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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40 n.2 Santiago abr. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000200002 

ARTÍCULO ORIGINAL

La interrupción temprana del vínculo social altera la
organización citoarquitectónica y expresión de
neuropéptidos en la corteza prefrontal

Early Disruption of Social Attachment Alters the Cytoarchitectonic
Organization and Neuropeptide Expression in the Prefrontal Cortex

Rodrigo Pascual

The effects of differential rearing on neuronal maturation and vasoactive intestinal peptide (VIP) expression were examined in the prefrontal cortex of weaned rats. Golgi-Cox-Sholl and immunocytochemical techniques were used to examine the branching patterns of dendrites and the VIP expression in both isolated and socially reared animals. Socially deprived rats had a significantly lower proportion of basal dendrites associated with a higher VIP expression than did rats reared in a social environment. These neuronal impairments were not overcome even after thirty days of re-socialization. Similarly, exploratory behavior was significantly impaired in animals reared in isolation. These findings, together with previous clinical reports, suggest that socially adverse experiences during the early postnatal period can induce striking morphofunctional changes in the prefrontal cortex.

Key words: prefrontal cortex, maternal neglect, neuronal maturation
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40: 9-20

Introducción

Diversos estudios clínicos y preclínicos recientes han mostrado que la negligencia o desatención materna puede interferir seriamente con el desarrollo socioemocional del niño, tornándolo vulnerable a sufrir trastornos psiquiátricos futuros (1). Al parecer, esta mayor vulnerabilidad está relacionada con la extensa fase ontogenética que presentan algunas regiones cerebrales involucradas en el comportamiento social. Tal es el caso de la corteza prefrontal (principalmente orbitaria y cingulada anterior) (2), cuyo período crítico se prolonga hasta el final de la adolescencia (3, 4, 5). Al respecto, se ha postulado que las experiencias tempranas -favorables o no- actuarían modulando el desarrollo morfofuncional de esta zona cortical, cuya organización neural gravitará de manera crítica sobre el comportamiento adaptativo (o desadaptativo) del niño. Esta hipótesis es consistente con alteraciones electroencefalográficas descritas en la corteza prefrontal (CPF) de niños criados por madres depresivas, que muestran comportamientos negligentes con sus hijos (6). Asimismo, la conducta del niño también influye sobre la función del cerebro materno. Por ejemplo, se ha demostrado que el llanto del lactante ocasiona un incremento significativo de la actividad neuronal en la corteza cingulada anterior de su madre (7). Estos antecedentes, conjuntamente con observaciones clínicas realizadas en pacientes con daño orbitofrontal (8), indican que tanto la región prefrontal de la madre como la de su hijo participan de algún modo en el vínculo social temprano. Estos datos son consistentes, además, con estudios realizados en modelos animales donde la interrupción del vínculo materno-infantil ocasiona modificaciones en la expresión de receptores para vasopresina y oxitocina en la CPF (9, 10). La participación de esta región cortical en el comportamiento de aproximación social ha sido demostrada también en estudios de animales con lesiones cinguladas, donde es posible observar una evidente falta de cuidado materno, en particular cuando las crías emiten vocalizaciones para atraer la atención de su madre (11).

Considerando que el comportamiento de aproximación social es un fenómeno adaptativo universal en la especie mamífera (9, 10) ha sido posible diseñar modelos animales de negligencia materna (12) a objeto de estudiar sus posibles consecuencias neurobiológicas. Como lo ha sugerido Eisenberg, el proceso de apego social ("attachment") no es exclusivo del ser humano sino que está presente en prácticamente todos los mamíferos "...sugiriendo que sus bases neurales pueden ser investigadas en modelos animales" (13). El paradigma empleado con mayor frecuencia es el aislamiento social temprano en ratas (14), aproximación que goza de una importante validez, tanto predictiva como de contenido (15). Este modelo es fácil de aplicar y, más importante aún, permite controlar una serie de variables difíciles de manejar en estudios clínicos. Se debe enfatizar, además, que la corteza prefrontal medial de la rata (cingulada anterior, prelímbica e infralímbica) presenta importantes similitudes con la corteza orbitaria y cingulada del ser humano, tanto en su organización citoarquitectónica intrínseca como en las conexiones córtico-subcorticales, tálamocorticales e inervación monoaminérgica (8, 16, 17).

