Rev Chil Neuro-Psiquiat 2000; 38: 187-195

Artículo Original

Trastorno disfórico premenstrual

Premenstrual Dysphoric Disorder

Andrea López-Mato, Gonzalo Illa, Oscar Boullosa, Coral Márquez, Alejandra Vieitez

Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (IPBI), Buenos Aires, Argentina.

Premenstrual Dysphoric Disorder (PMDD) is the pathological exacerbation of the somatic and psychological changes that occur during the normal feminine cycle's luteal phase. Included among its possible etiopathogenic mechanisms are closely related genetic, neurobiological, and endocrinological factors. This article emphasizes the role of serotonin as a moderating factor and the use of SSRI in treatment. The rapid effect of these drugs suggests an action other than anti-depressive. New studies look at an enzyme in steroid synthesis.

The changes that take place during the luteal or progestational phase of menstruation have been a source of controversy in different socio-cultural and historical contexts, many with a mythological flavor. In the Bible, a menstruating woman is considered to be impure, and must not be touched by a man; a professor explains that menstruation is the crying of an unfertilized uterus; some labor laws interpret menstruation as an illness (feminine day).

Hippocrates gives us the first description of this pathology, but psychiatry recognizes premenstrual syndrome as a probable psychiatric disorder only in 1980, and has recently proposed new treatment.

Medical knowledge tells us that menstruation involves cyclical hormonal repercussions that affect a woman's entire organism; thus the normal variations in behavior, mood, weight, appetite, libido, and body temperature during both the follicular and luteal phases of the cycle. When these changes are extreme, they are considered to be a pathological expression of the normal feminine process, giving rise to PMDD.

El Desorden Disfórico Premenstrual (DDPM) es la exacerbación patológica de los cambios somáticos y psíquicos que ocurren durante la fase luteínica en el ciclo femenino normal. En la actualidad se postula entre sus múltiples mecanismos etiopatogénicos a factores genéticos, neurobiológicos y endocrinológicos, íntimamente relacionados. En este trabajo se hace hincapié en el rol de la serotonina como factor modulador y la utilización de los IRSS como herramienta terapéutica. La rápida respuesta de estos fármacos sugiere una acción central distinta a la antidepresiva. Nuevos estudios involucran a una enzima en la vía de síntesis de los esteroides.

Los cambios existentes durante la fase luteínica o progestacional de la menstruación han sido un tema de controversias según los diferentes contextos socioculturales e históricos. Es así como desde tiempos remotos hasta la actualidad sus explicaciones e interpretaciones le han otorgado a esta entidad médica una larga historicidad. Sólo a modo de ejemplo mencionaremos algunas interpretaciones con relación a este tema, que le infieren cierto carácter mítico. En la Biblia, la mujer menstruante es considerada un ser impuro que no debe ser tocado por un hombre; palabras de un docente de ginecología explican que la menstruación es el llanto del útero no fecundado y algunas leyes laborales interpretan a la menstruación como una enfermedad (día femenino).

Las primeras descripciones de esta patología las realiza Hipócrates. En el siglo XI, Trotula de Salerno considera que "hay muchas mujeres jóvenes suficientes que se curan con la menstruación". El nombre de tensión premenstrual aparece en el año 1930. La propia psiquiatría reconoce al síndrome premenstrual como probable patología psiquiátrica sólo a partir de 1980 y recientemente propone terapéuticas novedosas para la misma.

Desde el saber médico entendemos a la menstruación como el proceso de descamación periódica del endometrio característica de los mamíferos, con repercusión hormonal cíclica que afecta a todo el organismo de la mujer y no sólo al endometrio. Por ende hay variaciones normales en la conducta, humor, peso, apetito, libido, temperatura corporal tanto en la fase folicular como en la luteínica del ciclo.

Cuando estos cambios se manifiestan de forma exacerbada, son considerados como una forma patológica de este proceso normal femenino, dando origen al Desorden Disfórico Premenstrual (DDPM) o Desorden de la Fase Luteínica (DFL) o Premenstrual Disphoric Disorder (PMDD).

