en algunos casos llegar a la trombosis placentaria (52, 53, 54).

Excluyendo los tres casos de aborto, estos riesgos no aparecieron en la casuística tratada, sin embargo el estudio histopatológico placentario de seis casos de la serie demostró como hallazgo persistente la presencia de depósito de fibrina, trombosis intervellositaria y nudos del trofoblasto, que se interpretan como marcadores de vasculopatía decidual, la que no provocó deprivación nutricional fetal crónica ni hipoxia aguda periparto. El pequeño tamaño de la muestra es una limitante de su expresión clínica, pero se puede especular que la anticoagulación precoz durante el primer trimestre y continua en los siguientes, pudo tener un rol protector, atenuando o inhibiendo trombosis en la microcirculación.

Las investigaciones actuales, que demuestran la acción antitrombínica y secundariamente antiangiogéncia de la HBPM sumados a su efecto inhibidor del TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular) apoyan su indicación en estos casos (55)(56)(57)(58).

Si bien las limitaciones del estudio (no randomizado y sin grupo control) y el tamaño de la muestra impiden obtener conclusiones definitivas sobre el rol de la tromboprofilaxis, los hallazgos obtenidos dan seguridad sobre el buen pronóstico del embarazo después de trombosis, con el uso profiláctico de HBPM.

Pesquisa: La baja prevalencia de las trombofilias en la población sana constituye una dificultad para una pesquisa universal; pero el antecedente familiar de T, pese a tener un valor predictivo limitado (59) es aún la mejor herramienta para detectar mujeres de familias trombogénicas (60). Como el embarazo es un factor de riesgo en toda trombofílica, ésta siempre debe pesquisarse cuando hay antecedente familiar de T.

Recíprocamente también la trombofilia influye en el embarazo a través de un mecanismo de T placentaria, influyendo en un mal pronóstico perinatal por lo que complicaciones obstétricas como Restricción grave del crecimiento intrauterino, Preeclampsia precoz, Desprendimiento placentario y Mortinato son indicación de pesquisa de trombofilia aún en ausencia de T.

En conclusión el manejo del riesgo en trombofílicas hereditarias conocidas debe ser especializado y la pesquisa debe ser rigurosa con estudio completo en: 1) Pacientes con historia personal o familiar de tromboembolismo, con o sin uso de aco. 2) Pacientes con antecedente o sospecha de familiar con trombofilia. 3) Pacientes con mala historia obstétrica o pérdida reproductiva y 4. Pacientes que tengan un factor de riesgo adquirido adicional.

 

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DISCUSION

Dr. R. González: Pregunta sobre las características clínicas y obstétricas del paciente con resultado de mortinato. Agrega sobre la alternativa de tratamiento anticoagulante oral durante el embarazo es una alternativa válida para determinadas circunstancias. Hace referencia a la experiencia de el grupo de embarazadas portadoras de reemplazo valvular mecánico cardíaco reportado por la Universidad Católica donde no hubo problemas asociados a la anticoagulación en 59 pacientes.

Dr. Hasbún: Describe la condición del paciente mortinato como AEG.

Aclara los cuadros clínicos de cefalea asociada al uso de anticoncepción oral como cuadros de mucha severidad y presentación atípica como para catalogarlos de condiciones de origen vascular trombótico.


*Trabajo leído en la sesión del 2 de diciembre de 2003 de la Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología.

 

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