Teniendo presentes estos antecedentes, es posible hipotetizar que la alteración del vínculo social temprano deja una "huella" morfofuncional en esta región prefrontal, hecho no demostrado aún. Por tanto, en el presente estudio se evalúa (i) si la interrupción del vínculo social temprano deteriora el desarrollo del fenotipo neuronal a nivel prefrontal, y (ii) si esta experiencia adversa modifica su expresión peptídica, en particular del neuropéptido intestinal vasoactivo (VIP). Seleccionamos este péptido porque cumple importantes funciones en la corteza prefrontal, actuando como factor promotor de la diferenciación y plasticidad neuronal (18).

Materiales y Métodos

Diseño Experimental y Evaluación Conductual

Se utilizaron ratas albinas de la cepa Sprague-Dawley (n= 45). A los 18 días de vida, una parte de los animales (n= 23) fueron separados de sus madres y situados en compartimentos individuales (10 x 10 x 10 cm), impidiéndoles todo tipo de interacción social (grupo IC); en tanto que los animales restantes (n= 22) permanecieron en su jaula-hogar bajo condiciones de interacción social normal (grupo control; SC). Durante toda la fase experimental los animales disponían de agua y alimentación ad-libitum, bajo condiciones ambientales controladas en cuanto a temperatura, ruido ambiental y ciclo día-noche de 12 horas luz/12 horas oscuridad. Se debe destacar que en la rata el período de lactancia comprende los primeros 21 días de vida (P21), pero ya a los 18 días postnatales (P18) inician su ingesta de alimentos sólidos ("pellets") y, aunque siguen interactuando socialmente con su madre y hermanas, es posible aislarlas sin ocasionarles ningún tipo de trastorno nutricional. También se debe enfatizar que, no obstante los procesos de desarrollo neuronal en la corteza cerebral de los roedores y el hombre difieren en su curso temporal, son similares en términos neurobiológicos (19). Al respecto, un día de vida en la rata equivale aproximadamente a 3 meses de desarrollo en el hombre; por tanto, basta que estos animales sufran una privación social de unos pocos días para que constituya una manipulación de tipo crónica.

Cumplida esta fase experimental, se evaluó el comportamiento exploratorio en todos los animales. Para tal efecto se empleó el dispositivo de campo abierto ("Open Field-Test", OFT), diseñado y estandarizado para evaluar emocionalidad en roedores (20, 21). Cada animal fue situado en el punto central de una superficie de madera (80 x 80 x 20 cm), dividida en cuadrantes de 8 x 8 cm, registrándose la actividad exploratoria durante 90 segundos a través de un sistema de filmación automatizado (Nikon). Este procedimiento fue llevado a cabo bajo condiciones ambientales controladas: iluminación tenue (luz infrarroja), dispositivo de ventilación en constante funcionamiento para minimizar ruidos externos y 21±3°C de temperatura ambiente. A objeto de no interferir en el comportamiento de los animales, entre cada sujeto evaluado se procedió a limpiar cuidadosamente con alcohol las señales olfatorias de territorialidad (orina y defecación). Se evaluó la complejidad del recorrido, cuantificándose el porcentaje de ratas que realizan un trazado complejo, considerándose como tal cuando la ruta recorrida por cada animal comprendía al menos la totalidad del perímetro OFT (22).

Se debe destacar que la intervención ambiental señalada no produjo efectos relevantes sobre el estado nutricional de los animales ya que no se detectaron diferencias de peso corporal estadísticamente significativas entre ambos grupos de estudio (grupo aislado: 72,3 ± 13,4 g; grupo control: 78,9 ± 11,8 g).

