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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40  supl.1 Santiago oct. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000500003 

ARTÍCULO ORIGINAL

Tratamientos farmacológicos antidepresivos

Antidepressant Pharmacologic Treatments

Andrés Heerlein

Introducction. Major Depressive Disorder is a serious medical condition that affect more than 8% of the population over their lifetimes. Recent years have seen considerable progress in the treatment of these disorders. This article reviews the current body of evidence for the pharmacologic treatment of major depression. Methods. We undertook a literature review. Results. Numerous studies have demonstrated a clear and effective role for antidepressants in the treatment of major depression. Pharmacologic investigations of other pathological conditions have identified several promising effects. There is also support for the efficacy of different or combined medication in atypical or resistant depression. Conclusion. Continued research efforts are necessary, particularly regarding the short and long-term effects of therapy, the combination with psychotherapy and the development of new pharmacologic strategies.

Key words: major depression, treatment, psychopharmacology
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40 (Suplemento 1) : 21-45

Introducción

La era moderna de los tratamientos antidepresivos se inicia en 1957 con la observación de Loomer de un efecto antidepresivo en un fármaco originalmente antituberculoso, la iproniacida. Simultáneamente, Kuhn introduce la imipramina como una alternativa al tratamiento de las depresiones. Este tricíclico, un derivado de la clorpromazina, demuestra en 1958 tener mejor actividad antidepresiva que neuroléptica. A partir de la introducción de la imipramina comienza el desarrollo de numerosos antidepresivos tricíclicos, heterocíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la enzima monoaminooxidasa selectivos y no selectivos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina, bloqueantes del receptor alfa2 y antidepresivos de mecanismo combinado (1). En la actualidad, la psiquiatría clínica cuenta con más de treinta agentes antidepresivos altamente eficaces, selectivos o mixtos, con diferentes mecanismos de acción, farmacocinética y farmacodinamia. A grandes rasgos, podemos afirmar que todos estos fármacos antidepresivos exhiben una eficacia similar, diferenciándose principalmente en su perfil de efectos colaterales, en sus cualidades farmacocinéticas, en su eficacia en otras patologías psiquiátricas o en sus mecanismos de acción (2-4).

Los agentes antidepresivos actuales tienen un efecto serotoninérgico o catecolaminérgico, ya sea actuando a nivel presináptico o bien actuando como agonistas o antagonistas de los receptores postsinápticos. Estos mecanismos finalmente concluyen en la misma vía común, cual es, favorecer la transmisión monoaminérgica. La teoría catecolaminérgica del origen de las depresiones, planteada originalmente por Schildkraut en 1965, suponía un defecto del sistema noradrenérgico del locus coeruleus. En 1967 Coppen describe por vez primera la teoría de una deficiencia serotoninérgica (1-3). Hoy en día se sabe, sin embargo, que estos dos sistemas no son independientes, sino que interactúan íntimamente entre sí. Si bien el efecto sobre las neuronas es inmediato, hay acciones que se evidencian a mediano y largo plazo, coincidiendo así con la respuesta antidepresiva. Las acciones a mediano y largo plazo son aquellas que están más directamente relacionadas con las adaptaciones de los receptores presinápticos alfa y beta noradrenérgicos como así también los receptores 5HT1 serotoninérgicos. Finalmente, sabemos actualmente de las adaptaciones intracelulares que se van experimentando durante un tratamiento antidepresivo a largo plazo y que comprometen los sistemas ligados a las proteínas G. La mayoría de los antidepresivos parecen actuar a través de la modulación de proteínas G y de un sistema mensajero secundario, influyendo así en la expresión genética. En los últimos años se ha propuesto que cualquier modelo que se plantee para intentar explicar la acción de los antidepresivos debe dar cuenta de su particular perfil temporal de acción. Los patrones de efectos que requieren esta prolongada administración de los fármacos sugieren alteraciones a nivel genómico. Es importante señalar entonces que la administración de antidepresivos tricíclicos modula, entre otras cosas, la expresión del gen del receptor a glucocorticoides, la expresión del gen de la proteína G y la transcripción del gen de la proteína CREB (cAPC response element binding). Los cambios en la expresión genómica inducidos por todos los antidepresivos probablemente estén mediados por efectos convergentes en distintas cascadas a partir de diferentes mecanismos de acción iniciales o inmediatos, dando así origen a la "vía final común" de los antidepresivos (5, 6).

Por otro lado, una nueva teoría acerca del mecanismo de acción de los antidepresivos ha sido planteada recientemente, apoyada en evidencia empírica. Se trata de numerosos indicios que sugieren que los antidepresivos tendrían un efecto inductor sobre la síntesis de factores neurotróficos en determinadas regiones cerebrales, como p.ej. el hipocampo y la corteza prefrontal. En un estudio reciente Mallei et al. lograron demostrar que la desipramina y la mianserina aumentan las proteínas FGF2 en la capa V de la corteza cerebral y en algunas células neurofilamentosas del hipocampo, mientras que la fluoxetina sólo actúa sobre estas últimas. Estos hallazgos explicarían el efecto neurotrófico de los antidepresivos (7).

La Tabla 1 resume los principales antidepresivos de uso clínico agrupados de acuerdo a su mecanismo de acción general. En la Tabla 1 observamos el rango usual de dosis en el adulto, el perfil de efectos adversos y un acápite especial dedicado a efectos exclusivos. En lo sucesivo rogamos al lector remitirse a esta Tabla para encontrar información compendiada de cada antidepresivo (AD).



Usos clínicos generales

La mayoría de los antidepresivos tienen un uso clínico múltiple y presentan un desigual perfil de acción en los trastornos depresivos clásicos. Junto al efecto antidepresivo original se ha observado que estos agentes farmacológicos son altamente eficaces para pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (inhibidores de la recaptación de serotonina y clomipramina), trastornos de pánico (tricíclicos y serotoninérgicos), bulimia y anorexia (tricíclicos, serotoninérgicos e IMAOs), distimia (serotoninérgicos y moclobemida), depresión bipolar (asociados con un estabilizador del ánimo), fobia social (serotoninérgicos), trastorno por estrés post traumático (serotoninérgicos, IMAOs, Nefazodona), colon irritable (tricíclicos), enuresis nocturna (tricíclicos), dolor neuropático (tricíclicos), migraña (tricíclicos y serotoninérgicos), trastornos de la atención /hiperactivos (tricíclicos, bupropión, IMAOs), tabaquismo (bupropión), autismo (serotoninérgicos) trastornos disfóricos de la fase luteal tardía (serotoninérgicos), trastornos de la personalidad (ISRS, IMAOs), abuso de alcohol (ISRS), abuso de cocaína (ISRS, desipramina y bupropión), eyaculación precoz (ISRS), disfunción sexual inducida por antidepresivos (bupropión, nefazodona, mirtazapina), síndrome de fatiga crónica (bupropión) y en el tratamiento del insomnio (mirtazapina, trazodona, trimipramina, nefazodona, amitriptilina) (2-4, 6-10). Así mismo, antidepresivos noveles como la venlafaxina, la mirtazapina o la nefazodona han demostrado tener mecanismos de acción y espectros clínicos múltiples. A modo de ejemplo, veremos que la Venlafaxina varía su mecanismo de acción al aumentar la dosis, presentando eficacia en varias condiciones clínicas adicionales a la depresión (3-5). A continuación revisaremos las principales categorías de antidepresivos usados actualmente en la clínica psiquiátrica.

