Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40: 243-52

ARTÍCULO ORIGINAL

Diagnóstico precoz de enfermedad de Parkinson:
neurospect del transportador de Dopamina

Early Diagnosis of Parkinson's Disease:
NeuroSPECT of the Dopamine Transporter

Fernando Díaz, Ismael Mena, Ariel Gómez (Q.E.P.D.)*

Background. We recently reported that NeuroSPECT (NSP) scanning of the dopamine transporter (DAT) is a highly sensitive method for early diagnosis of Parkinson's disease (26). Objectives. To evaluate the sensitivity of NSP of DAT in patients with de novo hemiparkinsonism, to compare the contralateral and ipsilateral symptoms, and to contrast these with healthy control subjects in order to assess the sensitivity of this tool for detecting pre-symptomatic and symptomatic impairment of DAT concentration. Material and methods. The present study includes 20 de novo patients with hemiparkinsonism (HP). The UPDRS (V) was 1, mean evolution was 3.0 years, and mean age was 60.3; 5/20 were females. The average UPDRS (III) was 14, eight HP were left and 12 HP were right. The patients were compared with 28 healthy subjects of which 21 were females and the mean age was 54. Three-dimensional images of the DAT distribution in the brain were gathered four hours after IV injection of 30 mCi of Trodat-1 Tc 99m. Results. In normal subjects, there is maximal concentration of DAT in the caudate and putamen. We establish a comparison with the occipital cortex, where there is a mild nonspecific concentration of DAT. In 20 patients with de novo HP, there was a significant decrease in DAT concentration in comparison with the cortical reference. This abnormality was bilateral, predominantly in the contralateral nucleus of the symptomatic side. The sensitivity of the putamen to detect de novo Parkinson's Disease was 90%, and the specificity was 91%. In 25 out of 28 of the control subjects, there was a markedly higher concentration of DAT in the caudate and putamen in comparison with the cortical reference. Conclusion. The high sensitivity of NSP of Trodat-1 Tc99m in patients diagnosed with symptomatic hemiparkinsonism is also seen in its early detection of abnormalities in the contralateral nucleus of the asymptomatic side, albeit of lesser degree, in the pre-symptomatic stage.

Key words: Parkinson's Disease, dopamine transporter, NeuroSPECT, Trodat Tc99m, hemiparkinsonism

Introducción

_Dopamina es un neurotransmisor que controla funciones emocionales, cognitivas y motoras. Su participación en la modulación motora fue demostrada en el hombre por Cotzias et al. (1) en Enfermedad de Parkinson y Mena et al. (2, 3) en Manganismo Crónico. Dopamina es sintetizada por neuronas dopaminérgicas que tienen sus somas en la pars compacta de la sustancia nigra y es almacenada en vesículas en el terminal presináptico de la neurona a nivel del tejido inervado, en este caso, el neoestriado, constituyendo la vía nigroestriada (4). La liberación por estimulación nerviosa produce estimulación post-sináptica de receptores D1, D2 y D4 (5,17). El término de la fase de estimulación se produce por la remoción de la Dopamina desde el espacio sináptico, en parte por la recaptura presináptica a través del transportador de dopamina (DAT) en un 70% y la degradación enzimática por MAO-B principalmente (30%). El transportador de dopamina (DAT) es una proteína presente en la membrana presináptica que transporta dopamina desde el espacio sináptico hacia el citosol (contra gradiente de concentración) aprovechando su acoplamiento a la gradiente iónica de Na+(6).