Key words: Premenstrual Dysphoric Disorder, SSRI

Ciclo Femenino Normal

_S ucintamente haremos referencia al ciclo femenino normal, con el objetivo de recordar algunos conceptos necesarios para la interpretación posterior del tema. Didácticamente será dividido en tres etapas, a saber:

Fase Folicular Ovárica

Esta fase dura de 10 a 14 días, desde el primer día de la menstruación. Es el momento donde se produce la maduración de los folículos primordiales a folículos primarios y éstos a secundarios, para finalizar con la formación del folículo de Graaf o maduro, el cual cumplirá el proceso de ovulación. Esta etapa es fundamentalmente promovida por la hormona folículo estimulante hipofisiaria (FSH). Esta hormona también influye sobre una aromatasa, promoviendo el pasaje de testosterona a estrógenos.

El folículo ovárico segrega estrógenos (E2) y progesterona (PG), entre otras sustancias. La FSH junto a los estrógenos promueven la expresión de receptores a hormona luteinizante (LH).

Ovulación

Es el proceso por el cual el folículo maduro se rompe liberando y exteriorizando del ovario al ovocito hacia las trompas. Se desencadena por el pico de LH, consecuencia del aumento de los E2 a nivel hipofisiario, los cuales inhiben la secreción de FSH y estimulan la secreción de LH. De esta manera, cae la producción de E2 y predominan las concentraciones de PG por estimulación de su síntesis, iniciando la luteinización del folículo con la consecuente formación del cuerpo amarillo.

Fase Progestacional Ovárica

Dura 14 días a partir de la ovulación, con un progresivo descenso en la concentración plasmática de los E2 y un incremento en las concentraciones plasmáticas de la PG. El predominio en el tono de la LH interactúa sobre las células de la teca (envoltura del folículo) aumentando los receptores y el metabolismo del colesterol, y así manteniendo trófico al cuerpo amarillo. La PG produce la maduración y secreción endometrial y aumenta la temperatura por acción hipotalámica.

Si durante el ciclo no existió fecundación, el cuerpo amarillo degenera originando posteriormente el cuerpo albicans (cicatrizal) y provocando la caída de los niveles de E2 y PG. Se produce entonces la menstruación.

En el siguiente gráfico se muestran los diferentes niveles de control del eje gonadal, así como también los principales factores regulatorios del mismo en cada uno. Debemos tener en cuenta además que este eje presenta regulaciones autocrinas y paracrinas en cada uno de los órganos que lo componen. A modo de ejemplo, en el ovario se sintetizan alrededor de 30 sustancias de carácter no esteroideo, como ser factores de crecimiento, interleuquinas, catecolaminas, péptidos estimulantes e inhibitorios similares a los hipotalámicos, sustancia P y vasopresina, entre otros.

Figura 1. Componentes y regulación del eje Límbico Hipotálamo Hipófiso Gonadal (LHHG). Modificado de Ying SY, 1988 (18)

Se ha demostrado en animales de experimentación que la regulación hipotalámica, fundamentalmente a nivel de estímulos neuroendocrinos y de neurotransmisores, produce cambios entre la etapa prepuberal y adulta. Así se evalúa que los patrones regulatorios del factor hipotalámico de liberación de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) pueden ser aun inversos, como en el caso de la serotonina, GABA y catecolaminas, entre una y otra etapa de la maduración hipotalámica.

Síndrome Premenstrual (PMS) vs. Desorden Disfórico Premenstrual (DDPM)

Para abordar las alteraciones premenstruales es necesario antes realizar una delimitación teórica de su espectro. De esta forma diferenciaremos el clásico Síndrome Premenstrual -PMS (padecido por el 75-80% de las mujeres) de sintomatología predominantemente somática y no incapacitante, del Desorden Disfórico Premenstrual - DDPM (padecida por el 5-8% de las mujeres), entidad con sintomatología somática y afectiva (trastornos del ánimo) que produce disfunción o incapacidad significativa.