Antidepresivos Tricíclicos (ATC)

Los antidepresivos tricíclicos son drogas emparentadas químicamente con los antipsicóticos de estructura triciclíca como las fenotiazinas y los tioxantenos. La mayoría de los agentes tricíclicos inhiben la recaptación de norepinefrina, serotonina y, en menor medida, dopamina. Estos mecanismos se han postulado como los responsables de las acciones terapéuticas de los tricíclicos. A su vez, los agentes tricíclicos bloquean receptores colinérgicos muscarínicos, receptores histamínicos H1 y receptores alfa 1 adrenérgicos. Estos mecanismos han sido asociados a los diferentes efectos colaterales de los agentes tricíclicos (5, 6, 11, 12).

La Tabla 1 muestra los principales agentes antidepresivos tricíclicos disponibles en nuestro país y las dosificaciones recomendadas para el inicio y la mantención del tratamiento antidepresivo. No están mencionados la lofepramina y la Nortiptilina ya que no están disponibles en nuestro medio. Tampoco se revisan aquí la doxepina, la amoxapina y el pirlindol, todos antidepresivos afines a los tricíclicos, pero que no son utilizados en nuestro medio.

Mecanismo de acción

En los últimos años el conocimiento de la diversidad de acciones de los agentes tricíclicos sobre el sistema nervioso central ha aumentado en forma significativa. Clasificaremos las acciones de estos agentes en dos tipos: acciones precoces o tempranas (que se desarrollan rápidamente luego del uso de estos antidepresivos), y acciones a mediano y/o largo plazo.

Dentro de las acciones tempranas o precoces pueden destacarse:

­ Bloqueo de la captación neuronal de aminas
­ Aumento del neurotransmisor a nivel de la biofase
­ Disminución del recambio del neurotransmisor
­ Disminución de la frecuencia de descarga neuronal.

Dentro de las acciones a mediano y/o largo plazo destacan:

­ Regulación "cuesta abajo" (down regulation) de los adrenoceptores beta
­ Subsensiblidad al estímulo beta del sistema de formación AMPc
­ Cambios en los adrenoceptores alfa y cambios en los receptores serotoninérgicos

Si bien estas acciones logran explicar parcialmente la actividad antidepresiva de la mayoría de estos agentes terapéuticos, debemos reconocer que el estado actual del conocimiento es precario y que probablemente las futuras investigaciones sobre los procesos intracelulares involucrados modifiquen significativamente este intento explicativo. Los tricíclicos no bloquean los receptores D2, excepto un metabolito de la amoxapina, por lo cual este AD puede producir efectos colaterales similares a los antipsicóticos (3, 5, 6).

Farmacocinética

Los ATC son drogas liposolubles con absorción facilitada por vía oral. El peak plasmático se suele registrar entre las 6 y 12 horas, con un importante efecto de primer paso hepático. La unión a proteínas es muy alta y la distribución, universal. Su metabolismo es esencialmente hepático, mientras que la mitad de una dosis se elimina a los 2 a 3 días por vía renal. La vida media de la amitriptilina es de 20-30 horas y la de la Imipramina 10-20 horas.

Usos Clínicos

En los últimos años se ha experimentado una tendencia al abandono del uso de los agentes antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de la depresión mayor. El menor espectro de efectos colaterales que presentan los agentes serotoninérgicos sería en parte responsable de la creciente preferencia de otros agentes antidepresivos. No obstante, algunos estudios han revelado una mayor eficacia de los tricíclicos en el tratamiento de las depresiones severas. Dentro de los antidepresivos tricíclicos distinguimos al grupo de las aminas terciarias, que incluyen la imipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina y la doxepina. La desipramina, la nortriptilina y la protriptilina son aminas secundarias con una actividad esencialmente noradrenérgica. Las aminas terciarias tienden a compartir la actividad noradrenégica con una actividad serotoninérgica, pero a su vez presentan mayor frecuencia de efectos colaterales. La maprotilina es un agente heterocíclico que tiene un efecto sobre el receptor muy similar al de la protriptilina.

Los antidepresivos tricíclicos continúan siendo usados en los casos de depresiones severas, depresiones con ansiedad y depresiones resistentes a los agentes serotoninérgicos. Antes de indicar el uso de agentes tricíclicos el médico deberá considerar los factores cardiovasculares y ortostáticos que implican dicho tratamiento. Para aquellos pacientes con una historia de patología cardiovascular o mayores de 40 años resulta indispensable contar con una adecuada evaluación cardiovascular y con un electrocardiograma estándar. Si el electrocardiograma revela anormalidades deberá continuarse el tratamiento antidepresivo con un seguimiento electrocardiográfico regular. La presencia de un bloqueo de rama desaconseja el uso de un agente antidepresivo tricíclico. Los pacientes de edad, los pacientes muy sensibles a los efectos colaterales o las personas con antecedentes de ansiedad requieren iniciar un tratamiento con dosis bajas. La Tabla 1 revela las dosificaciones recomendadas para el inicio y la mantención del tratamiento antidepresivo con los principales agentes tricíclicos. La imipramina, amitriptilina, clomipramina o trimipramina pueden iniciarse con dosis de 25 a 50 miligramos por día (ver Tabla 1). Con el objeto de minimizar los efectos colaterales se puede administrar toda la dosis en forma nocturna. Ya en la segunda semana de tratamiento, ésta puede ser aumentada al nivel óptimo de 150 mg por día. No obstante, en muchos pacientes se podrán utilizar cantidades menores, disminuyendo las molestias de los efectos colaterales; en los casos de gran severidad o resistencia se puede llegar a una dosis máxima de hasta 250 mg por día. El efecto antidepresivo podrá observarse con mayor frecuencia entre el día 10 y el día 20 del tratamiento sostenido con dosis óptimas. Luego de tres semanas consecutivas de un tratamiento en esta cantidad, la falta de respuesta permite hablar de una resistencia al tratamiento tricíclico. En estos casos conviene asegurar la adecuada ingesta de los fármacos, confirmar el diagnóstico y plantear un eventual cambio a otro agente antidepresivo.

Efectos colaterales y su manejo

Los agentes antidepresivos presentan un amplio espectro de efectos colaterales o adversos, los que se presentan en forma resumida en la Tabla 1.

EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS: Los efectos anticolinérgicos más comunes son la sequedad bucal, constipación, retención urinaria, visión borrosa y taquicardia. Ocasionalmente se han descrito íleo paralítico, dilatación del tracto urinario, glaucoma, hiperpirexia y acalasia. En los pacientes de mayor edad o en personas predispuestas los agentes tricíclicos pueden causar confusión y déficit cognitivo. Debido a la particular afinidad de las aminas terciarias por los receptores muscarínicos se deberá tener particular cuidado en pacientes con hipertrofia prostática, glaucoma o alteraciones del electrocardiograma. A su vez, los agentes tricíclicos pueden producir aumento de distorsiones cognitivas preexistentes.

EFECTOS CARDIOVASCULARES: La mayoría de los agentes tricíclicos tienen efectos cardiovasculares, incluyendo la hipotensión ortostática y retrasos en la conducción. La hipotensión ortostática constituye el efecto colateral de mayor riesgo en los pacientes ancianos y en aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva, y no necesariamente depende de la dosis de administración, pudiendo aparecer en el inicio del tratamiento. En algunos casos los agentes tricíclicos pueden inducir un aumento de la frecuencia cardíaca que puede favorecer el desencadenamiento de una crisis de pánico en pacientes predispuestos. No obstante, en la mayoría de los casos los tricíclicos producen en el ECG una prolongación del espacio PR, de la duración del QRS, del intervalo QTc y un aplanamiento de la onda T. Hay un cierto riesgo de arritmias, bloqueo de la conducción, infarto al miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, síncope e hipertensión, por lo que estos agentes no deben ser utilizados en pacientes con antecedentes de cardiopatías, hipertensión arterial o de un bloqueo de rama preexistente.

