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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40  supl.1 Santiago oct. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000500002 

ARTÍCULO ORIGINAL

Nuevas perspectivas en la biología de la depresión

New Perspectives in the Biology of Depression

Hernán Silva

Objective. To review the progress in the research about the biological basis of depression and the more recent hypothesis about their etiology. Method. A select analysis of recent literature about the biology of depression was made. Genetical, neurochemical, inmunological and endocrinological studies were reviewed. Results. Major progress in the study of biological basis of depression took place in recent years. Childhood traumatic events can sensitize stress related neuroendocrine systems. This sensitization can induce enhanced responsiveness to stress in adult life, increasing the vulnerability for the development of anxiety and depressive disorders and predisposing to recurrence. Conclusions. A significant development towards an integrative hypothesis about the biological basis of depression was made. This hypothesis would have importance for the development of new antidepressant drugs.

Key words: depression, mood disorders, anxiety, stress
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40 (Suplemento 1) : 9-20

Introducción

La depresión es un trastorno de una elevada frecuencia en la población general. La prevalencia del trastorno depresivo mayor en Estados Unidos ha sido estimada en 17% (1). En Chile se ha encontrado que su prevalencia en la población general es 11,3% para la ciudad de Santiago (2). Constituye uno de los trastornos psiquiátricos más comunes y es uno de los problemas médicos más frecuentes. Un informe de la Organización Mundial de la Salud consideró a la depresión como una de las condiciones médicas que provoca mayor agobio en el mundo, situándola en cuarto lugar, de acuerdo a los años de vida perdidos por muerte prematura o vividos con una discapacidad severa y de larga duración (3). A pesar de esta realidad, un importante número de personas afectadas no recibe un diagnóstico y un tratamiento apropiados.

Diversas evidencias sugieren que la depresión tiene una etiología biológica. No obstante, a pesar de la enorme cantidad de investigación destinada a develar sus bases orgánicas y de los notables progresos alcanzados, aún persisten muchas interrogantes sin respuesta.

Desde una perspectiva actual, las primeras hipótesis biológicas de la depresión, desarrolladas entre 1960 y 1970, aparecen de una enorme simplificación. Sin embargo, las sucesivas revisiones y formulaciones, más que desechar las hipótesis anteriores, las han integrado en modelos comprensivos más amplios y complejos.

En este trabajo entregaremos una visión actualizada sobre las bases biológicas de la depresión y analizaremos las principales áreas en las que se desarrolla una activa investigación. Si bien nos referiremos específicamente al trastorno depresivo mayor, su estrecha relación con el trastorno bipolar hace inevitable referirse también a este último.

Consideraciones diagnósticas

El trastorno depresivo mayor es una condición médica que incluye anormalidades del afecto y del ánimo, de las funciones vegetativas (como los trastornos del sueño y del apetito), cognitivas (como las ideas de culpa y desesperanza) y de la actividad psicomotora (como la inhibición y la agitación).

Los criterios que empleamos actualmente para diagnosticar el trastorno depresivo mayor, tales como los del DSM-IV, representan un consenso acerca de los signos y síntomas más importantes de la enfermedad depresiva y en cierta medida son arbitrarios (4). Los individuos afectados muestran una amplia variación en los signos y síntomas que presentan. La diversidad de las manifestaciones clínicas sugiere que no existe una etiología asociada con una localización cerebral única, con un tipo de lesión o con un sistema neuroquímico único (5).

Por otra parte, aún persiste el debate acerca de si es mejor considerar el trastorno depresivo mayor como una enfermedad o como el extremo de un continuo, dentro de una creciente alteración de la regulación afectiva normal (6). Todos estos factores dificultan la investigación sobre la etiología de la depresión.

Factores de riesgo

Se han estudiado muchos factores considerados de riesgo para la depresión, sin embargo resulta muy complejo discriminar si se trata sólo de vínculos de asociación o tienen un significado causal.

