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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40 n.2 Santiago abr. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000200001 

EDITORIAL

Placebo: un tratamiento difícil de superar

Placebo: A Treatment Difficult to Surpass

Del análisis de los numerosos estudios efectuados con los fármacos antidepresivos surgen dos conclusiones nítidas. Los antidepresivos son eficaces. Y el placebo también.

Si bien el efecto placebo atañe a toda la medicina, en los cuadros que poseen un importante componente psicológico, como el dolor, la ansiedad o la depresión, las respuestas al placebo son considerablemente elevadas, lo que hace más difícil probar la eficacia de los fármacos.

Cuando se estudió el efecto placebo en 96 estudios con nuevos antidepresivos sometidos a la FDA (Federal Drug Administration, USA) entre 1979 y 1996, se comprobó que en el 52% de ellos el efecto del antidepresivo no pudo ser diferenciado del placebo (1). Los fabricantes de los dos antidepresivos más prescritos en la actualidad debieron efectuar cinco o más estudios para obtener los dos positivos que exige la FDA para su aprobación. Así se desprende del análisis de los estudios publicados en la literatura médica -que tiende a mostrar los resultados positivos- y de los estudios no publicados.

Los investigadores piensan que diferentes factores confluyen para que algunas personas se sientan mejor con una pastilla de almidón o azúcar. Entre ellos están las características de las enfermedades crónicas, el curso natural de la depresión, las limitaciones de las escalas para medir los síntomas depresivos y el efecto beneficioso de estar en tratamiento.

Las personas con enfermedades crónicas, como la depresión, generalmente buscan ayuda cuando se agravan sus síntomas y por las fluctuaciones naturales de su severidad es probable que hayan mejorado en la siguiente evaluación.

Por otra parte, la depresión es una enfermedad de curso cíclico y puede presentar remisiones espontáneas. Al estudiar grandes poblaciones de pacientes se ha encontrado que un episodio depresivo mejora en un promedio de 6 semanas y que a las 12 semanas se ha recuperado el 75% de los casos. Supongamos que el tiempo promedio de mejoría fuera de 8 semanas y el 75% de los pacientes se recuperara a las 16 semanas. En ese caso, las personas reclutadas cuya depresión llevara 8 semanas, tendrían un 50% de probabilidad de remitir espontáneamente en el curso de las 8 semanas habituales que dura un estudio (2).

Los resultados de las investigaciones también pueden verse afectados por las dificultades en medir la intensidad de la depresión. En los estudios sobre eficacia de los fármacos que reducen el colesterol, los investigadores pueden contar las muertes en cada grupo al final del estudio. En cambio, en la depresión, habitualmente se emplea la escala de Hamilton que asigna de 1 a 4 puntos para síntomas como estado de ánimo, sentimientos de culpa, pensamientos suicidas e insomnio. Generalmente los pacientes son considerados "respondedores" si el puntaje de la escala de Hamilton se reduce al menos en un 50%. Pero muchos pacientes en el grupo con placebo también cumplen ese criterio.

Los investigadores concuerdan que un estudio bien diseñado puede reducir, pero nunca eliminar, la respuesta a placebo. Al parecer, ella constituye una parte integral del efecto de casi todos los fármacos antidepresivos.

Se ha calculado que entre el 50 y el 75% de la mejoría obtenida al administrar un antidepresivo es atribuible al efecto placebo. Se estima que sólo un cuarto de la mejoría observada en los estudios con antidepresivos es atribuible al principio activo, otro cuarto se debe a la historia natural de la enfermedad y la mitad al efecto placebo (2).

Pero algunos autores han ido más lejos. Irving Kirsch y Guy Sapirstein, psicólogos del Westwood Lodge Hospital de Needham, Massachusetts, han argumentado que incluso el 25% de efecto "real" de los antidepresivos puede ser poco más que un efecto placebo encubierto. Estos autores señalan que -en los estudios- habitualmente los pacientes distinguen cuando se les administra placebo o un fármaco activo por los efectos colaterales como sequedad de boca, náusea, mareo o disfunción sexual. Algunos trabajos demuestran que hasta el 80% de los sujetos identifica correctamente si lo que están recibiendo es el fármaco o un placebo inerte. Esto puede hacer que los pacientes que reciben la droga activa mejoren porque tanto ellos como el médico esperan que el medicamento funcione. En cambio, los que sospechan que no están recibiendo la potencial nueva cura, pueden andar menos bien. Por lo tanto, estas pequeñas diferencias entre los grupos pueden exagerar el poder del fármaco (3).

Otros autores apoyan este punto de vista. Por ejemplo Roger Greenberg, jefe de la división de Psicología Clínica de la State University of New York Health Science Center en Syracuse, ha señalado que cuando los antiguos tricíclicos eran comparados con un compuesto como atropina, que produce efectos colaterales similares pero no es psicoactivo, las diferencias entre fármaco y placebo eran menores. De modo similar, al efectuar un meta-análisis de los estudios publicados con un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina se concluyó que la severidad de los efectos colaterales se correlacionaba con la eficacia del fármaco. Irónicamente, sus escasos efectos colaterales es una de las ventajas destacadas por el marketing (3).