Se ha demostrado que la concentración de DAT aparece disminuida cuando se produce una despoblación neuronal de aproximadamente 50% en la sustancia nigra pars compacta, lo que va homologado a la aparición de sintomatología neurológica (7). Es por ello que la evaluación de la concentración de DAT en estriado, y preferentemente en el putamen, es un parámetro de alta sensibilidad para evidenciar fases iniciales de enfermedad de Parkinson (8-11). Esta tecnología es hasta ahora la única sensible para demostrar alteraciones funcionales en el cuerpo estriado, ya que la imagenología convencional Resonancia Magnética, Tomografia Computarizada, SPECT de perfusión cerebral no son diagnósticas para EP, si útiles para el diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos. Debemos considerar también la imagenología Pet como de utilidad, por ejemplo con Fl18 6 Fluorodopa (12). Para DAT se han desarrollado varios radiofármacos marcados con C11 Pet (13) y con I-123CIT un tropano como el E Isomero IACFT (14,) y para receptores D2 con I-123 lysuride.

Las dificultades logísticas para la obtención de I-123 en Latinoamérica o Pet con emisores de positrones de vida ultra corta han justificado emplear Tc99m como trazador. TRODAT-1 un tropano marcado con Tc99m por Kung et al. (17, 20) ha sido suministrado a nuestro grupo por el Institute of Nuclear Energy Research, Taiwan.

Las ventajas son indudables ya que se puede marcar con Tc99m en el laboratorio el DAT que se suministra en forma de Kit, obviando así todos los problemas de I-123, sin olvidar el alto costo de este radioisótopo. La dosimetría es favorable además, por lo que es posible inyectar dosis mayores que con I-123, con la consiguiente mejoría de la calidad de imagen (18, 19).

El transportador de Dopamina humano DAT es un miembro de la familia de los transportadores dependientes de Na+ CL- y modula la captación sináptica de la Dopamina en la neurona dopaminérgica a través de un mecanismo electrogénico acoplado a las variantes de Na+ y CL- (6, 21). La Dopamina y bloqueadores característicos de la recaptura presináptica de ella como cocaína se unen tanto a dominios iguales como distintos del transportador, lo que es fuertemente influenciado por la presencia de cationes en el medio. La recaptación de Dopamina libre en la sinápsis es el principal mecanismo de modulación de la función dopaminérgica y es bloqueada por neurotóxicos como la Cocaína. Esto explica el efecto estimulador Dopaminérgico de esta droga. Por el contrario, la disminución del Transportador de Dopamina que se observa precozmente en la enfermedad de Parkinson explica la pérdida de la funciones especialmente motoras relacionadas a esta enfermedad del sistema extrapiramidal (7, 9).

En este trabajo se evalúa la sensibilidad de TRODAT-1 para detectar la concentración de DAT en el cuerpo estriado en pacientes con hemiparkinsonismo de novo, es decir, aquellos que no han recibido tratamiento dopaminérgico. Obtenemos así dos sets de informaciones de la concentración de DAT evaluada visualmente: de la concentración contralateral al lado sintomático y por otra parte la determinación ipsilateral al lado enfermo, que suministra información relacionada con enfermedad de Parkinson asintomática.

Material y métodos

Pacientes

a) Hemiparkinsonismo. Se estudiaron 20 pacientes con hemiparkinsonismo de novo con evolución de 3 años + 2.19 (desviación standard). (Rango 9 años a 9 meses). Todos correspondían al grado 1 de la clasificación de Hoehn y Yahr, 8 izquierdos y 12, derechos, 25% mujeres edad promedio del grupo era 60.3 + 14 años (rango 24 a 73 años). La severidad de la enfermedad se evaluó con la Escala Unificada para la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) III (examen motor), lo que dio un promedio 14 + 7.2 (rango 4-33). Esto corresponde de leve a moderada severidad. El puntaje de UPDRS IV(complicaciones de la terapia) fue por definición cero.

b) Controles. Los pacientes se compararon con una población control de 28 individuos, frecuentemente los cónyuges de los pacientes, edad promedio 54.9 + 13 (rango 26 a 73 años). El 75% eran mujeres.

Todos los participantes recibieron documentación sobre Consentimiento Informado Institucional para este estudio y accedieron por escrito al estudio ante testigo.

