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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40 n.2 Santiago abr. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000200004 

ARTÍCULO ORIGINAL

Enfermedad cerebrovascular y trombofilia

Cerebrovascular Disease and Thrombophilia

Jorge Tapia

Thrombophilia is a condition that must be considered in cases of ischemic strokes. Although it causes only a small percentage of ischemic strokes, due to the high incidence of this disease, the number of patients with this condition becomes significant. Most cases of thrombophilia have been described in the last twenty years, so it is possible that this condition explains a significant percentage of ischemic strokes of unknown cause. In patients under 50 years of age, 8 to 15% of the ischemic strokes are caused by thrombophilia, and it frequently coexists with other risk factors. Of the different thrombophilias, hyperhomocysteinemia and antiphospholipid antibodies are linked with arterial and venous thrombosis. The hereditary thrombophilias (antithrombin III, protein C and S deficiencies, factor 11 and V mutations) are linked mainly to cerebral venous thrombosis. Symptoms, evaluation and treatment of the different thrombophilias are reviewed. It is suggested that thrombophilia should be considered in all cases of cerebral venous thrombosis and, in cases of arterial ischemic strokes, in those of unknown cause in patients under 50, with a history of phlebothrombosis, a family history of thrombosis, and/or when abnormalities are detected in routine coagulation studies.

Key words: stroke, thrombophilia, prethrombotic state, coagulation disorders
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40: 37-46

Introducción

Las enfermedades cerebrovasculares (ECV) son uno de los mayores problemas de salud mundial. Por una parte tienen una alta mortalidad, muere aproximadamente el 25 a 30% de los pacientes, constituyendo la segunda causa de muerte en el mundo (4,7 millones de personas al año) (1). Por otra parte, de los que sobreviven, más de la mitad no puede reasumir sus actividades previas, siendo por lo tanto una de las principales causas de invalidez (2).

Dadas estas cifras, cualquier avance en el conocimiento de las ECV, especialmente si se traduce en un tratamiento eficaz, aunque se aplique a un porcentaje de ellas, como puede ser el caso de las trombofilias, va a beneficiar a un alto número de pacientes.

Las ECV, como lo dice su nombre, son aquellas enfermedades neurológicas debidas a la alteración de la función focal o global del encéfalo, secundario a un problema vascular. Las principales alteraciones que le pueden ocurrir a un vaso son dos: que se obstruya produciendo una isquemia distal, o que se rompa, produciendo una hemorragia. Un 70 a 80% de las ECV son isquémicas (3), las que a su vez se clasifican en los subtipos aterotrombótico, lacunar, embólico cardiogénico, causa desconocida y otros. Los tres primeros son los subtipos más frecuentes de ECV isquémica. En todas ellas, salvo raras excepciones, la obstrucción vascular es por un trombo, sea rojo o blanco. El subtipo de causa desconocida corresponde a un 14 a 40% de los casos de ECV isquémica según las diferentes series (3). Se clasifican en este subtipo aquellas ECV isquémicas que, o por estudio incompleto (ya sea porque se muere el paciente o no es posible practicarlo), no se llega a establecer una causa o, habiéndose hecho un estudio completo, ésta no se encuentra. En esta última circunstancia es de especial importancia la trombofilia. Es posible que un porcentaje significativo de estos casos sean efectivamente secundarios a un estado protrombótico no detectado, ya que sólo en los últimos años se han ido describiendo estas entidades: en 1981 el déficit de proteína C, en 1984 el déficit de proteína S y la descripción de los primeros casos de ECV en relación a aumento de la homocisteína, en 1990, los anticuerpos anti ß 2 GPI, en 1994 la mutación Leiden del Factor V y en 1996 la mutación del gen de la protrombina (4, 5, 6). El estudio de estos factores no se ha realizado en la mayoría de las series y, además, es posible que a futuro se puedan describir otros factores de importancia en la génesis de trombosis de vasos encefálicos. Por último, el subtipo "otros", que en la mayoría de las series corresponde a menos del 5% de las ECV isquémicas, incluye entidades como las vasculitis, disección y también la obstrucción arterial por trombofilia, así como la trombosis venosa encefálica (TVE) (7). Esta última entidad tiene una incidencia no establecida (8), pero en nuestro Hospital Clínico recibimos aproximadamente un caso al mes. En los últimos años, gracias especialmente a la introducción de la Resonancia Magnética, su diagnóstico se hace con mucha facilidad, y su incidencia ha ido aumentando consecuentemente. Antiguamente la mayoría era considerada idiopática, pero en los últimos años esta cifra ha ido disminuyendo al irse detectando causas como la trombofilia (8).