AUMENTO DE PESO: Frecuentemente los pacientes en tratamiento con agentes tricíclicos experimentan un considerable aumento de peso. Este efecto no parece estar relacionado con la mejoría del estado del ánimo. Es recomendable considerar este efecto en pacientes de sexo femenino o bien en sujetos con problemas de obesidad.

EFECTOS NEUROLÓGICOS: Dentro de los efectos neurológicos de los agentes antidepresivos tricíclicos destacan el temblor, síntomas extrapiramidales, secreción inapropiada de ADH, alteraciones al EEG, la inducción de crisis convulsivas y discretos retardos en las funciones cognitivas. El temblor puede ser manejado con bloqueadores beta adrenérgicos, lo que sin embargo puede minar el efecto antidepresivo. El gatillamiento de crisis convulsivas se presenta generalmente con dosis superiores a los 150 mg. Este efecto parece estar relacionado con una particular predisposición a presentar trastornos convulsivos.

SEDACIÓN: La trimipramina, amitriptilina y la doxepina son los antidepresivos tricíclicos que presentan la mayor actividad sedante. Este efecto parece ser dosis dependiente y está relacionado con su afinidad al receptor histamínico. En algunos casos la actividad sedante es utilizada para combatir el insomnio y las depresiones ansiosas.

EFECTOS MISCELÁNEOS: En forma muy ocasional se han descrito depresión de la médula ósea, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, fotosensibilidad de la piel, edema facial, psoriasis, hipertricosis, hepatitis, epigastralgias, gingivitis y caries, reflujo GE, ginecomastia, galactorrea, anorgasmia, síndrome lúpico, artritis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipocalcemia, glucosuria, hematuria, albuminuria, lifadenopatías y reacción leucemoide.

SOBREDOSIS: la mayor complicación de la sobredosis de los agentes tricíclicos está constituida por los efectos psiquiátricos, la hipotensión, las arritmias cardíacas y convulsiones. En los pacientes ancianos la actividad anticolinérgica puede llevar a la presencia de un trastorno confusional. En algunos casos la sobredosis anticolinérgica puede manifestarse a través de agitación, arritmias supraventriculares, alucinaciones, hipertensión severa y crisis convulsivas. En un grado extremo, el delirium anticolinérgico con dilatación pupilar, sequedad de mucosas y taquicardia puede constituirse en una emergencia médica severa. En estos casos el uso de un agente anticolinesterásico reversible, como la fisostigmina, puede revertir el cuadro. La utilización de 1 a 2 mg intramusculares o intravenosos en forma lenta favorece el control de una crisis anticolinérgica inducida por una sobredosis de agentes tricíclicos.

La hipotensión secundaria a la depleción de noripinefrina puede ser tratada con la administración de volumen. Las complicaciones cardiovasculares más frecuentes en la sobredosis son las arritmias ventriculares, que pueden ser tratadas con lidocaína, propanolol o fenitoína. En estos casos conviene establecer un seguimiento continuo y prolijo de la actividad cardíaca de los pacientes. Las crisis convulsivas derivadas de una sobredosis de tricíclicos deben ser manejadas en forma regular con la mantención de una vía aérea permeable, una adecuada ventilación y con el tratamiento de las crisis a través de algún agente intravenoso, como el diazepam.

INTERACCIONES DE DROGAS: Los agentes antidepresivos tricíclicos son metabolizados predominantemente por el hígado. Por ende, aquellas drogas que inhiben o inducen el sistema microsomal hepático pueden alterar significativamente los niveles plasmáticos y la efectividad de los agentes tricíclicos. A su vez, es importante considerar la interacción de los agentes tricíclicos con agentes antihipertensivos como la guanetidina y la clonidina, que pierden eficacia al ser administrados concomitantemente con los agentes tricíclicos. Los ATC potencian el efecto depresor central de los bloqueadores H1 y pueden inducir un síndrome serotoninérgico al asociarlos con ISRS o, especialmente, IMAOs. Los ATC interactúan con drogas simpaticomiméticas (directas o indirectas), antiepilépticos, litio, antihipertensivos, quinidina, cisapride, metilfenidato, hormona tiroidea y antipsicóticos de baja potencia. En múltiples oportunidades la sobredosis está acompañada con alcohol y otro tipo de fármacos ingeridos. En estos casos la identificación precoz de todos los fármacos ingeridos es indispensable para el adecuado tratamiento de los efectos de la intoxicación.

CONTRAINDICACIONES: Son contraindicaciones absolutas el infarto agudo de miocardio reciente, trastornos graves en la conducción cardíaca, glaucoma de ángulo cerrado e hipersensibilidad al ATC que se desee utilizar. Dentro de las contraindicaciones relativas destacan las cardiopatías y trastornos del ritmo cardíaco, hipertrofia prostática, glaucoma de ángulo abierto, dificultad respiratoria, epilepsia, trastornos hepáticos o renales, hipertensión arterial, cuadros confusionales e íleo paralítico.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Desde la aparición de la fluvoxamina en Europa y de la fluoxetina en EE.UU., el tratamiento de la depresión ha sufrido una evidente evolución en los últimos 15 años. Si hasta mediados de la década de 1980 los agentes tricíclicos eran las estrategias de primera línea utilizadas en el manejo a corto y largo plazo de los síndromes depresivos, en no más de tres años los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se impusieron en frecuencia y magnitud de utilización (3, 5, 8, 12, 13). El menor perfil de efectos colaterales, la baja toxicidad y una eficacia comparable han hecho que este grupo de fármacos antidepresivos haya sido favorecido por la mayoría de los psiquiatras clínicos del orbe. Actualmente se estima que por lo menos el 35 % de los tratamientos de la fase aguda se inicia con ISRS. Los principales antidepresivos ISRS y sus dosificaciones recomendados se observan en la Tabla 1.

Mecanismo de acción

Los ISRSs inhiben a la bomba de recaptación presináptica de serotonina. Esta inhibición de la recaptación aumenta inicialmente la disponibilidad de serotonina en el espacio sináptico, lo que posteriormente produce una regulación "cuesta abajo" de los mismos receptores, incrementando finalmente la transmisión neta serotoninérgica. Se ha sugerido que el efecto sobre la 5-HT produciría sus acciones terapéuticas a través de la estimulación de receptores 5-HT 1A en cuatro vías básicas que parten de los núcleos del rafe: para la depresión se estimularía la vía que va a la corteza prefrontal; para el TOC se desinhibiría la que va a los ganglios basales; para el trastorno de pánico la que va a la corteza límbica y al hipocampo, y para la bulimia la que va al hipotálamo (3, 5).