Procedimiento de impregnación neuronal y análisis morfológico

Luego de la evaluación conductual (día postnatal 33), una parte de los animales (grupo IC: 12; grupo SC: 10) fueron sacrificados bajo anestesia profunda, disecando sus cerebros y dejándolos en la solución de impregnación de Golgi-Cox-Sholl (para un mayor detalle ver Ref. 23). Una vez procesado el tejido se realizaron secciones coronales de la corteza prefrontal (120 µm de grosor) con un micrótomo circular, teniendo como referencia el atlas estereotáxico de Pellegrino y Cushman (24).

Se estudiaron neuronas piramidales corticales localizadas en tres subregiones prefrontales: (a) cingulada anterior, (b) prelímbica, y (c) infralímbica, claramente delimitadas en la rata por Paxinos (25). Con el objeto de realizar un muestreo neuronal equivalente para los distintos grupos de estudio, se procedió a tomar la muestra neuronal de acuerdo con los siguientes criterios: (1) que estén localizadas en un rango de profundidad cortical de 200 a 650 µm de la superficie pial; (2) que presenten un fenotipo piramidal bien definido; (3) que la impregnación mercúrica sea homogénea; y (4) que su árbol dendrítico sea simétrico y sin cortes evidentes. Considerando estas restricciones, cada neurona piramidal seleccionada fue reproducida con el sistema de cámara lúcida (Olympus BH-DA-LB) a 400x (22). De un total de 140 secciones coronales se reprodujeron 890 neuronas: 470 pertenecientes al grupo deprivado (IC) y 420 correspondientes a las ratas del grupo control (SC), cuantificándose el número total de dendritas por neurona (Figura 1B).


Figura 1. Región cortical prefrontal desde la cual se realizó el análisis neuronal funcional (expresión inmunofluorescente de VIP; A) y morfológico (desarrollo dendrítico con el método de Golgi-Cox-Sholl; B).

Inmunofluorescencia a VIP

Para este procedimiento se emplearon 23 animales, de los cuales 13 pertenecían a la condición aislada (IC) y 10 al grupo control (SC). El día postnatal 33 fueron anestesiados con pentobarbital (50 mg kg-1 i.p.) y luego perfundidos por vía intracardíaca con suero salino al 0,9% (heparinizado) durante 1 minuto, seguido de una solución de paraformaldehído al 4% preparado en PBS (0,1 M; pH 7,4; 4°C) durante 4-6 minutos. Se procedió luego a extraer los cerebros, dejándolos en el mismo fijador por 24 horas a 6°C, para luego ser trasladados a una solución crioprotectora de sacarosa al 20% y almacenados a 4°C por 48 horas. Cumplida esta fase se realizaron cortes coronales (40 µm de grosor) con un micrótomo de congelación. Posteriormente fueron colocados en una mezcla de PBS, Tritón X-100 (0,3%; Fluka, Buchs, Suiza) y suero fetal de cabra (FCS; ICN, Costa Mesa, USA), en constante agitación y a 4°C por 1 hora. Cumplida esta etapa, las secciones prefrontales fueron incubadas en anticuerpos primarios policlonales anti-VIP (1:1000, Chemicon) durante 48 horas y en constante agitación. Finalmente se realizaron 4 lavados adicionales con PBS-Tritón X-FCS (1 hora c/u), incubándose durante 48 horas en el anticuerpo secundario fluorescente IgG anti-cianina 3,18 (1:2000; Jakcson Immunoresearch, West Grove, USA). Al día siguente se realizaron 4 lavados adicionales con PBS-Tritón X-FCS (1 hora c/u), montándolos en portaobjetos gelatinados.