Se ha propuesto una serie de factores de riesgo cuya importancia causal parece ser muy débil. Entre ellos se incluyen clase social baja, residencia urbana, estado marital de separación o divorcio, escaso soporte social y pertenencia a las generaciones nacidas más recientemente (6).

Hay cuatro factores de riesgo que muestran consistencia en su asociación con trastorno depresivo mayor y que pueden jugar un papel causal: género, eventos vitales estresantes, experiencias infantiles adversas y ciertos rasgos de personalidad.

En muchos estudios, efectuados en distintos momentos y lugares, consistentemente se demuestra que las mujeres están en mayor riesgo de sufrir depresión que los hombres. De acuerdo a los diversos estudios, la prevalencia de depresión entre mujeres y hombres guarda una relación que varía entre 1,5 y 2,5. En un amplio estudio epidemiológico efectuado en Estados Unidos, el National Comorbidity Study, la prevalencia de por vida para trastorno depresivo mayor fue de 21,3 para las mujeres y de 12,7 para los hombres (1). En nuestro país se han encontrado cifras de 15,4 para las mujeres y 5,4 para los hombres en la ciudad de Santiago (2).

En cuanto a los sucesos vitales estresantes, hay un amplio espectro de hechos adversos como pérdida del trabajo, dificultades conyugales, problemas de salud importantes y pérdida de relaciones sociales estrechas, que están asociados con un sustancial aumento del riesgo de inicio de un trastorno depresivo mayor (7). Mientras algunos clínicos creen firmemente que los sucesos vitales adversos juegan un papel primario o principal en la depresión, otros sugieren que su efecto en el comienzo y duración de la depresión es limitado. El hecho más asociado con el comienzo de la depresión en la vida adulta es la pérdida del cónyuge (8).

Respecto a las experiencias infantiles adversas, éstas incluyen el abuso sexual y físico, la pobre relación entre padres e hijos y la discordia y divorcio entre los padres (6). Todos estos hechos se asocian a un aumento del riesgo de sufrir un trastorno depresivo mayor en la vida adulta, siendo el más importante la pérdida de uno o de ambos padres antes de los once años de edad (8).

Los rasgos de personalidad que parecen predisponer a la depresión conforman la dimensión "neuroticismo" propuesta por el psicólogo británico Eysenck y que implica la tendencia a desarrollar trastornos emocionales ante la exposición al estrés (9).

Curso de la enfermedad

El trastorno depresivo mayor no se presenta de modo exclusivo en la vida adulta, sino que un número sustancial de pacientes experimenta su primer episodio depresivo mayor durante la infancia y la adolescencia (10). En esos casos, típicamente los sujetos continúan experimentando episodios depresivos durante la vida adulta. Para muchos pacientes la enfermedad se desarrolla de modo episódico a lo largo de toda la vida (se ha calculado un promedio de un episodio cada cinco años) y en un 20 a 25% de ellos el trastorno presenta un curso crónico y sin remisiones (11). En ausencia de una intervención terapéutica exitosa, los episodios sucesivos se presentan con una frecuencia y una intensidad crecientes, en tanto que los periodos de normalidad se van haciendo más breves (12).

Este curso evolutivo ha llevado a algunos autores a proponer el desarrollo de una suerte de sensibilización a futuros episodios, basándose en experiencias con animales de laboratorio como la inducción de "kindling" eléctrico en ratas (13). En este modelo de experimentación animal la aplicación repetida de estímulos eléctricos sub-umbrales en la región amigdaliana del cerebro de la rata inicialmente no se traduce en ningún cambio conductual perceptible; no obstante, luego se desarrolla una predisposición a hacer convulsiones cada vez más intensas, las que posteriormente se producen de modo espontáneo.