1º Radiofármaco

El Tc-99m Tropano (TRODAT-1) es marcado con Tc-99m de acuerdo con la técnica de Kung et al. (17) y Mosle et al. (20). Trodat-1 marca selectivamente al transportador de Dopamina. El Tc-99m pertecnetato (Tco4) eluido fresco fue obtenido de un Generador de Molibdeno 99 (Mallinckrott, St Louis MO USA).

El proceso de marcación es simple ya que Trodat-1 fue suministrado en forma de Kit por el Laboratorio de la Comisión de Energía Nuclear de Taipei,Taiwan. 50mCi de Tc-pertecnetato se inyectó en el frasco estéril y se procedió a reesterilizar sometiendo el Kit durante 30 minutos a 16 atmósferas y a una temperatura de 120º Celcius. Posteriormente se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente. La pureza radioquímica fue determinada en el Laboratorio de Taiwan y es siempre superior a 90%; igualmente los Test de Pirógenos fueron efectuados en el Laboratorio de Taiwan (Figura 1).

Figura 1. Estructura química de Trodat-1 Tc99m. Se trata de un Tropano con similitud a la cocaine.

2º Preparación del paciente

La inyección intravenosa se efectúo sin deprivación de alimentos, después de que la solución se hubo enfriado a temperatura ambiente, dejándose solución glucosalina perfundiendo la vena de inyección. Cuatro horas después de la inyección endovenosa se inicia la adquisición de imágenes que corresponde aproximadamente a 6 horas después de iniciado el proceso de marcación, por lo tanto las imágenes adquiridas corresponden aproximadamente a 25mCi de Tc-99m Trodat-1.

3º Técnica de adquisición

El paciente se coloca en la camilla de cuerpo entero con la cabeza fija en un dispositivo especialmente diseñado, colocando almohada debajo de las rodillas, brazos al costado del cuerpo y afirmada con banda de sujeción la cabeza a la altura de la frente y otra en la barbilla.

Para la adquisición se emplea sistema Neurospect SOPHY-DSX (SMV, OHIO; USA) de cabezal rectangular con colimador fan beam de ultra-alta resolución, colocando la ventana de energía en 140 Kev. y un ancho de 20%, la matriz es de 64 x 64 empleando una órbita circular con movimientos step&shoot con 64 pasos y grado de rotación 360º. El tiempo de adquisición por proyección es de 30seg. con un factor de zoom 1.66, y al témino de la adquisición se verifica el estudio en modo cine, en sinograma para control de calidad de la presencia de posibles movimientos del paciente durante la adquisición. En caso de que se constate movimiento, se repite la adquisición sin necesidad de efectuar una nueva inyección.

4º Procesamiento de Neurospect

La reconstrucción tomográfica se obtuvo mendiante un algoritmo de filtro backproyection y un filtro de Hanning con 0.5 ciclos/pixels sin corrección de atenuación; la reconstrucción de Spect se obtuvo empleando un algoritmo de filtro backproyection con un filtro Butterworth 0,25 c/px de orden 4. La matriz de adquisición es de 64 x 64; las imágenes tridimensionales se presentan en forma de cortes transaxiales, coronales y sagitales.

5º Análisis de las imágenes

La evaluación de los estudios Spect de Trodat-1 consisten en inspección visual y semi cuantitativa. Las imágenes estudiadas fueron fundamentalmente los cortes transaxiales a nivel del estriado, el grosor en los cortes es de 3 mm.

La interpretación se obtiene por comparación de la captación del DAT en el caudado-putamen versus la captación inespecífica DAT en la corteza occipital, y esto se hizo por consenso de dos observadores. Se procedió a definir una escala cuantitativa que va de 1 a 4 para definir captación mínima a máxima en caudado-putamen mayor que la captación observada en corteza occipital. 0 la captación de caudado-putamen es igual a la captación a la corteza occipital, por último -1 a -4 denotan mínima disminución a máxima diminución de la captación de DAT en el caudado-putamen en comparación con la corteza occipital respectivamente. (Figura 2 normal y Figura 3 Parkinson avanzado.)