Tras la edición del DSM III-R, este trastorno se involucra de forma más contundente en la psiquiatría bajo la denominación de Desorden Disfórico Premenstrual (DDPM), y posteriormente en el DSM-IV bajo la nomenclatura de Desorden Disfórico de la Fase Luteínica. Por otra parte, nos llama la atención que en los manuales como el CIE-10 no sea aún contemplado como trastorno, evidenciándose en la bibliografía diferencias tanto en su interpretación como también en su definición. En nuestro equipo de trabajo consideramos que la definición más adecuada es la expuesta por Gaviria, quien plantea este trastorno como "...un conjunto de síntomas emocionales, comportamentales y somáticos que se presentan al final de la fase luteínica y que se resuelven con la menstruación" (1).

Hasta aquí hemos mencionado que el DDPM es una entidad con repercusión no sólo somática sino también psiquiátrica. En la Tabla 1 se describe con más detalles la sintomatología somática y psiquiátrica, teniendo en cuenta que para su diagnóstico deben durar más de un ciclo menstrual y afectar la calidad de vida.

Varios de estos síntomas tienen necesariamente que encontrarse presentes en la mayoría de los ciclos durante un año.

Es claro que estos síntomas producen mal desempeño de las tareas habituales cotidianas. Digamos, a modo de ejemplo, que una mujer que desarrolle el síndrome a los 20-25 años, puede pasar 1.500 a 3.000 días de sufrimiento y discapacidad hasta que llegue la menopausia.

En los trabajos más recientes se expresan los siguientes datos epidemiológicos en función a la sintomatología Premenstrual:

­ 20% no tiene síntomas premenstruales.

­ 75% tiene síntomas leves.

­ 5% tiene síntomas invalidantes.

Se ha podido determinar, además, que el pico de máxima exacerbación sintomática se produce generalmente en la cuarta década de la vida (2).

Debemos diferenciar clínicamente este síndrome de la exacerbación sintomática premenstrual de otras enfermedades psiquiátricas. Entre estas últimas, pueden presentar agravamiento catamenial los desórdenes depresivos, los desórdenes por ansiedad, las psicosis, las crisis epilépticas, la bulimia, los trastornos de personalidad, la migraña, el asma y las alergias.

Existe en la actualidad un gran número de trabajos que abordan desde diferentes ópticas los aspectos etiológicos de esta patología. En el siguiente gráfico se resumen los diferentes hallazgos etiopatogénicos descritos en la literatura, evidenciándose así la multiplicidad de factores involucrados (1).

Notemos que el eje límbico-hipotálamo-hipofiso-adrenal no se halla hiperactivo en la DDPM como sí lo está en la depresión endógena. De esta manera interpretamos que ambas patologías comparten cotejos sintomáticos en común, pero mecanismos fisiopatológicos distintos.

Rol de la serotonina en el ciclo menstrual y sus trastornos

Desde hace ya algunas décadas se demostró la participación e interrelación existente entre la serotonina y los cambios menstruales. Mencionaremos algunos de los trabajos más contundentes, como el de Wirst en 1975, quien pudo evidenciar que los niveles libres de triptofano (aminoácido precursor de la serotonina) muestran cambios durante el ciclo menstrual, correlacionables con las concentraciones plasmáticas de estrógenos (3). Otros estudios varios años después, también correlacionan los niveles séricos de 5-HT con la fase lútea y demuestran que son más bajos en mujeres con DDPM, sin modificarse en mujeres normales (4). En esta década se demostró la disminución de la recaptación plaquetaria de serotonina y la menor concentración plaquetaria de serotonina en pacientes con DDPM (5).

Éstos y otros trabajos han sido el sustento para postular dentro de los tratamientos del DDPM a drogas inhibidoras de la recaptación selectiva de serotonina (ISRS), entre ellas fundamentalmente la fluoxetina. Estas drogas han mostrado inicialmente un espectro más favorable de efectos adversos, a diferencia de otros tratamientos utilizados, como las terapias hormonales de reemplazo y los análogos de factores hipotalámicos (LHRH). Para emplear algunos de estos tratamientos no podemos dejar de tener presentes sus efectos colaterales. Por ejemplo, para los tratamientos con hormonas sexuales podemos observar que ciertos síntomas presentes en los estados premenstruales pueden ser intensificados por el aporte suplementario de estas hormonas (Tabla 3)

Recientemente se evidenció que la utilización, en casos extremos, de anulación de la función ovárica por métodos químicos (agonistas GnRH en administración continua) o quirúrgicos imposibilita la aparición del síndrome. Se comprobó además que si a estas pacientes se les efectúa terapias de reemplazo hormonal estrogénica, reaparece la sintomatología en forma inmediata (6).