De lo anterior podemos concluir que en la mayoría de las ECV isquémicas la obstrucción vascular es debida a la formación de un trombo. De acuerdo a los postulados clásicos de Virchow, la formación de un trombo involucra tres factores interrelacionados: alteración de la pared del vaso, del flujo sanguíneo y de la coagulabilidad de la sangre (9). Es la alteración de este último factor, en el sentido de favorecer la coagulación de la sangre, o estado de hipercoagulabilidad o protrombótico, lo que se define como trombofilia.

El principal factor de riesgo de ECV es la edad: su incidencia más que se duplica por cada década de vida (10). Por lo tanto las cifras anteriores están dadas principalmente por la ECV que afecta a las personas mayores. Así, en la mayoría de las ECV isquémicas, en la formación del trombo va a estar involucrada la alteración de la pared del vaso (aterotrombótico, lacunar, embolia secundaria a prótesis valvular o infarto al miocardio) o alteración del flujo sanguíneo (embolia secundaria a fibrilación auricular o estenosis mitral). Sin embargo en el caso de ECV isquémicas que afecta a personas de menos de 50 años, el 40% corresponde a las llamadas 11 "otras causas" (11), destacando que un 8 a 15% se deben a trombofilia (12). La trombofilia también está presente en personas mayores pero su porcentaje se "diluye" por el alto número de causas clásicas. Por otra parte, debe tenerse presente que con mucha frecuencia la ECV es multifactorial, pudiendo asociarse la trombofilia con alteraciones de la pared vascular y del flujo sanguíneo. El reconocer la trombofilia es de importancia ya que su tratamiento puede disminuir la recurrencia de 414% anual de la ECV isquémica (2).

En la Tabla 1 se detallan los principales factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular tanto arterial como venosa. Además, se incluyen en forma comparativa los factores de riesgo del infarto al miocardio y la trombosis venosa profunda de extremidades inferiores (TVP). Como se puede advertir en esta tabla, las ECV isquémicas arteriales (ECVIA) comparten prácticamente los mismos factores de riesgo que el infarto del miocardio, que también se debe a una obstrucción arterial y, a su vez, la TVE comparte prácticamente los mismos factores de riesgo que la TVP. En relación a las trombofilias vemos que la hiperhomocisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos, constituyen un factor de riesgo tanto para las enfermedades vasculares arteriales como



Hiperhomocisteinemia

Hace aproximadamente 30 años aparece el primer trabajo en que se relaciona la hiperhomocisteinemia plasmática y con un aumento del riesgo de aterotrombosis (13). Esta relación posteriormente se ha visto que es lineal, semejante a la que tiene la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia con la aterotrombosis. Hay trabajos que señalan que por cada aumento en 5 um/lt de la homocisteína plasmática, aumenta en un 33% el riesgo de enfermedad vascular oclusiva (13). Sólo en 1984 se publica el primer trabajo que señala que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente de ECV tanto arterial como venosa (5, 14). Es así como el análisis de diferentes series de ECVIA encuentra que entre un 19 a 42% de los pacientes tiene hiperhomocisteinemia versus un 5% del grupo control (5). Cabe destacar que la hiperhomocisteinemia en relación a venosas; en cambio, los déficits de proteína C, S y antitrombina III, así como la resistencia a la proteína C activada, que se debe en más del 90% de los casos a una mutación del Factor V Leiden, y la mutación del gen de la protrombina, se relacionan más bien a enfermedad vascular venosa, tanto encefálica como periférica.

A continuación revisaremos las trombofilias más frecuentes y bien establecidas como tales, y su relación con la ECV isquémica.

De ellas la hiperhomocisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos son mayoritariamente adquiridos, por lo que se clasifican como trombofilias adquiridas. A su vez, el déficit de proteína C, S, antitrombina III y la mutación del gen de la protrombina y factor V es mayoritariamente hereditario, por lo que se clasifican como trombofilias hereditarias.