Figura 2. Cuerpo Estriado Normal. DAT. Trodat-1 Tc99m. Se observa concentración intensa en caudado y putamen en comparación a mínima concentración no especifica en Corteza occipital. + 4	Figura 3. Enfermedad de Parkinson bilateral, severa. Marcada disminución de concentración de DAT en caudado y putamen. Marcado aumento relativo concentración DAT corteza occipital. -3

Análisis estadístico

El análisis de distribución de edad y sexo en ambas poblaciones estudiadas se efectuó mediante la prueba de Fischer mientras la comparación de la captación DAT en núcleo caudado-putamen contralateral al lado sintomático versus captación inespecífica occipital se efectuó con la Prueba para Datos NO Paramétricos, tratados como muestras dependientes, con la Prueba del Signo. Igualmente la comparación de estriado Ipsilateral versus Contralateral a la lesión clínica. Y para las mismas comparaciones versus Controles normales se efectuó mediante la prueba para Datos No Paramétricos en muestras Independientes de Mann Whitney. Se consideró como resultados anormales aquellas mediciones que correspondían a un índice entre -4 y 0.

Resultados

Se estudiaron 20 pacientes de novo, con hemiparkinsonismo, cuya edad era 60.3 + 14.1 años con 3 + 2.2 años de evolución (promedio y desviación standard). El 25% eran mujeres, 12 sufrían de hemiparkinson derecho y 8 eran izquierdos. Los controles estaban constituidos por 28 individuos de edad 54.9 + 13 años, con diferencia no significativa con respecto a la edad de los pacientes de hemiparkinson. 75% eran mujeres; las diferencias de edad tenían un F=1.73 y la probabilidad era > 0.12. En los controles la diferencia de concentración de DAT derecha versus izquierda fue tambien no significativa: (Figura 2 normal)

En hemiparkinsonismo el núcleo caudado del hemisferio contralateral del lado afectado fue evaluado en un rango -0.85 + 1.98 mientras en los controles ambos núcleos caudados fueron evaluados como 3.23 + 1.2 p< de 0.0001 (Mann Whitney) (Figura 4).

En el caso del putamen, el lado contralateral al lado afectado fue evaluado como -2.55 + 1.8 y los putámenes normales en ambos hemisferios fueron 2.2 + 1.14 p<0.00001 (Mann Whitney) (Figura 5).

Figura 4. Hemiparkinson Izquierdo. Disminución de DAT en caudado derecho y Marcada disminución en putamen derecho. El caudado izquierdo aparece normal mientras el putamen izquierdo aparece moderadamente disminuido. Concentración occipital relativamente aumentada. Caudado derecho -2 Putamen derecho -3	Figura 5. Hemiparkinson Derecho. Se observa marcada disminución de DAT en Caudado izquierdo (contralateral) con máxima disminución en putamen Izquierdo. Estriado derecho normal. (Ipsilateral). Concentración occipital Marcada. Caudado izq. -1. Putamen Izq. -4

En la comparación del lado contralateral versus el ipsilateral en el mismo individuo los resultados fueron los siguientes para el núcleo caudado y putamen.

Sin embargo, hay que resaltar que se constató anormalidad en el núcleo caudado en el hemisferio ipsilateral al lado afectado en 10/20 y en el putamen 14/20 pacientes. La sensibilidad para diagnóstico de enfermedad de Parkinson de la concentración de DAT en el núcleo caudado es 70% y la especificidad 96.4% P<0.000. Mientras la sensibilidad del putamen es 90% y la especificidad 91% P<0.0000 (Figura 6).