Entre todos los ensayos terapéuticos fundamentados, en los últimos años han surgido numerosos estudios que evalúan la eficacia clínica de los ISRS, especialmente la fluoxetina. Hay interesantes estudios sobre la dosis mínima de utilidad, administración intermitente vs. permanente y comparación entre los ISRS entre sí. A continuación desarrollaremos las conclusiones de los estudios más representativos en cada tema:

En un importante estudio desarrollado en el año 1995 en Canadá, Steiner estudia a doble ciego, durante seis ciclos a 313 mujeres, administrando 20 mg/día Fluoxetina, 60 mg/día Fluoxetina y placebo. Todas fueron evaluadas con escalas de VAS (Visual Analog Scale) que cuantifica la tensión emocional, la irritabilidad y la distrofia. Se observó mejoría con ambas dosis de Fluoxetina, pero menor proporción de efectos colaterales en el grupo de 20 mg/día (7). Estos resultados evidencian la efectividad sobre la sintomatología, psicológica y física, así como también el rápido inicio de acción. Queda el interrogante de la posibilidad de tratamientos en forma intermitente. Esta especulación se plantea por la larga vida media de la Fluoxetina y la ausencia de síndrome de discontinuación, siendo el mismo investigador quien dos años más tarde evalúa los tratamientos permanentes vs. intermitentes. El estudio se desarrolla durante 3 ciclos, con dos grupos de 24 pacientes cada uno, con y sin antecedentes psiquiátricos y en ambos diagnóstico de DDPM. Se demostró que el grupo de pacientes con antecedentes psiquiátricos tratadas en forma continua, respondió sintomatológicamente en un 66.7% de los casos versus el grupo sin antecedentes psiquiátricos tratadas en forma intermitente quien respondió sintomatológicamente en un 70% con menos presencia de efectos colaterales (8).

Posteriormente se evaluó la respuesta terapéutica sobre la ansiedad a largo plazo (18 meses) pudiendo observarse que la Fluoxetina mantiene efectivamente la respuesta terapéutica y previene las recaídas en el plazo evaluado (9).

En los estudios terapéuticos en los que también se evaluaron otros ISRS en el tratamiento del DDPM, se pusieron de manifiesto los siguientes resultados:

En el uso de la Sertralina hay una respuesta de aproximadamente el 60% en un estudio efectuado a doble ciego por Halbreich en 1997, con administración intermitente y dosis de 100 mg/día en una población de 11 pacientes (10). Young en 1998 reproduce esta experiencia en otro estudio doble ciego, con similar respuesta en 15 pacientes con dosis de 50 mg/día (11). Rodríguez Castro en 1998 presenta en su experiencia una buena respuesta a la droga en un estudio naturalístico con mayor número de pacientes en administración continua de 50-150 mg/día (12).

En el uso del citalopram es Critchlow, en 1999, quien encuentra muy buena respuesta terapéutica a la droga, en un estudio a doble ciego con una dosis de 20 mg/día en un plazo de 9 semanas (13). Por otra parte, con la administración continua de Paroxetina, en dosis de 5 a 30 mg/día, se reporta un 50% de efectos adversos ligados a disfunciones sexuales (14).

También existen estudios con otras drogas antidepresivas, como la Clorimipramina, observándose que la respuesta antidisfórica se obtiene con dosis menores que las utilizadas en trastornos depresivos (15).

Figura 2. Metabolismo de las hormonas esteroideas

Erikson, basándose en la rápida respuesta terapéutica (acción benéfica desde el primer ciclo, con menor tiempo de latencia que para la acción antidepresiva) propone algunas hipótesis sobre las características de los ISRS en el tratamiento antidisfórico. Postula una acción central (hipotalámica y cortical) distinta a las conocidas, una probable acción sobre el receptor 5-HT 1A (receptor utilizado por la Buspirona) y deja planteada la posibilidad de una acción hormonal (15).