ECV habitualmente va asociada a otros factores de riesgo como por ejemplo la hipertensión arterial, por lo que la presencia de factores de riesgo clásicos de ECV no descarta la existencia, además, de hiperhomocisteinemia (5). Por otra parte, la hiperhomocisteinemia se ha descrito en relación a los tres principales subtipos clásicos de ECV isquémica, aterotrombótico, lacunar y cardioembólico. Algunas series sin embargo lo relacionan con mayor frecuencia con los infartos lacunares (5). Los niveles de homocisteína plasmática van aumentando con la edad, estimándose que suben aproximadamente 1 um/lt cada 10 años de vida (5). Es así como la hiperhomocisteinemia, a diferencia de otras trombofilias, es un factor de riesgo tanto para la ECV del joven (menor de 50 años), como en las personas mayores (5). De hecho, en las diferentes series no hay diferencia en el promedio de edad de las personas con ECV isquémica con y sin hiperhomocisteinemia (7). Como se puede ver en la Tabla 2, el aumento de la homocisteína plasmática puede ser debido a causas adquiridas como hereditarias (13). Dentro de las primeras destacan principalmente la disminución de ácido fólico, vitamina B 12 y vitamina B 6. Éstas están disminuidas en 1/3 de las ECV isquémicas que presentan un aumento de la homocisteína. Las causas hereditarias se deben a la alteración de alguna de las enzimas que dice relación con el metabolismo de la homocisteína. De ellas es de destacar la metilentetrahidrofolatorreductasa, ya que la mutación de su gen se encuentra presente en el 16% de la población en Chile, aumentando a sobre el 38% en los mapuches (15). El mecanismo por el cual la hiperhomocisteinemia produce trombosis de los vasos es doble (13). Por una parte favorece la aterogénesis, vale decir, la formación de placas de ateroma. Por otra parte, altera la función de la pared de los vasos, favoreciendo la trombogénesis, sin producir alteraciones morfológicas de ellas. En algunos casos este último es el mecanismo predominante, lo que tiene importancia práctica clínica: si en relación a una obstrucción arterial de por ej. la carótida interna a nivel del cuello, la ecografía no muestra una lesión morfológica de la pared que explique la formación del trombo, esto nos orienta hacia una trombofilia, como puede ser una hiperhomocisteinemia. Es muy importante la relación del metabolismo de la homocisteína con las vitaminas anteriormente nombradas. En casos de hiperhomocisteinemia, aunque los valores de estas vitaminas estén en límites normales, si se suplementan, disminuyen en un 95% de los casos los niveles de homocisteína (13, 16). No está establecido cuál es el efecto a largo plazo de la disminución a valores normales de la homocisteína Sin embargo, un trabajo muestra que en pacientes asintomáticos, con hiperhomocisteinemia, en los que se había detectado placas de ateroma en las carótidas internas, placas que habían ido creciendo en el curso de los años, al aportar estas vitaminas, el tamaño de ellas se reducía en controles posteriores (16).

Anticuerpos antifosfolípidos

El síndrome antifosfolípido se define por la ocurrencia de un criterio clínico mayor: trombosis arterial o venosa, plaquetopenia o aborto espontáneo, en presencia de un test positivo para algún anticuerpo antifosfolípido: anticoagulante lúpico, anticardiolipinas o anti ß2 GPI. Si se da en el contexto de un lupus eritematoso diseminado, otra enfermedad reumatológica o autoinmune, se considera un síndrome antifosfolípido secundario, si no se define como primario (17).

La principal manifestación del síndrome antifosfolípidos es la trombosis. Esta trombosis afecta aproximadamente la mitad de las veces a arterias y la otra mitad a venas. Así mismo, a nivel encefálico, los anticuerpos antifosfolípidos se relacionan tanto con ECVIA como TVE. Sobre el 80% de las trombosis arteriales del síndrome de antifosfolípidos compromete las arterias encefálicas (17). Los anticuerpos antifosfolípidos se han establecido como un factor independiente de ECVIA (19). Esto es válido especialmente para los anticuerpos anticardiolipinas IgG, que en algunas series llega a ser de la magnitud de la asociación de Diabetes Mellitus y ECV isquémica (18, 19) y en menor grado para el anticoagulante lúpico,