Figura 6. Concentración de DAT en estriado Contralateral e Ipsilateral VS Controles Normales. La línea divisoria está sobre 0. Los resultados normales se representan en ambos hemisferios

Discusión

El diagnóstico precoz de enfermedad de Parkinson es buscado por la expectativa de que el descubrimiento de sustancias protectoras del sistema nervioso central puedan detener o aminorar la evolución progresiva de la enfermedad (22, 23, 24). De ahí que el diagnóstico precoz podría beneficiar al paciente manteniéndolo en la fase inicial del deterioro extrapiramidal. La real situación de progresión del proceso degenerativo extrapiramidal se hizo evidente ya en los primeros años después del descubrimiento del tratamiento sustitutivo en Enfermedad de Parkinson con L-dopa: La progresión de la enfermedad continuaba a pesar de la corrección de la sintomatología, y se manifestaba a los pocos días de suspendido el fármaco, así como eventualmente por la aparición de movimientos involuntarios inducidos por L-dopa, On-Off phenomenon, etc. En otros cuadros de parkinsonismo como el Manganismo Crónico no se observó progresión de la enfermedad durante el tratamiento con L-dopa, una vez suspendida la exposición al metal tóxico (2, 3).

Las técnicas de imagenología convencionales como MRI, CT y Spect de perfusión cerebral no demostraron la presencia de enfermedad de Parkinson y su utilidad radica en el diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos en algunos casos. Es por ello que el interés de explorar la sensibilidad del análisis de concentración de DAT en los ganglios basales es una estrategia de alto rendimiento. En efecto, el Transportador de Dopamina marcado con Tc99m se concentra en los receptores presinápticos de este Transportador.

Nuestros resultados se derivan del análisis de una población de 20 pacientes con hemiparkinsonismo de novo. El 25% de los pacientes eran mujeres, mientras los controles estaban constituidos por un 75% de mujeres. Eso se debe a que en general el cónyuge sano servía de control para el esposo o la esposa. Las edades eran similares y de sumo interés, no se observó diferencias hemisféricas en la concentración de DAT en el cuerpo estriado de los controles. El empleo de Tc99m como marcador del Tropano TRODAT-1 constituye una ventaja primariamente logística y de menor costo que permite la marcación en el laboratorio con un isótopo de amplio uso en Medicina Nuclear, lo que es una ventaja significativa sobre el I-123 de vida media corta de 12 horas, que debe ser adquirido de proveedores muchas veces lejanos. En muchos países latinoamericanos el I-123 no es obtenido por estas razones logísticas. Además, por razones dosimétricas estamos autorizados para inyectar cantidades mayores de Tc99m que I-123 con la consiguiente mejoría en la calidad de las imágenes (19).

Nuestros resultados fueron expresados cualitativamente por consenso de dos investigadores por comparación con la concentración inespecífica de DAT en la corteza occipital. Se definió una escala de -4 a +4, en que 0 se define como concentración en ganglios basales iguales a la corteza occipital. Valores superiores se consideran normales e inferiores como concentración de DAT disminuida, esto se hizo más significativo porque no aplicamos algoritmo de corrección de atenuación en la reconstrucción de las imágenes. Los algoritmos de corrección de atenuación tienden a homologar la concentración en los núcleos basales a la concentración en la corteza cerebral (25).

Ambos núcleos basales, caudados y putamen aparecen significativamente disminuidos preponderantemente en el lado contralateral del lado sintomático en pacientes con hemiparkinsonismo en comparación con los controles normales. Al mismo tiempo la comparación con el lado ipsilateral es menos significativa. La sensibilidad de la hipoconcentración de DAT para el diagnóstico de enfermedad de Parkinson es mayor al nivel del putamen, 90%, y especificidad de 91% en comparación de 70% y 96% en el núcleo caudado, respectivamente.

Especial interés es el hecho que 14 de 20 pacientes con hemiparkinsonismo de novo demuestran tener disminución de la concentración de DAT en el lado ipsilateral de la lesión, lo que significa que la técnica demuestra anormalidad antes que se haya producido una reducción de la población neuronal del cuerpo estriado superior al 50% (7). Esta observación se ha comunicado en forma anecdótica pero nunca en un número alto de pacientes de novo con hemiparkinsonismo como son los pacientes de nuestra serie.