En resumen, podemos decir que la acción de la Fluoxetina sobre los síntomas metabólicos y neuroendocrinos del desorden avalan el hecho de que más allá del efecto serotoninérgico clásicamente descrito, esta droga debe ejercer una acción distinta en hipotálamo y/o sistema límbico, y consecuentemente sobre los sistemas hormonales. La Fluoxetina presenta acción específica sobre la producción de esteroides sedativos, tanto en cerebro como en ovario. La pregnenolona y la progesterona forman parte de estos neuroesteroides con acción sedativa, con agonismo GABA.

Recordemos la vía metabólica productora de esteroides (con el colesterol como precursor), para poder desarrollar claramente los puntos expuestos a continuación.

Estas últimas teorías sobre la acción central se correlacionan y consolidan con los hallazgos de Radjinder Judge, quien demuestra un aumento en la síntesis de alopregnenolona central y periférica (metabolito intermedio de progesterona con acción ansiolítica) estimulado por los ISRS, verificando así la acción hormonal de estas drogas (16).

Este importante hallazgo se completa con otro estudio realizado en ratas, mediante la administración de ISRS, que mostraron el aumento de la actividad enzimática de la 3 deshidrogenasa de los hidroxiesteroides (3 HSD). Griffin y Mellon, de la Universidad de San Francisco, demuestran el aumento de actividad de esta enzima con Fluoxetina, Paroxetina y Sertralina, pero con acción selectiva sobre la conversión a alopregnenolona. Reportan que en el cerebro humano hay al menos dos tipos o isoformas de la 3 HSD (tipo II y III) y que la acción sería específica sobre la 3 HSD tipo III, que es la interviniente sobre este esteroide (la otra isoforma interviene en la producción de andrógenos). Esta isoenzima sería, entonces, la responsable de la acción hormonal de los ISRS. También se puede apreciar en este estudio que existen diferencias en la afinidad para esta enzima entre las drogas evaluadas. Por otra parte, la Imipramina no mostró en los estudios realizados ninguna acción hormonal (17).

Lo antes mencionado fundamentaría la evidencia clínica, ya en el primer ciclo menstrual, de una acción antidisfórica más rápida que la acción antidepresiva propia de los ISRS, mejorando precozmente los síntomas físicos (mastalgia, edemas, compulsión a la ingesta de hidratos de carbono) característicos de este trastorno (15) (16).

Podemos concluir, que tanto el SPM como el DDPM pueden configurar situaciones incapacitantes para la mujer, que deben ser tenidas en cuenta en la práctica médica para ser mejor reconocidas y diagnosticadas. Debemos pensar que su diagnóstico diferencial con la depresión será de importancia en la elección de la forma terapéutica.

Los casos leves responden a medidas higiénico-dietéticas (cambios de estilo de vida, límites a la ingesta hidrocarbonada, ejercicio aeróbico, técnicas de evitación del estrés).

Los casos moderados o graves responden a los ISRS. La Fluoxetina en dosis de 20 mg/día (e incluso con sólo 10 mg/día en algunos casos) se muestra como la droga de elección, no sólo por su efectividad y seguridad clínica sino también por sus características farmacocinéticas, que nos permiten disminuir la posibilidad del síndrome de discontinuación de los ISRS, aun cuando se administre en forma intermitente. Recalquemos que además la fluoxetina es la más segura ante la posibilidad de embarazo (16). Existen iguales resultados en los tratamientos continuos o intermitentes y su prescripción a largo plazo nos ayuda a evitar recaídas en el DDPM.

La administración de calcio, magnesio y vitamina B6 también puede aliviar algunos síntomas (5).

Se están realizando ensayos controlados con alprazolam, espirolactona y bromocriptina con disímiles resultados en estudios preliminares (18).

Sólo en casos refractarios a los ISRS debería indicarse tratamientos hormonales (estrógenos-progesterona, agonistas GnRH tipo leuprolide, danantizol) o cirugía ginecológica.