mientras que los anticuerpos anticardiolipinas IgM tienen poca o ninguna relación con ECV isquémica (19, 20). En la Tabla 3 se puede advertir la relación entre anticuerpos antifosfolípidos y ECV isquémica (19, 21, 22). La presencia de anticuerpos anticardiolipina se ve en el 6,8 a 29% de los casos, el anticoagulante lúpico en el 6%, la presencia de ambos en pacientes menores de 50 años en el 46% (21). Respecto al anticuerpo anti ß2 GPI hay pocos datos pero una serie reciente, lo encuentra en el 24% de los pacientes con ECV isquémica versus un 2% de enfermos con otras enfermedades neurológicas y un 0% en personas sanas (22). Al igual que la hiperhomocisteinemia, los anticuerpos antifosfolípidos se pueden asociar con otros factores de riesgo de ECV isquémica, de modo que la presencia de estos factores de riesgo clásicos no descarta que adicionalmente existan niveles altos de anticuerpos antifosfolípidos (23). También los anticuerpos antifosfolípidos se han relacionado con los diferentes subtipos clásicos de ECV isquémica: aterotrombótico, lacunar y cardioembólico (19), si bien en algunas series la mayoria son no lacunares (18). La prevalencia estimada de anticuerpos antifosfolípidos en la población es de 2 a 12% (18). Si bien la prevalencia va aumentando con la edad, a diferencia de la hiperhomocisteinemia, su presencia predomina en la ECV isquémica de paciente joven (menor de 50 años), presentándose en el 60% de los casos en este grupo etario (24). Uno de los problemas de la ECV isquémica en relación a los anticuerpos antifosfolípidos es la recurrencia, que se ha estimado en un 10% anual. La recurrencia ocurre con más frecuencia y precozmente en los pacientes con títulos altos de anticardiolipinas IgG (20). Hay pocos estudios respecto a ensayos terapéuticos para disminuir esta recurrencia (17). El mecanismo por el cual se obstruyen los vasos en el síndrome antifosfolípido no está establecido. Se han postulado diversos casos, como alteraciones de las plaquetas, endoteliales, y de la coagulación, las que generan trombosis in situ, y también alteraciones valvulares cardíacas, con embolia encefálica (18, 19). En estudios angiográficos de pacientes con ECVIA y anticuerpos antifosfolípidos (+), en 2/3 a 3/4 de los casos, éstos son anormales, mostrando obstrucción de grandes vasos a nivel de cuello, base de cráneo o de ramas corticales (23, 24). Trabajos retrospectivos refieren que es útil para disminuir la recurrencia la anticoagulación oral, con niveles de protrombina de INR sobre 3, no siendo eficaces los antiagregantes plaquetarios (17)


aPL: anticuerpos antifosfolípidos, AL: anticoagulante lúpico, aCL: anticardiolipinas

Déficit de proteína C, S, antitrombina III y mutación del factor II y V

Estas trombofilias son mayoritariamente hereditarias, autosómicas dominantes. Si bien el déficit de antitrombina III, proteína C y S también puede ser adquirido, se ha cuestionado si estas variantes se pueden relacionar a trombosis (18). Salvo una serie de ECVIA relacionada a déficit de proteína S y otra en relación a la mutación del factor V en pacientes jóvenes (26, 27) y unos pocos casos aislados (28-31), en las series reportadas, incluyendo series de sólo adultos mayores y series sólo de pacientes jóvenes, no se ha establecido la relación de estas trombofilias hereditarias y ECVIA (32-36). Por lo tanto, estas trombofilias se relacionan principalmente con la TVE estando presente en el 15 al 35% de ellas (37-39). Como se advierte en las Tablas 4, 5 y 6, la presencia porcentual de estas trombofilias es semejante en la TVE y en la TVP. Los porcentajes más altos son para la mutación del factor V, luego la mutación del factor II y por último la presencia de déficit de proteína C, S y antitrombina III (6, 37-46). Al igual que en los casos de hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos, estas trombofilias habitualmente van asociadas a otros factores de riesgo de TVE como es el uso de anticonceptivos orales, embarazo o puerperio, enfermedad de Behcet (38,40, 43). Más aún, todavía entre un 20 a 30% de las TVE son de causa "idiopática" (8), por lo que a futuro es posible que se detecten otras trombofilias que expliquen estos casos. El tratamiento de la TVE es con anticoagulantes durante 6 meses. En el caso que se detecte una trombofilia, muchos autores consideran que se debe anticoagular de por vida (4, 47). Otros sin embargo tienen esta conducta sólo si hay más de un factor de riesgo, o en casos de más de un episodio de trombosis (39). No existen series para respaldar estas conductas dado que la recurrencia de trombosis venosa encefálica es baja, de aproximadamente un 2% anual (47).