Factores genéticos

Estudios familiares recientes han revelado que los familiares de primer grado (padres, hijos, hermanos) de sujetos con trastorno depresivo mayor, tienen alrededor de tres veces más probabilidades de enfermar de depresión que la población general (14). Esta cifra varía en diversos estudios, debido principalmente a diferencias en los criterios diagnósticos y en la selección de la muestra, pero en general concuerdan en el mayor riesgo de los familiares directos de enfermar de depresión. No obstante, los estudios familiares por sí mismos no pueden establecer cuánto del riesgo proviene de factores genéticos y cuánto del ambiente familiar compartido.

Hasta el momento se han comunicado sólo tres estudios de adopción, aunque hay más de diez estudios en gemelos (15-17). Los resultados de los estudios de adopción no han entregado evidencia concluyente: uno fue negativo y los otros dos positivos, aunque sólo uno de estos últimos encontró evidencia fuerte de riesgo genético para trastorno depresivo mayor (17). Estas inconsistencias parecen deberse a limitaciones metodológicas.

Los estudios efectuados en gemelos, en cambio, concuerdan en concluir que las influencias genéticas son el factor más importante para explicar la agregación familiar de la depresión (14).

La heredabilidad de la depresión mayor se estima entre un 31 a 42%, aunque puede ser mayor en algunos subtipos de depresión, tal como la depresión recurrente. Como comparación se puede señalar que la heredabilidad estimada para la esquizofrenia y el trastorno bipolar es del 80% (18).

Sullivan analizó los resultados de cinco estudios en gemelos que cumplían rigurosos criterios metodológicos, tres basados en muestras obtenidas en la comunidad, uno efectuado en el medio hospitalario y otro en una muestra mixta (14). Los resultados de esos estudios no difirieron significativamente e indicaron que la tendencia a sufrir depresión mayor en los gemelos estudiados puede ser explicada completamente por factores genéticos, si bien no puede descartarse una pequeña influencia del ambiente compartido. La heredabilidad de la depresión en esos estudios fue 33%, que se encuentra en el rango de muchos parámetros biomédicos comunes e importantes, como la presión arterial y el colesterol sanguíneo.

De las múltiples interrogantes que surgen de estos estudios hay tres que son de especial importancia: 1) la relación entre depresión monopolar y bipolar, 2) el papel de la herencia y el ambiente en cada caso particular y 3) cómo estos factores se combinan para determinar el riesgo de sufrir depresión.

La depresión monopolar y el trastorno bipolar tienen alguna relación familiar. Las cifras de depresión monopolar son más elevadas en los familiares de los pacientes bipolares. Sin embargo, no se trata de la misma condición. En los gemelos monozigotos que concuerdan en presentar un trastorno del ánimo, son muchos más los gemelos que tienen el mismo tipo de enfermedad (por ejemplo, unipolar versus bipolar) que lo que se podría encontrar por azar. La hipótesis más popular, apoyada por muchos estudios ­aunque no por todos­, sostiene que los dos trastornos comparten una misma susceptibilidad subyacente a enfermar, siendo el trastorno bipolar la forma más severa o divergente de la enfermedad (19).

En cuanto a distinguir, en un sujeto determinado, si su depresión es principalmente "genética" o "ambiental" esto es sólo parcialmente posible. Los individuos con un elevado riesgo familiar de sufrir depresión mayor tienden a tener episodios recurrentes, elevados niveles de incapacidad durante los episodios y probablemente una edad de comienzo menor (20).

Se ha propuesto la interacción entre genes y ambiente en la etiología de la depresión mayor. La evidencia, si bien es limitada, sugiere que los factores genéticos influencian parcialmente el riesgo total de enfermar y también influyen sobre la sensibilidad de los individuos a los efectos depresogénicos de un ambiente adverso (21).