Aspectos generales

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) fueron creados en un intento por disminuir los efectos colaterales o adversos que presentaban los agentes antidepresivos tricíclicos. Los ISRS carecen del efecto de bloqueo muscarínico, del bloqueo de receptores histaminérgicos H1 y de las propiedades de bloqueo alfa 1 adrenérgicas que conducen a la emergencia de sintomatología colateral en el tratamiento antidepresivo clásico. Esta selectividad por el receptor serotoninérgico tiene numerosas ventajas, incluyendo la menor toxicidad en los casos de sobredosificación. A su vez, estos fármacos demostraron utilidad en otras patologías psiquiátricas que se han mencionado previamente. Numerosos productos similares fueron presentados paulatinamente en los tratamiento antidepresivos médicos. En 1987 se comercializa la fluoxetina, llegando rápidamente a comandar parte del mercado de agentes antidepresivos en EE.UU. Posteriormente se dispone de la paroxetina, la sertralina y el citalopram, todos ellos con un perfil de acción exclusivamente serotoninérgico. Dado que los ISRS se diferencian de los antidepresivos tricíclicos en su exclusividad por el receptor serotoninérgico, liberando así el bloqueo de los receptores muscarínicos, de los receptores H1- histaminérgicos y de los receptores alfa 1 adrenérgicos y noradrenérgicos característicos de los tricíclicos, estos agentes ofrecen un menor espectro de efectos colaterales. A su vez, los agentes serotoninérgicos ofrecen una menor toxicidad y un amplio espectro de acción terapéutica en la patología psiquiátrica. Mientras los agentes tricíclicos presentaban riesgos a veces mortales en los casos de sobredosis, las altas concentraciones de los ISRS no producen riesgo vital. Finalmente, los agentes selectivos serotoninérgicos no parecen afectar significativamente el umbral convulsivante o la conducción cardíaca, favoreciendo así el uso de estos fármacos en pacientes con una historia de epilepsia o bien con una patología cardiológica. La disminución del espectro de efectos colaterales y la dosificación diaria de estos antidepresivos aumentó la adhesividad de los enfermos al tratamiento antidepresivo; no obstante, estudios recientes han demostrado progresivamente mayor frecuencia de disfunciones sexuales en el uso de los agentes serotoninérgicos.

En relación a las propiedades farmacocinéticas de cada uno de estos agentes, cabe destacar importantes desigualdades. Algunos de ellos tienen significativas diferencias en su vida media así como también en la inhibición de las enzimas del sistema citocromo P-450. En cuanto al espectro de acción, la eficacia y el espectro de efectos colaterales, estos agentes no ofrecen diferencias substanciales entre sí. Entre las características farmacocinéticas diferenciales destacan las siguientes: el citalopram tiene una vida media de 35 horas y no presenta metabolitos clínicamente activos. La fluvoxamina tiene una vida media de 12 a 15 horas, la que posteriormente puede prolongarse en un 50%. La sertralina y la paroxetina tienen una vida media aproximada de 24 horas. La sertralina presenta un metabolito clínicamente activo, la desmetilsertralina, que tiene una vida media de 62 a 100 horas. Dadas las características farmacocinéticas de estos fármacos sólo se requiere de una dosificación al día. Tienen un período de latencia antidepresiva similar al de los agentes tricíclicos. La sertralina y el citalopram presentan una gran afinidad por el receptor serotoninérgico y no inhibirían al sistema enzimático del citocromo P-450. A diferencia del grupo anterior, la fluoxetina presenta una vida media de 2 a 4 días, y su metabolito, la norfluoxetina, tiene una vida media de 7 a 15 días. No obstante, esta mayor vida media no retarda el comienzo de los efectos terapéuticos que se registran, en todos ellos, entre las semanas 2 y 4 de tratamiento (4, 5, 13). La Tabla 1 revela las principales características de cada uno de estos agentes.

Usos clínicos

Los agentes serotoninérgicos han demostrado eficacia en numerosos trastornos psiquiátricos, siendo la depresión mayor su principal indicación. La Tabla 1 revela las dosis óptimas recomendadas para el inicio y la mantención de cada uno de los ISRS. En los pacientes ancianos o con trastornos hepáticos se recomienda utilizar la mitad de dichas dosis. Si bien todo tratamiento antidepresivo amerita un exhaustivo examen médico, el tratamiento con los ISRS no requiere de exámenes específicos previos. En diferentes situaciones clínicas, como por ejemplo la presencia de crisis de pánico asociadas, o el antecedente de hipersensibilidad a los psicofármacos, se recomienda iniciar la terapia con la mitad de la dosis indicada. Durante el tratamiento no siempre es conveniente aumentar las dosis de los ISRS seleccionados, ya que la curva de dosis-respuesta es plana. En el caso de la sertralina se acepta la posibilidad de un aumento de la dosis hasta 150 mg. Cuando un tratamiento ha completado las cuatro semanas en dosis satisfactorias y sólo ha producido una remisión parcial de los síntomas se sugiere aumentar la dosis, o bien agregar un agente antidepresivo de otro grupo. Tanto la sertralina como la paroxetina han revelado eficacia en el trastorno obsesivo compulsivo y en el tratamiento de los trastornos de pánico. No obstante, en estos casos la respuesta suele ser más tardía, requiriendo dosis mayores. Algunos estudios han revelado eficacia de la fluoxetina y el citalopram en estas patologías. A su vez, los ISRS han sido utilizados con éxito en el trastorno disfórico de la fase luteal tardía, en la bulimia nerviosa, en los trastornos de personalidad del cluster B y en el trastorno por estrés post-traumático. En estos últimos casos se recomiendan dosis elevadas (3-5, 8).

Efectos colaterales y riesgos

La Tabla 1 resume los principales efectos adversos que se pueden presentar con el uso de antidepresivos serotoninérgicos. Dentro de los efectos colaterales comunes destacan náuseas, movimientos peristálticos, ansiedad, cefalea, insomnio, sudoración y taquicardias. Estos efectos colaterales son dosis dependientes y generalmente van disminuyendo luego de la primera semana de tratamiento. Las disfunciones sexuales son un efecto colateral común de duración más prolongada. Los pacientes refieren disminución de la libido, anorgasmia o eyaculación retardada con el uso de los ISRS. La prevalencia de estos efectos colaterales oscila entre el 50 y el 80% de los casos (9). En algunos pacientes este efecto colateral es reversible, aun continuando con el tratamiento antidepresivo. En muchos casos la inhibición sexual afecta la vida marital de los pacientes, por lo que se recomienda alertar tanto al enfermo como a su pareja. Cuando este efecto ocasiona un perjuicio severo en la relación marital es recomendable cambiar a un agente antidepresivo no serotoninérgico. Dentro de los agentes antidepresivos que no causan disfunción sexual destacan la moclobemida, el bupropión, la nefazodona y la mirtazapina. La inhibición del deseo sexual es un efecto rápidamente reversible (a excepción de la fluoxetina) por lo que algunos autores han postulado la realización de "vacaciones sexuales", estableciendo breves pausas de ingesta medicamentosa durante los fines de semana. No obstante, este sistema pareciera empeorar el pronóstico y la adhesividad al tratamiento.

Efectos específicos

EFECTOS NEUROLÓGICOS: Los ISRS producen frecuentemente cefalea tensional. En algunos pacientes se describe, al inicio del tratamiento, un aumento de la sintomatología jaquecosa; sin embargo estos agentes pueden reducir la frecuencia y la severidad de las migrañas. Los temblores y la acatisia son de aparición ocasional en el tratamiento con ISRS y pueden ser tratados con un betabloqueador. En algunos casos se describen distonías y parkinsonismo. Por esta razón se desaconseja el uso de serotoninérgicos en pacientes con una enfermedad de Parkinson severa.

SEDACIÓN: En ocasiones los ISRS pueden producir sedación, en particular la paroxetina. En algunos casos es recomendable disminuir las dosis.

INSOMNIO: Al inicio del tratamiento con ISRS se describen casos de insomnio, tensión muscular e inquietud. Este efecto suele ser transitorio y fácilmente corregible con la ayuda de algún hipnótico de efecto moderado. A su vez, el uso de trazodona favorece el manejo de este efecto colateral, aumentando la actividad antidepresiva.

SÍNDROME INAPROPIADO DE SECRECIÓN DE HORMONA: Algunos estudios han reportado una asociación entre el uso de los ISRS y el síndrome inapropiado de secreción de hormona antidiurética. Este síndrome se produciría con mayor frecuencia en personas de edad y se caracteriza por letargia, cefalea, hiponatremia, elevación de la excreción urinaria de sodio y orina hiperosmolar. Al diagnosticar este cuadro es necesario descontinuar el tratamiento con estos antidepresivos, observando cuidadosamente la aparición de complicaciones como confusión severa, convulsiones o compromiso de conciencia severo.