Con el objeto de realizar una detección adecuada del grado de emisión fluorescente (que revela la concentración intraneuronal del péptido intestinal vasoactivo), se realizaron 86 secciones coronales desde las mismas subregiones prefrontales señaladas en el apartado anterior, 45 pertenecientes a los animales aislados (IC) y 41 de los animales control (SC). La inmunoreactividad a VIP fue registrada por medio de un microscopio Olympus BX-40, equipado con un sistema de epifluorescencia y una cámara digital (Olympus DP-20), situada en el extremo ocular del microscopio. Empleando un computador Apple Powermacintosh, equipado con un programa de análisis de imágenes (NIH), se fijó un umbral de fluorescencia al 50% para ambos grupos de estudio, estableciendo así posibles diferencias en la concentración intracelular del neuropéptido (Figura 1A).

Análisis de Datos

Los datos obtenidos fueron analizados estadísticamente con la prueba t de Student para datos no pareados y Z para diferencias de proporciones, empleando el programa estadístico StatView.

Resultados

Conducta

Los animales criados en aislamiento (grupo IC) mostraron una importante reducción de la conducta exploratoria, constatándose que un porcentaje significativamente inferior de animales realizaron trazados de tipo complejo (IC: 22% versus SC: 41%; p<0,01). Este comportamiento revela que las ratas del grupo IC presentan un menor "drive" para aventurarse en ambientes extraños, como es el caso del dispositivo de campo abierto. Este déficit se evidencia claramente al observar la Figura 2, donde se muestran trazados exploratorios representativos en los animales de ambos grupos. Observando la ruta seguida por los sujetos pertenecientes al grupo aislado (Figura 2 A, B, C), resulta evidente su escasa exploratividad que contrasta con la notable complejidad del camino recorrido por los animales del grupo control en igual lapso de tiempo (Figura 2 D, E, F).


Figura 2. Exploratividad en el test de campo abierto (OFT). A, B, y C: trazados recorridos por ratas del grupo deprivado (IC); D, E, y F: trazados recorridos por animales del grupo control (SC).

Corteza Prefrontal

Las neuronas pertenecientes a los animales aislados (IC) mostraron una significativa atrofia de su árbol dendrítico respecto de las ratas control (SC). Así, los individuos del grupo IC alcanzaron un valor medio de 28,8 ± 4,1 ramas dendríticas por neurona comparado con los sujetos mantenidos en una condición social estándar (SC), cuya arborización alcanzó a 43,7 ± 4,7 dendritas por neurona (p<0,01). En la Figura 3 se muestran células prefrontales representativas dibujadas bajo cámara lúcida (grupo IC; Figura 3A) versus neuronas prefrontales del grupo SC (Figura 3B). Observando esta figura se puede apreciar que las células piramidales de los animales IC exhiben una menor diferenciación estructural respecto de las células obtenidas desde la corteza prefrontal de ratas criadas en condiciones sociales estándar (SC).


Figura 3. Neuronas prefrontales representativas, dibujadas bajo cámara lúcida (400x). A: Grupo aislado (IC); B: grupo control (SC). I, II/III capas corticales.

En la Figura 4 se muestran diversos fenotipos encontrados en las zonas cingulada anterior, prelímbica e infralímbica. Como se aprecia en la microfotografía, no obstante predominar las formas bipolares, se observan neuronas en "doble bouquet" (A), bipolares estrictas (B), y piramidales (C). En relación con el grado de expresión inmunofluorescente (VIP) para ambos grupos, observamos que los animales aislados presentaron un incremento significativo de este péptido (72%) (Figura 5B) respecto de las ratas control (Figura 5A).




Figura 5. Grado de expresión inmunofluorescente del péptido intestinal vasoactivo (VIP) registrado en la corteza prefrontal de ratas control (A) versus ratas criadas bajo deprivación social (B). Barra: 25 µm.
Figura 4. Tipos neuronianos inmunorreactivos a VIP localizados en la corteza prefrontal. A: neurona en "doble bouquet"; B: neurona bipolar típica; C: neurona piramidal.  

En relación con las neuronas VIPérgicas, se observó, en primer lugar, que son células de predominio bipolar, intrínsecas y principalmente localizadas en las regiones superficiales de la corteza.