Con el conocimiento creciente del genoma humano se ha hecho posible identificar la localización cromosómica de genes que confieren vulnerabilidad para trastornos complejos, como la depresión mayor y ­potencialmente­ poder aislar los genes mismos. Técnicas como el ligamiento y el análisis de asociación han sido relativamente exitosas para el estudio de los trastornos mendelianos simples y algunos complejos, como la enfermedad de Alzheimer. En cambio, para los trastornos psiquiátricos mayores los resultados han sido más equívocos. Las dificultades parecen ser inherentes a la naturaleza de estos trastornos y a los métodos de investigación empleados (6).

En los trastornos complejos, como la depresión mayor, es probable que esté involucrado un gran número de genes, de los cuáles ninguno tiene por sí mismo un gran impacto sobre el riesgo de enfermar. Además esos genes pueden interactuar con otros y/o con factores ambientales de riesgo para producir la enfermedad. Algunos factores de riesgo genético sólo pueden manifestarse en momentos particulares del desarrollo, como la pubertad.

Por otra parte, las enfermedades genéticas complejas ofrecen muchos problemas conceptuales y estadísticos. El empleo de muchos marcadores, de múltiples fenotipos posibles y de una variedad de métodos estadísticos en poblaciones pequeñas, conduce a resultados poco confiables. Las aproximaciones tradicionales para la detección de genes pueden ser inapropiadas en el caso de los trastornos depresivos. Para obtener resultados concluyentes se requieren grandes muestras y nuevas técnicas estadísticas.

Hasta la fecha, ningún hallazgo de asociación o ligamiento con el trastorno depresivo mayor ha podido ser suficientemente replicado para ser considerado como establecido.

Neuroquímica de la depresión

Las primeras hipótesis etiológicas sobre la depresión se enfocaron en los sistemas monoaminérgicos. Inicialmente se planteó que la depresión se debía a un déficit en la neurotransmisión monoaminérgica (22). Aunque desde una perspectiva actual las hipótesis de depleción de monoaminas parecen una visión sobresimplificada de la fisiopatología de la depresión, tuvieron el mérito de estimular la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos antidepresivos.

Con la introducción de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, la investigación se ha dirigido especialmente hacia el sistema serotoninérgico. Algunos estudios han demostrado respuestas endocrinas reducidas a agonistas serotoninérgicos directos e indirectos. Un estudio con tomografía por emisión de positrones (PET) encontró que la respuesta aplanada en una de estas pruebas puede reflejar reducción del metabolismo en la corteza órbito-frontal, ventromedial y cingulada del cerebro (23).

Los estudios post-mortem han demostrado un aumento en la densidad de sitios de unión al receptor de serotonina 5HT2 y una reducción del número de sitios del transportador de serotonina en el tejido cerebral de pacientes depresivos y víctimas de suicidio (24). Además se ha encontrado un aumento de los autorreceptores serotoninérgicos 5HT1A en el rafe dorsal del cerebro medio de suicidas con depresión mayor (25). Estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) también han encontrado una amplia reducción en los sitios de unión a los autorreceptores 5HT1A en el cerebro de sujetos con depresión (#26). Por su parte, investigaciones mediante tomografía computada con emisión de fotones únicos (SPECT) han revelado una disminución de la densidad de los sitios de unión al transportador de serotonina en el cerebro de pacientes depresivos (27).

También se han estudiado otros sistemas de neurotransmisión. Estudios en necropsias han demostrado un aumento selectivo en la afinidad de los receptores noradrenérgicos alfa 2A y una disminución de la unión al transportador de noradrenalina en el locus coeruleus de pacientes depresivos (28). Este último hallazgo ha sido interpretado como la expresión de una regulación hacia debajo de la proteína transportadora en respuesta a una insuficiente disponibilidad de noradrenalina en el espacio sináptico.

Estudios en animales sugieren que también el sistema colinérgico está involucrado en la depresión. En pacientes con depresión mayor se ha observado una liberación aumentada de hormona del crecimiento en respuesta a la estimulación con piridostigmina, lo que sugiere una disregulación del sistema colinérgico (29).