Por supuesto, no todos están dispuestos a aceptar la idea de que el efecto terapéutico de los antidepresivos sea tan marginal. No sólo las compañías farmacéuticas sino que importantes investigadores como Steven Hyman, director del National Institute of Mental Health (NIMH) en Bethesda, Maryland, creen que atribuir casi toda la mejoría que producen los antidepresivos al efecto placebo es demasiado radical (3). Si bien la eficacia de estos fármacos es menor de lo que quisiéramos creer, el plus que agregan a la mejoría es muy importante para los pacientes.

Que los enfermos sometidos a un protocolo de investigación mejoren en un alto porcentaje por el solo hecho de participar en él, no debiera sorprender. El participante promedio de un estudio de 8 semanas estará siendo entrevistado por un grupo de expertos y evaluadores altamente entrenados alrededor de 20 horas. Por contraste, el paciente depresivo promedio ve al médico unos 20 minutos al mes.

Como señala Andrew Leuchter, profesor de psiquiatría en la UCLA, no sabemos porqué los individuos mejoran. Pero sin duda uno de los factores es el tiempo que se otorga a los pacientes y el contacto que se establece con ellos (1).

Dos estudios publicados recientemente arrojan luces sobre el mecanismo de acción del placebo.

El propio Leuchter publicó un estudio de electroencefalografía cuantitativa efectuado en pacientes tratados con fluoxetina, venlafaxina y placebo. Este autor pudo observar que los pacientes respondedores al placebo tuvieron un aumento de la actividad eléctrica en la región prefrontal, mientras los respondedores a los fármacos tuvieron una disminución de la actividad eléctrica en esa misma área. Los pacientes que no respondieron a los fármacos o al placebo no experimentaron cambios en esa zona. Leuchter concluye que la administración de una píldora inerte (en el contexto de un protocolo de investigación), más que ausencia de tratamiento, es un tratamiento activo y que la respuesta al placebo es funcionalmente diferente de la respuesta a un fármaco activo (4).

Helen Mayberg, jefe de neuropsiquiatría del Rotman Research Institute de la Universidad de Toronto, midió los cambios en el metabolismo de la glucosa mediante tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes que recibieron fluoxetina o placebo. Esta autora encontró que, tanto los pacientes que mejoraron con el placebo como los que mejoraron con la fluoxetina, tuvieron aumento del metabolismo de la glucosa en regiones corticales y disminución del metabolismo en la región paralímbica. No obstante, los respondedores a fluoxetina tuvieron además una reducción del metabolismo en regiones subcorticales (hipocampo y estriado) (5).

El significado de esta diferencia no es en absoluto claro, pudiendo ser irrelevante o incluso responsable de los efectos secundarios del fármaco más que del efecto terapéutico. Mayberg cree que es una mejor explicación suponer que la fluoxetina afecta a regiones más profundas del cerebro, que controlan el estado de ánimo mediante sus proyecciones hacia la corteza. En cambio, el placebo actuaría a la inversa (quizás del mismo modo que la psicoterapia) modificando el funcionamiento cortical y las cogniciones depresivas. Esto podría explicar porqué el efecto de los fármacos es más duradero que el del placebo en el largo plazo.

Lo concreto es que no sabemos por qué se produce la depresión y por qué mejora. En realidad, cuando hablamos de depresión nos referimos a un síndrome, definido sólo por sus manifestaciones clínicas -en ausencia de marcadores biológicos-, el que puede tener variadas causas que desconocemos.

El efecto placebo, que para la industria farmacéutica y para los investigadores constituye un serio problema, para los clínicos puede representar un gran beneficio en la medida en que se lo emplee juiciosamente para ayudar a los pacientes.

Referencias

1. Vedantam S. Against depression, a sugar pill is hard to beat. Washington Post, May 7, 2002; pag A01         [ Links ]

2. Andrews G. Placebo response in depression: bane of research, boon to teraphy. Br J Psychiatry 2001; 178:192-4         [ Links ]

3. Enserink M. Can the placebo be the cure? Science 1999; 284:238-40         [ Links ]

4. Leuchter AF, Cook IA, Witte EA, Morgan M, Abrams M. Changes in brain function of depressed subjects during treatment with placebo. Am J Psychiatry 2002; 159:122-9         [ Links ]

5. Mayberg HS, Silva JA, Brannan SK, Tekell JL, Mahurin RK, McGinnis S, Jerabek PA. The functional neuroanatomy of the placebo effect. Am J Psychiatry 2002; 159:728-37         [ Links ]

Hernán Silva
Editor00

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