Discusión

Conducta Exploratoria

La conducta exploratoria corresponde a una tendencia natural que presenta la mayoría de los individuos cuando se enfrentan a un ambiente extraño, y cuyo objetivo es adquirir información útil desde el medio ambiente. En el presente estudio se observó que la exploración de los animales expuestos a privación social disminuyó significativamente respecto de los animales control. Así, cuando las ratas aisladas eran colocadas en el centro del campo abierto (OFT) describían una serie de círculos espacialmente restringidos, dirigiéndose rápidamente hacia un rincón. Estos datos son consistentes con la gran mayoría de los estudios realizados en otras especies de mamíferos sociales. Por ejemplo, los monos criados en aislamiento exhiben una serie de comportamientos claramente patológicos como el balanceo corporal repetitivo, giros cefálicos frecuentes, y una pobre exploración de su entorno (26). Resulta sorprendente la similitud observada entre los desórdenes conductuales registrados en monos socialmente aislados y el comportamiento depresivo (y "cuasi-autista") descrito en niños criados bajo condiciones de abandono social y psicoafectivo (27, 28), hallazgo que en parte ha servido de base para considerar al aislamiento social en animales como un buen modelo predictivo de la depresión humana (29, 30). Es interesante destacar, además, que estos desórdenes conductuales se normalizan tratando a los animales con antidepresivos tricíclicos (31).

Paralelamente, la menor actividad exploratoria ha sido interpretada como un indicador de ansiedad del animal cuando se enfrenta a un medio desconocido. Al evaluar los animales del grupo SC en el OFT mostraron dos tipos de comportamiento: en una primera fase exhibían una conducta relativamente cautelosa, seguida rápidamente de una intensa exploración; por el contrario, las ratas aisladas (IC) se mantenían típicamente en la primera fase, describiendo un mínimo recorrido exploratorio y girando frecuentemente sobre sí mismas. El comportamiento señalado obedece probablemente a un estado de ansiedad extrema frente a un entorno realmente inocuo pero que el sistema córtico-límbico del animal registra e interpreta como potencialmente peligroso (32). Esta conjetura ha sido respaldada por varios estudios donde se ha mostrado que la administración de fármacos ansiolíticos mejora la exploratividad de las ratas sometidas a aislamiento social. Por ejemplo, el tratamiento con clorodiazepóxido elimina la neofobia, en particular si el animal debe ingresar desde su entorno familiar (jaula-hogar) a un medio extraño (campo abierto) (33). Asimismo, la administración de vigabatrina -que inhibe a la enzima g-aminobutirato aminotransferasa y, por tanto, favorece la disponibilidad de GABA en el espacio sináptico- incrementa significativamente la capacidad exploratoria de las ratas expuestas a aislamiento social (21).

Morfología Neuronal

Dado que la interacción social es una conducta de aproximación muy compleja que abarca prácticamente todas las dimensiones del comportamiento, resulta difícil establecer relaciones causales directas entre el aislamiento social y las alteraciones neuronales descritas en la presente investigación. Sin embargo, se pueden adelantar algunas causas probables.