TVE: Trombosis venosa encefálica, TVP: Trombosis venosa profunda.


TVE: Trombosis venosa encefálica, TVP: Trombosis venosa profunda, ECVIA: Enfermedad cerebrovascular isquémica arterial.


TVE: Trombosis venosa encefálica, TVP: Trombosis venosa profunda.

Estudio de laboratorio de Trombofilia

En la Tabla 7 se enumeran los diferentes exámenes que se practican habitualmente en el estudio de trombofilia (18). Idealmente este estudio debe solicitarse antes de iniciar un tratamiento anticoagulante. Si bien la determinación de homocisteína, anticuerpos anticardiolipinas y ß2 GPI, detección de la mutación del factor V Leiden y del factor II no se afectan por los anticoagulantes, la heparina o heparina de bajo peso molecular sí afecta la determinación de los niveles de antitrombina III y detección de resistencia a la proteína C activada y, los anticoagulantes orales, la determinación de los niveles de proteína C y S, y ambos tipos de anticoagulantes, la pesquisa de anticoagulante lúpico.


Conclusión

Es de importancia considerar las trombofilias en el estudio de la ECV isquémica, aún en presencia de otros factores de riesgos, dado que puede coexistir con ellos. La trombofilia está presente en un porcentaje significativo de pacientes y, a futuro, es posible que esta cifra aumente al estudiársele en forma sistemática. El detectar una trombofilia incide en la terapia de los pacientes, terapia que ha mostrado ser de utilidad para evitar la recurrencia de ECV isquémica.

De acuerdo a la Tabla 1, realizada adhoc luego de esta revisión, se recomienda en el caso de las ECVIA practicar preferentemente la determinación de homocisteína y anticuerpos antifosfolípidos y, en el caso de TVE, realizar toda la batería de estudios.

Respecto en qué pacientes realizar el estudio de trombofilia, en la Tabla 8 se detallan los criterios para los casos ECVIA. En ellos, de acuerdo a lo señalado más arriba, se aconseja practicar la determinación de homocisteína y anticuerpo antifosfolípidos. A los criterios clásicos (18), se agrega la recomendación de practicar estos estudios no sólo en los pacientes menores de 50 años sin una causa establecida, sino en todos los pacientes con una ECVIA sin una causa aparente y en los menores de 50 años, aún en presencia de otros factores de riesgos, dado que la trombofilia es más frecuente en este grupo etario. En los casos con historia personal o familiar de flebotrombosis y anormalidades en las pruebas de coagulación, se aconseja practicar toda la batería de trombofilia. En los casos de TVE se recomienda practicar, en todos los casos, toda la batería de trombofilia, aun en presencia de otros factores de riesgos.


La trombofilia es una condición que se debe tener presente en las enfermedades cerebrovasculares (ECV) isquémicas. Si bien se considera que es la causa de un bajo porcentaje de ellas, dada la alta incidencia de las ECV isquémicas, el número de pacientes con esta condición pasa a ser significativo. La mayoría de las trombofilias ha sido descrita en los últimos 20 años, por lo que es posible que esta condición explique un porcentaje importante de las ECV isquémicas sin causa aparente. Un 8 a 15% de las ECV isquémicas bajo los 50 años son secundarias a trombofilia. Con frecuencia la trombofilia coexiste con otro factor de riesgo de ECV isquémica. De las trombofilias, la hiperhomocisteinemia y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos se relaciona con obstrucción de vasos encefálicos tanto arteriales como venosos. En cambio, las trombofilias hereditarias (deficiencia de antitrombina III, proteína C y S, mutación del factor II y V) se relacionan más bien con trombosis de venas encefálicas. Se revisan los diferentes tipos de trombofilia, su cuadro clínico, forma de estudio y tratamiento. Se recomienda investigar trombofilia en todos los casos de trombosis venosa encefálica y, en aquellos por obstrucción arterial encefálica de causa desconocida, en los pacientes menores de 50 años, en los con historia personal de flebotrombosis o familiar de trombosis, y cuando se detectan anormalidades en las pruebas rutinarias de coagulación.

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Dirección postal:
Jorge Tapia
Departamento de Neurología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile
Lira 44, 1er piso
Santiago, Chile


Departamento de Neurología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Recibido: junio de 2001
Aceptado: mayo de 2002

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