Es por ello que estamos convencidos que este método será de gran rendimiento para el estudio de Enfermedad de Parkinson en sus fases incipientes. Su potencial se habrá realizado plenamente cuando el diagnóstico precoz se pueda traducir en un tratamiento neuroprotector precoz que garantice una evolución más favorable a estos pacientes tan disminuidos en su capacidad funcional en las etapas finales de la enfermedad.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer especialmente el apoyo recibido de los Drs. Sonia Neubauer y Claudio Sole, del Dpto. Medicina Nuclear Clínica Las Condes, Dr. Carlos Regonesi L. por su apoyo desde el Laboratorio Central Clínica Las Condes, de los tecnólogos Jacqueline Cornejo y Rodrigo Galaz de Clínica Las Condes y la ayuda de secretaria de la Srta Ximena Olivares. Agradecemos además al Sr. Jorge Rodríguez, Prof. de Estadística, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Antecedentes. Hemos comunicado recientemente que NeuroSPECT (NSP) del Transportador de Dopamina (DAT) es un método altamente sensible para el diagnóstico precoz de enfermedad de Parkinson (26). Objetivos. Evaluar la Sensibilidad de NSP de DAT en pacientes de hemiparkinsonismo de novo y comparar los resultados contralaterales VS. Ipsilaterales al lado sintomático, así como la comparación con voluntarios sanos y evaluar así la sensibilidad para detectar alteraciones pre-sintomáticas y también las sintomáticas. Material y método. El presente estudio se refiere a 20 pacientes con hemiparkinsonismo de novo(HP) (UPDRS V =1) de 3.0 años promedio de evolución y 60.3 años de edad; siendo 5/20 mujeres; el UPDRS III promedio era 14, 8 HP izquierdo y 12 HP, derecho. Se comparan con 28 individuos normales, 21/28 mujeres, con edad promedio 54 años. Se obtuvo imágenes tridimensionales mediante NST con 30 mCI del radiofármaco TRODAT-1 Tc99m, cuatro horas después de la inyección intravenosa. Resultados. En controles se observa máxima distribución del DAT en el caudado y putamen. Establecemos comparación con corteza occipital, que presenta mínima concentración no específica de DAT. En 20 pacientes con HP se observó disminución significativa de la concentración de DAT en comparación con la referencia cortical; esta anormalidad era bilateral con predominio en el núcleo contralateral al lado sintomático. La sensibilidad del Putamen para detectar Enfermedad de Parkinson es de 90% y la Especificidad es de 91%. En los controles normales se observó en 25 de los 28 pacientes un aumento marcado de la concentración de DAT en los núcleos caudado y putamen en comparación con la corteza de referencia. Conclusión. La elevada sensibilidad de TRODAT 99m NeuroSPECT en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson sintomático se manifiesta además por demostrar precozmente anormalidades en el estriado contralateral al lado sano aunque de menor magnitud, vale decir, en estado presintomático.

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* The authors thank Drs. Shiaw-Pyng Wey, Lie-Hang Shen and Gann Ting for providing TRODAT-1 kits under the Agreement for Research Programs Collaboration between the Institutes of Nuclear Energy Research, Taiwan, and Clínica Las Condes, Santiago. The development of TRODAT-1kits at INER was supported by a grant from the Ministry of Economical Affairs, ROC.

Presentado en parte en: 6th International Congress of Parkinsons Disease and Movement Disorders, Junio 11-15 2000 Barcelona España, Annual Congress European Association Nuclear Medicine, Paris, Septiembre 2000, Reunion Annual Soc. Chilena de Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía. La Serena Octubre, 2000, Soc. Chilena Medicina Nuclear, Santiago Octubre 2000.

Departamento de Medicina Nuclear Clínica Las Condes.
Departamento de Neurología, Hospital Barros Luco-Trudeau.
Instituto de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Recibido: noviembre de 2001
Aceptado: julio de 2002

Dirección postal:
Ismael Mena
E-mail: imenamd@aol.com