Aclaremos, a modo de corolario, que el estado de ánimo es cíclico en la mujer por la gran influencia de los sistemas hormonales sobre los sistemas de neurotransmisión y neuropeptídicos diencefálicos y corticales. El 75% de las mujeres en etapa reproductiva presenta variaciones de humor que no precisan conducta terapéutica específica. Pero aquéllas cuyos síntomas les producen discapacidad en el funcionamiento psicosocial requieren diagnóstico y tratamiento temprano ya que esta patología puede invalidarlas en forma intermitente durante un tercio de su vida.

Referencias

1. Gaviria SL. El síndrome premenstrual. Cap. 20 pp 317-28 in: Afrodita y Esculapio. Téllez-Vargas J, Gaviria SL, Burgos de Taborda C. Santafé de Bogota, Colombia, Nuevo Milenio editores, 1999

2. Johnson Clinical Obstet Gynecol. 1987; 30:369. Citado en: Viguera AC: SSRIs in the treatment of PMDD: A critical review. Chicago, USA, APA Annual Meeting, 2000

3. Wirst-Justice et al. Citado en Jensvold MF, Nonpregnant reproductive age women. pp 139-169 in: Psychopharmacology and women. Jensvold MF., Halbreich U., Hamilton JA. Washington DC, USA, Ed. Americam Psychiatric Press, 1996

4. Rapkin AJ, Morgan M, Goldman L et al. Progesterone metabolite allopregnanolone in women with premenstrual syndrome. Obstet-Gynecol 1997; 90 (5): 709-14

5. Viguera AC. SSRIs in the treatment of PMDD: A critical review. Chicago, USA, APA Annual Meeting, 2000

6. Rubinow D. Effects of gonadal steroids on brain and behavior. Chicago, USA, APA Annual Meeting, 2000

7. Steiner M, Steinberg S, Stewart D et al. Fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoria. New England Journal of Medicine 1995; 332: 1529-34

8. Steiner M, Korzekwa M, Lamont J et al. Intermittent fluoxetine dosing in the treatment of women with premenstrual dysphoria. Psychopharm Bull 1997; 33 (4): 771-4

9. De la Gandara M. Premenstrual dysphoric disorder: long term treatment with fluoxetine and discontinuation. Acta Luso Esp Neurol Psiquatr Cienc Afines 1997; 25(4): 235-42

10. Halbreich U, Smoller JW. Intermittent luteal phase sertraline treatment of dysphoric premenstrual syndrome. J Clin Psychiatry 1997; 58 (9): 399-402

11. Young SA, Hurt PH, Benedek DM et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with sertraline during the luteal phase: a randomized, double blind, placebo controlled crossover trial. J Clin Psychiatry 1998; 59 (2): 76-80

12. Rodríguez Castro R, Ros Montalbán S, Domenech Bisen JR et al. Sertraline efficacy in the of premenstrual dysphoric disorder. Paris, France, 11^th ECNP Congress, 1998

13. Critchlow DG, Bond AJ, Wingrove J. Characteristics and treatment of a group of woman with premenstrual dysphoric disorder. London, United Kingdom, 12^th ECNP Congress, 1999

14. Sundblad C., Wikander I., Andersh B. et al. A naturalistic study of paroxetine in premenstrual syndrome: efficacy and side effects during ten cycles of treatment. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7 (3): 201-6

15. Eriksson E. Why are serotonin reuptake inhibitors effective for the treatment of premenstrual dysphoric disorder. London, United Kingdom, 12^th ECNP Congress, 1999

16. Judge R, Romano S, Dillon J. The role of fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Paris, France, 11^th ECNP Congress, 1998

17. Griffin LD, Mellon SH. SSRIs modulate neuroesteroid enzime activity. Proc Nat Acad Sci 1999; 96: 13512-7

18. Steiner M. A physiological approach to managing. Indianapolis, USA, Lab. Eli Lilly: Psychiatric Global Medical Conference, 2000

Recibido: Julio de 2000
Aceptado: Agosto de 2000

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