El papel de la neurotransmisión dopaminérgica en la depresión ha sido menos estudiado. No obstante algunas observaciones experimentales sugieren que la dopamina juega un papel en algunos aspectos del síndrome depresivo (30).

Cambios endocrinos

Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA)

Los estudios acerca del funcionamiento endocrino en pacientes depresivos han revelado anormalidades del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). El hallazgo más consistente es un trastorno en la secreción de cortisol (31). La prueba de supresión de cortisol con dexametasona, que en algún momento fue considerada una prueba diagnóstica para depre

sión, se encuentra alterada en un subgrupo de enfermos depresivos y puede identificar pacientes con una anormalidad del eje HHA (32).

En los últimos años ha despertado gran interés el estudio de los mecanismos centrales que intervienen en la regulación de los niveles de cortisol circulante. En el núcleo paraventricular del hipotálamo existe un grupo de neuronas que secretan el péptido llamado factor liberador de corticotrofina (más conocido por la sigla CRF derivada de su nombre en inglés: "corticotrophin releasing factor"). El CRF es transportado a la hipófisis por la circulación hipotálamo-hipofisiaria portal. En la hipófisis estimula a las células productoras de la hormona adenocorticotrofina (ACTH), la que pasa a la circulación periférica y estimula a la corteza suprarrenal para que secrete glucocorticoides, particularmente cortisol. Los glucocorticoides, a su vez, ejercen retroalimentación negativa en la hipófisis anterior, hipotálamo e hipocampo, mediante la estimulación de receptores de glucocorticoides. De este modo, la cantidad de corticoides es mantenida dentro de un nivel normal.

Las investigaciones sugieren que la perturbación hipotalámica primaria en la depresión puede consistir en un número aumentado de neuronas que contienen CRF en el núcleo paraventricular, el que se traduciría en una hipersecreción de CRF por el hipotálamo (33, 34). Se presume que el aumento en la síntesis y liberación de CRF desencadene una secuencia de hechos, partiendo por un crecimiento de la hipófisis y un aumento de la secreción de ACTH, el que a su vez lleva a un crecimiento de la glándula suprarrenal y a un aumento de los niveles basales de cortisol (35-38). Esta hipercortisolemia provocaría una alteración en los receptores de glucocorticoides, los que sufrirían una regulación a la baja, permaneciendo disfuncionales o con una "resistencia a los glucocorticoides" en algunos pacientes depresivos. También podría suceder a la inversa, es decir, que la resistencia a los glucocorticoides podría ser el defecto primario que lleva a una hipercortisolemia secundaria a la ausencia de la retroalimentación inhibitoria de los glucocorticoides en la hipófisis y el hipotálamo.

Esta alteración explicaría los resultados anormales de la prueba de supresión de cortisol por dexametasona y la respuesta aplanada de ACTH a la administración intravenosa de CRF exógeno en algunos enfermos depresivos, en comparación con controles normales (39).

Se supone que la alteración de los receptores de glucocorticoides en algunas regiones cerebrales, particularmente en el hipocampo, podría contribuir a la sintomatología depresiva. Normalmente el hipocampo tiene un efecto inhibitorio sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Sin embargo, cuando los receptores de glucocorticoides se encuentran afectados secundariamente a la hipercortisolemia, se altera este efecto inhibitorio, lo que lleva a una persistente secreción de cortisol. La hipercortisolemia, por su parte, está asociada con neurotoxicidad y con una reducción de la neurogénesis en el hipocampo. Un hipocampo que funciona mal puede estar asociado a algunos de los síntomas depresivos (40).

Estudios efectuados en animales demuestran que los antidepresivos y la terapia electroconvulsiva afectan a los receptores de glucocorticoides, aumentando la unión entre glucocorticoides y receptores. Este efecto se observa luego de dos semanas, coincidiendo con el tiempo que requieren los antidepresivos para ejercer su efecto (39).

Eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo (HHT)

Los pacientes depresivos presentan varias alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo (HHT).