SUEÑOS E IMÁGENES DIURNAS: Algunos pacientes refieren, durante el tratamiento con ISRS, sueños diurnos o imágenes centellantes que cruzan el campo visual. El mecanismo de producción de estos fenómenos es desconocido.

ERUPCIONES CUTÁNEAS: Ocasionalmente se instalan casos de erupciones cutáneas asociadas a estos agentes que obligan a la disminución o suspensión de la droga. Dado que los agentes serotoninérgicos sólo comparten su mecanismo de acción pero no su estructura química, no existe concomitancia en su calidad alergénica.

SÍNDROME SEROTINÉRGICO: En casos de asociación de agentes serotoninérgicos con antidepresivos IMAO, se ha descrito un síndrome caracterizado por la progresión de letargia, confusión, inquietud, diaforesis, temblor y mioclonías; este síndrome se ha denominado serotoninérgico y puede conducir a un estado extremadamente grave de hipertermia, hipertonía, rabdomiolisis, insuficiencia renal y finalmente la muerte. Este síndrome debe ser diagnosticado lo antes posible para discontinuar el tratamiento serotoninérgico e iniciar el tratamiento médico de urgencia. Desafortunadamente este síndrome puede ocurrir en pacientes que estén ingiriendo sólo un ISRS.

SÍNDROMES APÁTICOS: Diferentes autores han descrito sintomatología apática en relación con el tratamiento antidepresivo con ISRS. En algunos casos se ha planteado falta de motivación, pasividad, letargia y aplanamiento afectivo. Los pacientes frecuentemente describen una inhibición de la sensibilidad emocional y de la capacidad de fascinación. Esta sintomatología parece ser dependiente de las dosis y puede ser muy invalidante para las personas que requieran la integridad de su percepción y vivenciación emocional con fines laborales o personales.

SUICIDALIDAD: Con el advenimiento de la fluoxetina se publicaron casos aislados de aumento de la suicidalidad. No obstante, la literatura no ha podido resolver esta descripción. En general, se ha manifestado que los pacientes tienden a presentar un mayor riesgo de suicidio al producirse la remisión de la sintomatología anímica, independiente del agente antidepresivo usado. Estudios controlados han confirmado que los pacientes con tratamiento serotoninérgico presentan, en el largo plazo, menores tasas de suicidio que los pacientes que no reciben tratamiento alguno.

INTERACCIÓN DE DROGAS: Las interacciones de los agentes antidepresivos serotoninérgicos (ISRS) con los diferentes sistemas microsomales hepáticos y con otros fármacos son frecuentes. Diferentes trabajos han demostrado la alta peligrosidad de la asociación de los ISRS con los antidepresivos IMAO. Esta asociación puede ser letal tras la instalación de un síndrome serotoninérgico. Es particularmente importante tener en consideración la diferente vida media de cada agente serotoninérgico cuando se quiere cambiar a un tratamiento con IMAO. A su vez, los agentes serotoninérgicos selectivos no deberían asociarse al uso de fenfluramina y dexenfluramina, por el riesgo a desarrollar un síndrome serotoninérgico. Finalmente debemos tener en consideración que algunos agentes ISRS inhiben el sistema citocromo P450, por lo que pueden inducir aumento en los niveles plasmáticos en otros fármacos metabolizados por el hígado. Las principales isoenzimas del CYP 450 que pueden verse afectadas son: CYP3A3/4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9/10 y CYP2C19.

SÍNDROME DE DESCONTINUACIÓN DE LOS ISRS: La interrupción súbita de un tratamiento con ISRS puede desencadenar una serie de síntomas muy molestos que complican el tratamiento y la adherencia. Los principales síntomas del conjunto de molestias que se describen tras la interrupción abrupta en el uso de agentes serotoninérgicos son cefaleas, astenia, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, sudoración, poliaquiuria, insomnio, temblor, nerviosismo, agitación, somnolencia, mareos, sequedad de boca, ritinitis o sensaciones de "corrientes eléctricas en la cabeza". Estas molestias pueden ser muy desagradables y deben ser evitadas mediante reducción lenta de la dosificación. Los ISRS de vida media más prolongada tienen menor riesgo de presentar este síndrome (12, 13).

Antidepresivos noveles

En la última década se han introducido nuevas moléculas de gran eficacia antidepresiva que han venido a enriquecer las posibilidades terapéuticas antidepresivas. Los principales fármacos noveles y sus respectivas dosificaciones se describen en la Tabla 1. A continuación describiremos los principales fármacos usados en nuestro medio.

Venlafaxina

Antecedentes generales

La venlafaxina es un antidepresivo feniletilamínico introducido en 1994. Inicialmente fue autorizado para el uso en depresión mayor, pero algunos estudios sugieren eficacia en dolor crónico, trastornos de la alimentación, fobia social y en otras condiciones. La venlafaxina tiene una potente actividad antidepresiva por lo que se la suele usar en los pacientes refractarios a un tratamiento con ISRS. La venlafaxina no inhibe el sistema citocromo P-450. Su unión a proteínas es del 27% lo cual es significativamente menor que otros agentes antidepresivos.

La venlafaxina es un inhibidor potente de la recaptación de serotonina y norepinefrina; a su vez, es un inhibidor moderado de la recaptación de dopamina; en dosis bajas la inhibición de la recaptación de serotonina es considerable. En dosis más elevadas la inhibición de la recaptación de noradrenalina se hace más significativa. En altas cantidades produce un efecto antidepresivo por inhibición de la recaptura dopaminérgica. La venlafaxina demostró producir una down regulation más rápida que los otros antidepresivos, lo que podría asociarse con una menor latencia antidepresiva (3-5).

Usos clínicos

El rango terapéutico recomendado para la venlafaxina es de 75 a 450 mg por día. Actualmente se prefiere el uso de la presentación de acción prolongada. Las dosis iniciales van de 37,5 a 75 mg por día y las dosis máximas descritas son de 750 mg por día. En general, se recomienda monitorizar la presión arterial debido a algunos casos de aumento de la presión diastólica media durante el tratamiento con este fármaco. Los pacientes con depresiones leves tienden a responder a dosis bajas de venlafaxina, mientras que los pacientes con depresiones más severas responden a dosis más elevadas. Esta diferencia se explicaría por el desigual mecanismo de acción que presenta esta droga en diferentes dosis de administración.

Riesgos, efectos colaterales y su manejo

El perfil de efectos colaterales de la venlafaxina es muy similar al de los agentes serotoninérgicos, incluyendo síntomas gastrointestinales, disfunciones sexuales y riesgo de síndrome serotoninérgico. La venlafaxina no altera la conducción cardíaca y parece no disminuir el umbral convulsivante. En general, ésta no produce aumento de peso significativo. Puede observarse insomnio (con disminución del sueño REM y aparición de pesadillas), cefaleas, nerviosismo, agitación, astenia y vértigo. También se han descrito náuseas, anorexia, sequedad bucal, constipación y aumento del colesterol plasmático. Como resultado de la recaptura de NA puede aparecer sudoración, retención urinaria y aumento de la presión intraocular (en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado).

HIPERTENSIÓN ARTERIAL: Como señaláramos, la venlafaxina puede producir un leve aumento en la presión diastólica de pacientes depresivos. La elevación de dicha presión ocurre en un 3% de los casos con dosis menores de los 100 mg/día, en un 7% con dosis mayores de 150 mg por día y en un 13% de los que reciben más de 300 mg/día. En los casos de la presencia de un tratamiento antihipertensivo asociado se recomienda el uso de dosis bajas o bien la monitorización de la presión arterial diaria.