Uno de los efectos que produce la interrupción del vínculo social temprano es el incremento en la actividad del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) y que finalmente se traduce en una mayor secreción de glucocorticoides suprarrenales, con la consiguiente hipercortisolemia (34). Esta sobreactivación neuroendocrina es consistente con estudios realizados en hijos de madres negligentes (depresivas no tratadas), los cuales presentan niveles de cortisol plasmático muy superiores a la media normal, en particular cuando se enfrentan a situaciones de estrés moderado (35). Los animales sometidos a aislamiento social experimental también muestran una hiperactividad del eje HPA, cuya consecuencia es una disminución significativa de los receptores para glucocorticoides en las neuronas hipocampales. Considerando que la función de estos receptores es inhibir al sistema HPA (36), se produce una verdadera sensibilización neuroendocrina frente a situaciones de estrés psicosocial moderado (37). Se ha demostrado que el aumento sostenido de glucocorticoides ocasiona atrofia dendrítica y muerte neuronal en algunas subregiones del hipocampo (área CA3) (38, 39, 40), hecho que es consistente con los datos obtenidos en la presente investigación. Al respecto, se ha demostrado que el exceso de glucocorticoides circulantes bloquea la capacidad de los astrocitos para transportar (recaptar) el glutamato desde el espacio sináptico (41). Dado que este aminoácido excitatorio se une a receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) incrementando la permeabilidad del Ca2+, es posible explicar el deterioro neuronal por esta vía ya que el incremento anormal de este catión conduce a la activación de proteasas, lipasas y endonucleasas, produciendo proteolisis, lipolisis y fraccionamiento del DNA nuclear, respectivamente (42). Esta hipótesis es consistente con estudios nuestros donde demostramos que el aislamiento social produce una disminución significativa de calbindina-D28k en la corteza prefrontal, proteína que resulta clave en la homeostasis del Ca2+ (43).

Otro mecanismo probable que podría haber contribuido al deterioro dendrítico observado en este trabajo se relaciona con la influencia trófica que ejerce la inervación aferente sobre las neuronas piramidales prefrontales. Al respecto, se debe recordar que el árbol dendrítico de estas células se encuentra inervado profusamente por terminales axónicos extrínsecos (dopaminérgicos, serotoninérgicos, noradrenérgicos y glutamatérgicos) (16, 44) e intrínsecos (principalmente de naturaleza GABAérgica y VIPérgica) (16), cuya disfunción podría eventualmente ser una de las causas en la atrofia dendrítica registrada en la presente investigación. De hecho, recientemente se ha demostrado que los animales privados de interacción social presentan un marcado deterioro de la inervación dopaminérgica mesocortical (45, 46). Considerando que la dopamina (DA) puede regular el crecimiento dendrítico durante el desarrollo postnatal (18), es probable que la menor ramificación encontrada en el presente estudio sea ocasionada en parte por una disfunción de este sistema neuroquímico. Se debe recordar que el árbol

dendrítico de las neuronas piramidales prefrontales presenta una abundante densidad de receptores dopaminérgicos, principalmente del subtipo D1 (D1 y D5), a través de los cuales la DA puede ejercer sus efectos neurotróficos (43, 47, 48). Esta hipótesis es consistente con estudios de Reinoso et al. (49) donde se ha observado que la administración de agonistas específicos de los receptores D1 produce una significativa reorganización en la ramificación dendrítica.

Expresión Peptídica

El VIP, inicialmente aislado desde el tejido intestinal por Said y Mutt (50), es un péptido relativamente pequeño (28 aminoácidos), relacionado estructuralmente con el glucagón, la secretina y el péptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP). El VIP se localiza en diferentes regiones del sistema nervioso, alcanzando una concentración máxima en la corteza prefrontal (51, 52).

Estudios combinados de microscopía óptica y electrónica han mostrado que las neuronas VIPérgicas establecen conexiones inhibitorias sobre el árbol dendrítico de las neuronas piramidales (53, 54). Asimismo se han identificado tres subtipos de receptores para el VIP, de acuerdo con sus propiedades cinéticas y farmacológicas: (a) el receptor VIP1, de alta afinidad, se encuentra localizado en neuronas, astrocitos y células endoteliales; (b) el receptor VIP2, de baja afinidad, presente sólo en neuronas; y (c) el receptor VIP3, también de baja afinidad, y expresado sólo por astrocitos y endotelio vascular. Su distribución notablemente heterogénea sugiere que este péptido ejerce diversas funciones a nivel cortical. Una de las más interesantes en el contexto del presente estudio corresponde a su acción neurotrófica, ya que actúa como un agente promotor del crecimiento dendrítico (55). Es interesante hacer notar que la acción del VIP sobre el desarrollo dendrítico no es directa sino secundaria a la acción de neurotrofinas. Esta afirmación se basa en estudios in vitro donde se ha demostrado que la adición de VIP en el medio de cultivo incrementa significativamente la liberación de la neurotrofina conocida como factor neurotrófico derivado del encéfalo (BDNF) (46), cuya función principal es promover la diferenciación neuronal a nivel cortical (56).