Hay un aplanamiento del ritmo circadiano de la secreción de hormona tiroidea, con pérdida del pico normal de secreción nocturno de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (41). Algunos pacientes depresivos tienen elevadas concentraciones de hormona liberadora de tirotrofina (TRH) en el líquido cefalorraquídeo (42). La hipersecreción de TRH puede llevar a regulación a la baja de los receptores de TRH en las células tirotróficas de la hipófisis anterior, lo que explicaría la respuesta aplanada de TSH a la administración de TRH exógena, anormalidad que ha sido ampliamente documentada. Sin embargo, la respuesta aplanada de TSH a la administración de TRH no es específica y también se ha observado en pacientes alcohólicos y maníacos (43).

La administración directa de TRH en el líquido cefalorraquídeo por inyección intratecal puede ejercer un efecto antidepresivo agudo (44). Esto sugiere que los elevados niveles de TRH en el líquido cefalorraquídeo de pacientes depresivos pueden representar una reacción compensatoria más que tener un papel causal en la depresión.

Pacientes con niveles hormonales normales de hormonas tiroideas y sin disfunción tiroidea evidente pueden tener niveles elevados de anticuerpos tiroideos, lo que indicaría la existencia de tiroiditis subclínica, la que puede estar asociada con cuadros depresivos (45).

Hormona del crecimiento

La hormona del crecimiento es secretada por la hipófisis anterior y juega un papel esencial en el crecimiento somático. Su secreción es afectada por el estrés.

La secreción de la hormona del crecimiento es controlada por dos péptidos hipotalámicos: la hormona liberadora de hormona del crecimiento que tiene un papel estimulante, y la somatostatina que tiene un papel inhibitorio. Los pacientes depresivos tienen un aplanamiento de la curva de secreción diurna de hormona del crecimiento y en especial del pico nocturno (46). Este aplanamiento puede ser consecuencia del sueño fragmentado que presentan los pacientes depresivos.

También se ha observado un aplanamiento de la respuesta de hormona del crecimiento a la estimulación por clonidina, por estrés y por hipoglicemia en pacientes depresivos (47).

Alteraciones del sistema inmune

Una serie de evidencias sugiere la existencia de una comunicación recíproca entre el sistema inmune y el sistema nervioso central, la que se efectúa mediante una serie de hormonas, transmisores y péptidos. El estrés psicológico y los trastornos psiquiátricos severos afectan la respuesta inmune y el curso de las enfermedades mediadas por este sistema (48, 49). Al parecer, los estresores pueden tanto aumentar como disminuir la respuesta inmune, dependiendo si el estrés es agudo o crónico y del tipo de componente estudiado.

Por otra parte, las alteraciones del sistema inmune inducidas por la depresión varían dependiendo de la severidad clínica, de la edad y del sexo del paciente. Por ejemplo, los pacientes viejos y con depresión severa tienen una disminución del número de células CD4 y de la respuesta del mitógeno de los linfocitos, en comparación con los controles (50).

En la depresión parecen jugar un papel importante los mediadores inmunes denominados citokinas (interleukinas, interferón y factor de necrosis tumoral). En los pacientes depresivos se han encontrado niveles elevados de citokinas proinflamatorias (51). Estas citokinas podrían activar el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal de un modo directo a través de sus efectos sobre CRF, o indirectamente a través de volver resistente al receptor de glucocorticoides, lo que puede llevar a una hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (52-54). Como ya se ha señalado, esta hiperactividad de CRF y del eje hipotálamo- hipófisis-adrenal puede contribuir a la génesis de los trastornos del estado de ánimo. Por otra parte, las citokinas proinflamatorias pueden alterar los sistemas de transmisión monoaminérgicas en varias regiones cerebrales, por ejemplo reduciendo la disponibilidad de L-triptofano, que a su vez lleva a una reducción de los niveles de serotonina (55).