SOBREDOSIS: Existen pocos datos relacionados con la sobredosis de la venlafaxina. No obstante, se han descrito casos de sobredosis similares a los de los agentes antidepresivos tricíclicos. Se ha descrito somnolencia, taquicardia sinusal y, en algunos casos, convulsiones generalizadas. La sobredosis de la venlafaxina puede ser tratada en forma similar a la descrita para los agentes tricíclicos.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS: La venlafaxina no inhibe significativamente a las enzimas del sistema citocromo P-450. A su vez este antidepresivo no contribuye a las interacciones afectas a la unión con proteínas. Su similitud con los ISRS hace necesario no combinar este agente con los antidepresivos IMAO, con fenfluramina o dexfenfluramina por el riesgo a desarrollar un síndrome serotoninérgico. La combinación con zolpidem puede producir un síndrome confusional y alucinaciones (3-5, 8, 12).

Mirtazapina

La mirtazapina facilita la transmisión central serotoninérgica y noradrenérgica a través del antagonismo de los auto y heterorreceptores alfa 2-noradrenérgicos. A su vez la mirtazapina antagoniza los receptores postsinápticos 5-HT2A, 5-HT3, H1. El antagonismo 5-HT2A puede estar relacionado con las propiedades antidepresivas de este fármaco como así también con la baja incidencia de disfunciones sexuales asociadas a la droga. El antagonismo de los receptores H1 parece relacionarse con los efectos colaterales de sedación y de aumento de peso. La mirtazapina presenta una moderada actividad sobre receptores Alfa 1 y muscarínicos.

La mirtazapina ofrece, junto a una eficiente actividad antidepresiva, una actividad ansiolítica e hipnótica, que permite reducir los síntomas de ansiedad e insomnio asociados a la depresión. A su vez, la mirtazapina no se acompaña de efectos colaterales importantes en la esfera sexual y gastrointestinal. Este antidepresivo no parece asociarse al sistema citocromo P-450. No obstante sus cualidades, la mirtazapina se asocia frecuentemente a aumento de peso, sedación vespertina y algunos efectos anticolinérgicos modestos (4, 14).

Usos clínicos

Inicialmente la mirtazapina debe ser usada en dosis de 15 mg al acostarse. Dependiendo de la respuesta clínica y los efectos colaterales, esta dosis puede ser aumentada hasta 60 mg por día. Sólo se requiere de una dosis diaria. Los pacientes ancianos con insuficiencia renal o hepática requieren cantidades menores.

Efectos colaterales y su manejo

Los principales efectos colaterales adjudicables a la mirtazapina son sedación, aumento de peso y mareos. Ocasionalmente se han descrito casos de agranolucitosis y aumentos en los niveles de lípidos plasmáticos.

SEDACIÓN: La sedación ocurre en alrededor del 50% de los pacientes tratados con mirtazapina. Este efecto puede corregirse a través de la administración nocturna del fármaco. En algunos casos la sedación suele disminuir luego de una semana de tratamiento sostenido.

AUMENTO DE PESO: La mirtazapina ha sido asociada a un importante aumento de peso, parcialmente debido a un incremento del apetito. Este efecto parece ser independiente de la respuesta antidepresiva. En los casos de riesgo cardiovascular, de obesidad o en el tratamiento de pacientes del género femenino es recomendable considerar este efecto colateral.

AGRANOLUCITOSIS: Escasas evidencias clínicas señalan la presencia de neutropenia asociada al uso de mirtazapina. Estudios preliminares revelan la presencia de 3 casos de agranolucitosis reversibles luego de la descontinuación del tratamiento. Hasta ahora la baja incidencia de agranolucitosis permite descartar la necesidad perentoria de un monitoreo hematológico de rutina.

EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS: La mirtazapina ha sido asociada a leves efectos anticolinérgicos, como la sequedad bucal y constipación. El manejo de estos efectos se discutió en la sección de los antidepresivos tricíclicos.

AUMENTO DE LOS LÍQUIDOS SÉRICOS: La mirtazapina ha sido asociada al aumento del 20% o más del colesterol total y de los triglicéridos plasmáticos. Estos aumentos son particularmente delicados en pacientes con antecedentes de hiperlipidemias o de trastornos cardiovasculares oclusivos.

EFECTOS CARDIOLÓGICOS: El tratamiento con mirtazapina puede asociarse a hipertensión, hipotensión ortostática, mareos y vasodilatación con edema periférico.

SOBREDOSIS: Existe muy poca información acerca de la sobredosis con mirtazapina. En la actualidad todos los pacientes intoxicados han presentado una remisión completa. Los síntomas más frecuentes de la intoxicación por sobredosis son confusión, trastornos de la memoria y taquicardia. El tratamiento recomendado de la intoxicación incluye el lavado gástrico, el monitoreo cardiológico y las medidas de apoyo.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS: La mirtazapina no inhibe al sistema citocromo P-450 y no debería combinarse con antidepresivos IMAO.

Bupropión

El bupropión es un antidepresivo ampliamente utilizado en EE.UU. a pesar de que su mecanismo de acción antidepresivo no está totalmente esclarecido. El bupropión presenta un metabolito activo, el hidroxibupropión, que parece ser el principal componente activo de este antidepresivo, y que inhibe la recaptación de norepinefrina y dopamina. La Tabla 1 señala las principales características de este inhibidor de la recaptación dopaminérgica y noradrenérgica.

Una de las principales ventajas del bupropión es la ausencia de efectos colaterales sexuales. Hay algunos estudios que sugieren un menor riesgo de gatillamiento de manías en los pacientes con depresiones bipolares. La facilitación de la transmisión dopaminérgica haría recomendable el uso de este agente en los pacientes con una enfermedad de Parkinson. A su vez, el bupropión ha sido destacado para el tratamiento del tabaquismo. Este efecto estaría relacionado con la facilitación dopaminérgica y su efecto sobre los mecanismos cerebrales de recompensa. En nuestro país el bupropión ha sido introducido inicialmente como un agente clínicamente eficaz para la cesación del fumar. A su vez, algunos trabajos han indicado que el bupropión puede ser útil en el tratamiento de los trastornos hiperactivos o por déficit atencional. En los trastornos por ansiedad, como el trastorno de pánico o el obsesivo compulsivo, el bupropión presenta menos actividad que los ISRS (3-5, 15).

Usos clínicos

El bupropión es un antidepresivo con muy pocos efectos colaterales y con un amplio espectro de actividad antidepresiva. Una de sus principales desventajas la constituye el mayor riesgo de convulsiones inducidas por el medicamento y la dosificación dual. Inicialmente el bupropión debe ingerirse en una sola dosis diaria de 150 mg en la mañana. Luego de cuatro días esta dosis puede aumentarse a 150 mg cada 12 horas. El efecto antidepresivo suele aparecer entre el octavo y el decimoctavo días. Luego de cuatro semanas de tratamiento inefectivo la dosis puede ser ajustada a 450 mg por día, separándola en 3. En algunos casos el uso combinado con drogas ansiolíticas o hipnóticas puede colaborar a reducir la ansiedad o el insomnio asociado al cuadro depresivo.

Efectos colaterales y su manejo

Los efectos colaterales más frecuentes del bupropión son: cefalea inicial, ansiedad, insomnio, aumento de la sudoración y malestar gastrointestinal. En algunos casos puede presentarse temblor y/o acatisia. El bupropión no presenta hipotensión ortostática, aumento de peso o alteraciones en la conducción cardíaca. A su vez, no parece afectar la función sexual. Se han descrito reacciones alérgicas, irregularidades menstruales, alopecía, sudoración, sedación, fatiga, anorexia y mareos. Se han reportado disquinesias reversibles.