En relación con los resultados obtenidos en la presente investigación, las ratas expuestas a aislamiento social temprano presentaron un incremento significativo en la expresión de VIP. Considerando el papel neurotrófico de este péptido (55), es posible que el aumento de su inmunorreactividad esté relacionado con mecanismos celulares compensatorios, activados para minimizar el impacto deletéreo que produce el aislamiento social sobre el desarrollo dendrítico. Este efecto presunto podría estar mediado por un incremento de BDNF (inducido por VIP) en las células diana respectivas. También podrían participar otras sustancias tróficas ya que el VIP no sólo favorece la expresión de BDNF sino que actúa también como un péptido secretagogo induciendo la liberación glial de interleukina-1, factor neurotrófico dependiente de actividad (ADNF) y proteasa nexina-1 (PNI) (57). Esta última merece especial atención ya que promueve la viabilidad neuronal y favorece el desarrollo neuronal en la corteza cerebral.

Otra posibilidad es que el aumento en los niveles de VIP observado en los animales aislados no esté relacionado con eventos compensatorios sino, por el contrario, refleje un incremento de la actividad glutamatérgica cortical, con el consiguiente riesgo de daño neural por excitotoxicidad. Esta hipótesis es consistente con datos previos donde se ha demostrado que el glutamato extracelular eleva significativamente los niveles de VIP en neuronas mantenidas in vitro (46, 54), sugiriendo que el incremento de su expresión podría estar reflejando una sobreactivación glutamatérgica subyacente que podría dar cuenta de la menor ramificación dendrítica detectada en la corteza prefrontal de los animales aislados. Para aclarar este punto sería necesario, en primer lugar, evaluar si el aislamiento social temprano modifica la expresión de BDNF cortical y, en segundo término, estudiar si la administración de agentes bloqueadores de los receptores glutamatérgicos (como el MK801) evitan la atrofia dendrítica señalada.

En su conjunto, los datos obtenidos en esta investigación apoyan la hipótesis de que las experiencias tempranas adversas, como la interrupción temprana del vínculo social, afectan el desarrollo citoarquitectónico y funcional de la corteza prefrontal; hecho que tal vez explique la mayor vulnerabilidad que presentan los individuos criados en entornos hostiles a sufrir trastornos neuropsiquiátricos (1).

En el presente trabajo se evalúa el efecto que produce el entorno social temprano sobre la maduración neuronal y la expresión del péptido intestinal vasoactivo (VIP) en ratas postlactantes. Se emplearon técnicas de Golgi-Cox-Sholl e inmunocitoquímicas para evaluar el patrón de ramificación dendrítica y la expresión de VIP en animales criados en un medio social aislado (SA) versus uno social habitual (SH). Las ratas del grupo SA presentaron un menor porcentaje de dendritas basales asociado a un incremento en la expresión de VIP respecto de los animales SH. Estas alteraciones neuronales no fueron recuperadas a pesar de restituirles su entorno social durante 30 días. Los animales SA mostraron además un deterioro significativo de la conducta exploratoria. Estos hallazgos conjuntamente con antecedentes clínicos previos sugieren que el ambiente social temprano puede ocasionar cambios morfofuncionales notables en la corteza prefrontal.

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Dirección postal:
Rodrigo Pascual
Instituto de Ciencias Básicas
Universidad Católica del Maule
Casilla 617, Talca-Chile
Teléfono 56-71-203302
Fax: 56-71-241767
E-mail: rpascual@hualo.ucm.cl


Laboratorio de Neurobiología, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad Católica del Maule, Talca, Chile.
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona, España.

Recibido: julio de 2001
Aceptado: abril de 2002

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