Alteraciones anatómicas y fisiológicas

Las bases anatómicas y fisiológicas de la depresión son objeto de activa investigación, de la que se puede concluir que las áreas más probablemente involucradas son las estructuras límbicas (involucran el cingulado, hipocampo, cuerpos mamilares y tálamo anterior), los circuitos de recompensa (núcleo accumbens, sublenticular, amígdala extendida, amígdala, tegmento ventral, cingulado, ínsula, tálamo, giro parahipocámpico y corteza prefrontal), el hipotálamo y la corteza temporal anterior (56). Los pacientes con infartos que afectan las regiones frontales derechas suelen presentar un estado de ánimo indiferente, apático o eufórico, en tanto los pacientes con infartos que afectan las regiones frontales izquierdas suelen presentar ansiedad o depresión.

Tradicionalmente se pensaba que los estados de ánimo como la depresión estaban asociados únicamente al sistema límbico; no obstante, hoy existe abundante evidencia de que también participan estructuras no límbicas. Una revisión de la literatura al respecto concluyó que el hallazgo estructural más replicado en los estudios por neuroimágenes es la presencia de hiperintensidades de la materia blanca en regiones asociadas con la corteza frontal y los ganglios basales, disminución del volumen frontal bilateral y reducción del tamaño del putamen y del caudado (57).

Los estudios mediante tomografía por emisión de fotones únicos (SPECT) y por emisión de positrones (PET) han demostrado una disminución global del metabolismo cerebral, más marcado en las regiones frontales, especialmente en la corteza prefrontal medial y dorsolateral, los ganglios basales y la corteza cingulada (58). No obstante, el flujo sanguíneo y el metabolismo parecen estar aumentados en zonas de la corteza orbitofrontal y de la amígdala. Además de la evidencia derivada de los estudios por neuroimágenes sobre el papel de los circuitos ganglios basales -tálamo-corteza en la fisiopatología de la depresión mayor, los estudios sobre respuesta al tratamiento con antidepresivos sugieren que la corteza cingulada anterior también puede jugar un papel significativo (59).

Hacia un modelo integrado de la depresión

Actualmente la depresión es entendida como una enfermedad sistémica, heterogénea y compleja, que afecta a diferentes sistemas, aunque sus principales manifestaciones se expresan en el plano psíquico. Involucra alteraciones en los sistemas de neurotransmisión cerebrales y en los sistemas neuroendocrinos e inmunológicos, los que pueden explicar la variedad de síntomas observables en la fase depresiva.

Hoy se cree que esta enfermedad se origina en la interacción compleja entre una predisposición genética y sucesos vitales, como trauma o abuso infantil, los que producen cambios significativos en el sistema nervioso central. El resultado es una hiperactividad del sistema CRF que conduce a una hipercortisolemia mantenida y a una hiperactivación del sistema noradrenérgico. Tanto CRF como el sistema noradrenérgico son los mediadores de la respuesta al estrés. Ambos sistemas ejercen amplias influencias, tanto en el cerebro como en la periferia, a través del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y del sistema nervioso autonómico.

Estas alteraciones neurobiológicas pueden persistir durante la vida adulta, llevando a un sistema hipersensible al estrés, el que sobrerreacciona incluso ante situaciones de tensión leves, propias de la vida cotidiana. Esta hipersensibilidad al estrés predispone tanto a los trastornos ansiosos como a los depresivos, condiciones clínicas que exhiben una elevada comorbilidad. También explica la tendencia a la recurrencia de los trastornos del estado de ánimo, ya que los sucesivos episodios vuelven más vulnerable al sistema y por lo tanto más predispuestos a sufrir nuevas fases depresivas.

En este modelo explicativo, muchas alteraciones como las observadas en los sistemas de neurotransmisión central, a las que en un momento se les atribuyó importancia causal, hoy son vistas como epifenómenos. Lo mismo ocurriría con las alteraciones inmunes y de otros sistemas hormonales.