CONVULSIONES: Con dosis menores de 450 mg por día la incidencia de convulsiones es de 0,4%. Esta incidencia aumenta al 5% con dosis entre 450 y 600 mg al día. Por esta razón el bupropión no debe ser utilizado en pacientes con antecedentes o sospecha de bajo umbral convulsivante. En los casos dudosos se recomienda realizar un estudio electroencefalográfico antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de convulsiones está fuertemente correlacionado con la dosis y con el peak plasmático, por lo que jamás se debe utilizar una dosis única mayor de 150 mg.

PSICOSIS: En algunos casos se han descrito delirios, alucinaciones y reacciones paranoideas asociadas al uso de bupropión. Este fármaco sólo debe ser utilizado con extrema precaución en los pacientes con antecedentes de un trastorno psicótico.

SOBREDOSIS: Algunos trabajos han descrito la presencia de convulsiones, alucinaciones, trastornos de conciencia y taquicardia sinusal en relación a la sobredosis con bupropión. Como en la mayoría de las intoxicaciones, el tratamiento debe considerar un lavado gástrico y un monitoreo electrocardio y electroencefalográfico. La presencia de convulsiones debe manejarse con diazepam.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS: El bupropión no debe co-administrarse con antidepresivos IMAO por la eventualidad de favorecer un síndrome serotoninérgico. No existen antecedentes que señalen una acción inhibitoria del citocromo P-450. Por ello el bupropión no afecta los niveles plasmáticos de otros fármacos concomitantes. Por su actividad dopaminérgica interactúa con los antiparkinsonianos y puede agravar las disquinesias tardías. Se han descrito alteraciones de la litemia en combinación con Litio y una disminución de los efectos sexuales de los ISRS en combinación con sertralina, paroxetina o fluvoxamina.

Contraindicaciones

El bupropión no debe ser utilizado en pacientes con trastornos convulsivos. A su vez, es recomendable evitar su uso en los pacientes con una historia de traumatismo encefalocraneano, tumor del sistema nervioso central y en los pacientes con antecedentes de un trastorno de la alimentación.

Se han sugerido efectos cardiovasculares asociados al bupropión, lo que no ha podido ser demostrado claramente hasta ahora. La mayor precaución en su uso la constituye la separación clara de las dosis en intervalos de por lo menos 8 horas, disminuyendo así el riesgo de crisis convulsivas (15).

Moclobemida

La moclobemida es un inhibidor reversible de la MAO-A (RIMA). Este antidepresivo no presenta las clásicas complicaciones características de los IMAO clásicos. La moclobemida es un antidepresivo efectivo con un bajo perfil de efectos colaterales. A su vez se le ha adjudicado cierta eficacia en el tratamiento de la distimia y de la fobia social. La moclobemida tiene una tolerancia similar a los ISRS pero no presenta los efectos colaterales sexuales y gastrointestinales. Las dosis iniciales son de 150 mg por día, alcanzando 300 a 600 mg por día, pero puede llegar a dosis de 1200 mg/día. Es aconsejable ingerir el medicamento con las comidas. Los efectos colaterales descritos son escasos e incluyen mareos, ansiedad, alteraciones del sueño y náuseas. Su toxicidad puede ser potenciada por la cimetidina y puede potenciar el efecto vasopresor de los simpaticomiméticos. En insuficiencia hepática se debe disminuir la dosis al 50%-70% (3-5).

Reboxetina

Este inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, con escasa afinidad por los receptores alfa-noradrenérgicos, histaminérgicos, dopaminérgicos o muscarínicos, presenta un muy bajo potencial de interacciones. Se debe administrar en dos dosis diarias, partiendo con 4 mg/día para llegar a una cantidad de mantención de 8 a 10 mg/día. No es recomendable sobrepasar los 12 mg/día por la eventualidad de efectos colaterales. En ancianos la dosis máxima no debe superar los 6 mg/dia.

Como agente noradrenérgico la reboxetina mejora el funcionamiento social del paciente en forma selectiva. No ocasiona sedación ni enlentecimiento psicomotor, y los efectos adversos son escasos, destacando la sensación de retención urinaria en los varones y la hipotensión ortostática en ancianos. Algo similar ocurre con las modificaciones del ritmo cardíaco. Pueden aparecer otros síntomas de apariencia anticolinérgica, como sequedad de boca y constipación. La sensación de retención urinaria de los hombres rara vez se acompaña de retención real (3-5).

Nefazodona

La nefazodona es un antidepresivo de acción mixta, con clara actividad antidepresiva y ansiolítica. Este mecanismo incluye la inhibición de la recaptación de dopamina, la inhibición de la recaptación de serotonina, la inhibición de la recaptación de norepinefrina y el bloqueo de los receptores alfa 1. La eficacia de este antidepresivo es comparable a la de los expuestos anteriormente. Dentro del espectro de acción se destaca su particular eficacia en el tratamiento de síntomas ansiosos relacionados con la depresividad. A su vez, la nefazodona es útil en el manejo del insomnio asociado a los trastornos depresivos, incluyendo la reducción de los trastornos de continuación del sueño y el despertar precoz. La nefazodona es un fármaco bien tolerado y con un bajo perfil de efectos colaterales. En general no presenta complicaciones en los casos de sobredosis y no produce efectos sistémicos o cardiotóxicos. Es un fármaco de una buena tolerancia en los pacientes ancianos y en el tratamiento de largo plazo. La nefazodona no presenta mayores complicaciones en el tratamiento de los pacientes depresivos sensibles a los efectos colaterales sexuales de los ISRS (3-5).

Futuros antidepresivos

La investigación farmacológica de nuevos agentes antidepresivos ha presentado una notable evolución en los últimos años, especialmente en las áreas de la Farmacogenética y de la Farmaconeuroimagenología. Se han descrito varias vías de desarrollo, que comprenden acciones sobre los siguientes sistemas:

­ Transportadores de serotonina y noradrenalina
­ CRF/HPA
­ Sustancia P
­ GABA
­ Otros

Actualmente gran parte de las investigaciones clínicas se está dirigiendo hacia lo que se ha denominado Farmacogenética, que es el estudio de las bases genéticas de las respuestas terapéuticas y de los efectos colaterales de los antidepresivos. Aquí encontramos un particular interés por las variaciones individuales del sistema citocromo 450, especialmente del CYP2D6, el que jugaría un rol central en la farmacogenética de la terapia antidepresiva (16). También se ha estado estudiando la farmacogenética del transportador humano de serotonina (5-HTT).

Por otro lado, los estudios de neuroimágenes funcionales del cerebro han demostrado tener una importante capacidad predictiva, especialmente en el campo de las psicosis. Aquí el análisis de la ocupación de receptores D2 mediante neuroimágenes ha revelado prometedoras contribuciones a la capacidad predictiva de respuesta terapéutica y efectos adversos (17). Se espera que algo similar ocurra con los agentes antidepresivos actuales y por desarrollar.

Dentro de las moléculas más prometedoras para el tratamiento de los trastornos depresivos destacan el milnacipram, la duloxetina, la pregabalina y el VN 2222. El milnacipram es un derivado ciclopropano que inhibe la recaptación de 5-HT y de NA y que no tiene actividad sobre los receptores M, alfa 1 y H1. Ya está disponible en varios países y ha demostrado un espectro de acción similar a la venlafaxina (3). La duloxetina es un bloqueador serotoninérgico y noradrenérgico que ha demostrado una eficacia superior al placebo en varios estudios controlados (18, 19). Promete ser un potente agente antidepresivo con un bajo perfil de efectos colaterales. La pregabalina es un ansiolítico no benzodiazepínico con actividad antidepresiva. El VN 2222 es un producto experimental que ha revelado interesantes propiedades serotoninérgicas y noradrenérgicas, con un bajo perfil de efectos colaterales (20). Aún se encuentra en fase de experimentación, y no está disponible en el mercado.