En la Figura 1 se muestra esquemáticamente la cadena de sucesos que se supone involucrada en la génesis de la depresión (ver Figura 1).


 

Figura 1. Modelo integrado de la neurobiología de la depresión. Modificado de: Heim, Nemeroff (2001)
000000CRF = corticotrophin releasing factor
000000HHA = hipotálamo - hipófisis - adrenal
000000HHT = hipotálamo - hipófisis - tiroideo.

Discusión

En este trabajo sólo se han expuesto algunos de los hallazgos en determinadas áreas de la investigación que, a juicio del autor, son los más importantes para fundamentar un modelo neurobiológico integrado de la depresión. Áreas importantes, como los estudios cronobiológicos y neurocognitivos, no fueron revisados por razones de espacio y porque son menos relevantes para el modelo propuesto.

Un mérito importante de esta nueva visión de la depresión es que permite entenderla como una enfermedad que no sólo deriva de una perturbación del funcionamiento cerebral, sino que involucra a todo el organismo. De este modo ha crecido el interés por conocer sus efectos en otros ámbitos, por ejemplo en el sistema cardiovascular y su relación con las patologías de este sistema (61).

Asimismo ha aumentado el interés por el estudio de los factores patogénicos en la infancia, particularmente por el abuso sexual infantil, el maltrato y el abandono que sufren muchos niños. La comprensión del papel que estas situaciones juegan en la patología mental de la vida adulta ha contribuido a aumentar la sensibilidad sobre estos temas y a adoptar una actitud preventiva más activa.

También esta perspectiva de la depresión logra integrar de mejor manera los factores psicológicos y biológicos, contribuyendo a desterrar la dicotomía cuerpo-mente que tanto ha limitado el estudio y el tratamiento adecuado de los trastornos mentales.

Por otra parte, ha surgido toda una nueva área de desarrollo psicofarmacológico, orientada a tratar los efectos biológicos del estrés, por ejemplo mediante el empleo de antagonistas de CRF que ya se encuentran en la etapa de estudio clínico en seres humanos (6). Si estos nuevos tratamientos resultan eficaces, significarán la introducción de toda una nueva generación de fármacos que no están basados en su efecto sobre las monoaminas cerebrales como los que disponemos en la actualidad.

Si bien el modelo propuesto explica muchos de los hechos observables en la clínica de la depresión, hay otros que no son adecuadamente explicados. Por ejemplo, hay casos de depresión que no parecen estar asociados al antecedente de traumas infantiles o en los que no existen antecedentes de predisposición genética familiar. Por lo tanto, puede haber diferentes tipos de depresión, algunas de ellas vinculadas a factores etiológicos que aún desconocemos. La esperanza a futuro es poder contar con una caracterización biológica de los trastornos depresivos que oriente a una terapéutica eficaz, más relacionada a la etiología específica de dichos trastornos.

Objetivo. Revisar los progresos en el estudio de las bases biológicas de la depresión y las nuevas aproximaciones a su etiología. Método. Se efectuó un análisis selectivo de publicaciones recientes acerca de la biología de la depresión, especialmente en relación a los aspectos genéticos, neuroquímicos, inmunes, endocrinos, anatómicos y funcionales. Resultados. En los últimos años se ha registrado una serie de progresos en el estudio de las bases biológicas de la depresión. Se ha enfatizado el papel de los traumas infantiles en la sensibilización de los sistemas neuroendocrinos relacionados con el estrés. Esta sensibilización predispone a una hiperreactividad al estrés en la vida adulta, lo que explicaría la vulnerabilidad para desarrollar cuadros depresivos y ansiosos y la recurrencia de estos trastornos. Conclusión. Se ha avanzado hacia la formulación de una hipótesis integrada acerca de las bases biológicas de la depresión, la que puede tener importantes consecuencias para el desarrollo de nuevos tratamientos.

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