Tratamiento farmacológico de la depresión mayor

El Trastorno Depresivo Mayor es una enfermedad episódica con una evolución recurrente, presentando una favorable respuesta terapéutica pero con un alto riesgo de recidiva al mediano y largo plazo. Las estrategias terapéuticas actualmente aceptadas son múltiples y disímiles entre sí, por lo que ha sido necesario definir pautas generales de tratamiento que incluyan todas las aproximaciones a la terapia. La Figura 1 resume las pautas y la recomendación de la Asociación Psiquiátrica Americana para la adecuada elección de la modalidad de tratamiento para el Trastorno Depresivo Mayor (21).


En la década de 1990 la Escuela de Pittsburgh desarrolló un modelo de evolución del Trastorno Depresivo que distingue tres etapas fundamentales: fase aguda, que termina con la remisión total de los síntomas, fase de continuación, que dura entre 16 y 20 semanas, y fase de mantención, que puede durar varios años. Cada una de estas fases está claramente definida, y depende principalmente de la presencia o ausencia de síntomas y la respuesta al tratamiento.

 
Figura 1. Elección de modalidades de tratamiento para el T. Depresivo Mayor (A.P.A. 2000)

Considerando las diferentes fases de la evolución de este trastorno y las estrategias terapéuticas desarrolladas, la discusión acerca del tratamiento de la Depresión Mayor debe diferenciarse en tres etapas evolutivas, a saber:

­ Tratamiento de la fase aguda
­ Tratamiento de continuación
­ Tratamiento de mantención

Tratamiento de la fase aguda

El objetivo del tratamiento de la fase aguda de la Depresión Mayor es la remisión completa de síntomas. Esto se puede lograr esencialmente con farmacoterapia más psicoterapia cognitivo-conductual o interpersonal, o bien, cada una por separado. En los casos más especiales se recomiendan terapias específicas como fitoterapia, fototerapia o ansiolisis, y en los más severos se recomienda considerar la Terapia Electroconvulsiva. Las características generales de cómo proceder en el tratamiento del episodio depresivo agudo se describen en la Figura 2.


 
Figura 2. Tratamiento agudo del Trastorno Depresivo Mayor (A.P.A. 2000)

Observamos aquí que la estrategia a seguir dependerá de varios factores como grado de severidad, episodio único o múltiple, presencia de complicaciones o comorbilidad, etc. Hoy en día se acepta para un tratamiento inicial de un primer episodio, sin complicaciones, y de severidad menor, la utilización exclusiva de psicofármacos. No obstante, la presencia de una severidad intermedia o mayor hace recomendable la adición de estrategias psicoterapéuticas. En nuestra opinión personal es recomendable fortalecer el tratamiento farmacológico antidepresivo con una aproximación psicoterapéutica específica y de eficacia demostrada.

Los fármacos antidepresivos a utilizar en un primer episodio son múltiples y diversos, pero en general se prefieren los agentes serotoninérgicos, por su bajo perfil de efectos colaterales y escasa toxicidad. No obstante, la elección del fármaco apropiado debe considerar siempre los factores propios de la enfermedad, del paciente y del ambiente. Así, por ejemplo, en la elección del agente antidepresivo es necesario realizar un adecuado estudio diagnóstico del paciente, considerar la duración y características del cuadro clínico, la edad y sexo, antecedentes previos y familiares, de reacciones alérgicas y de toxicidad. Es necesario descartar bipolaridad y organicidad, excluir factores médicos, farmacológicos, por abuso de substancias, evaluando siempre la suicidalidad, los rasgos de personalidad, la respuesta a tratamientos previos, los antecedentes obstétricos, la disponibilidad psicoterapéutica, etc.

Una vez completada la evaluación global del trastorno y del paciente se debe elegir el fármaco apropiado para cada caso. No debemos olvidar en este proceso los factores socioeconómicos, que son determinantes para la adherencia y el éxito del tratamiento. Así, también, es imprescindible tener en consideración el perfil de efectos colaterales. La Figura 3 revela los principales aspectos a considerar en relación a los efectos adversos.


 

Figura 3. Manejo de los efectos colaterales de los medicamentos (A.P.A. 2000)

Ya hemos visto en la Tabla 1 las dosis recomendadas para iniciar y luego mantener el tratamiento. Estas dosis deben ser consideradas como una referencia, que puede diferir de un paciente a otro. En general se inicia el tratamiento con cantidades crecientes, intentando disminuir el impacto de eventuales efectos colaterales. Una vez alcanzada la dosis máxima recomendada, se mantiene el tratamiento por un período de hasta 6 semanas. En casos excepcionales, como en los de depresión doble o de comorbilidad con trastornos de personalidad, se recomienda mantener el tratamiento por 2 a 4 semanas más.

Tratamiento de la fase de continuación

Una vez alcanzada la remisión completa de los síntomas pasamos a la fase de continuación del tratamiento, que tiene una duración entre 16 y 20 semanas. Este período se caracteriza por presentar un alto riesgo de recidivas, el que se estima entre el 20 y el 30% para los primeros meses. Es por ello que actualmente se recomienda continuar con el tratamiento en dosis similares hasta por lo menos el fin de este período. Algunos autores sugieren la reducción de las dosis antes empleadas, pero la mayor parte de la evidencia disponible sugiere que la mejor protección se logra con dosis elevadas. La fase de continuación puede ser acompañada de la mantención de una estrategia psicoterapéutica como la cognitiva o la Terapia Interpersonal, con lo que se mejora el pronóstico general. No obstante, la literatura recomienda ampliar los espacios entre las consultas para aumentar la adherencia global del tratamiento.

Tratamiento de la fase de mantención

Al finalizar exitosamente la fase de continuación se da por finalizado el episodio depresivo mayor. Aquí se inicia la fase de mantención, que tiene por objeto asegurar una adecuada profilaxis del trastorno. Debemos señalar que la Depresión Mayor presenta una alta frecuencia de recaídas en el largo plazo, llegando a un 85% en los siguientes 5 años. A su vez, las evidencias empíricas muestran que a mayor número de episodios se va empobreciendo el pronóstico y la respuesta terapéutica. Esto la convierte en una enfermedad potencialmente crónica, con una evolución espontánea desfavorable. Numerosos estudios recientes han demostrado la conveniencia indiscutible de mantener, luego de la remisión completa de los síntomas, un nivel antidepresivo continuo por un período mínimo de 12 meses para aminorar el riesgo de recaídas. Así, por ejemplo, un trabajo de Frank demostró una tasa de recaídas del 50% en un grupo mantenido con placebo, mientras que el grupo con tratamiento antidepresivo de mantención exhibió una tasa de recaída de sólo 23% (22). En general se recomienda mantener el antidepresivo utilizado durante la fase aguda, a no ser que se sospeche un trastorno bipolar. En estos casos se sugiere utilizar algún estabilizador del ánimo.

En relación al tiempo de mantención de una profilaxis medicamentosa, algunos autores sugieren insistir en ella cuando se han comprobado por lo menos 3 episodios depresivos ciertos. En todos estos casos se recomienda mantener las mismas dosis utilizadas durante la fase aguda.

El tratamiento de la fase de mantención debe ser considerado especialmente en aquellos casos de episodios recurrentes, con episodios claramente identificados, o en los casos que evidenciaron resistencia al tratamiento. Si bien no existe mucha información en relación al tipo de tratamiento a seguir, se recomienda mantener en esta fase un tratamiento farmacológico básico, en dosis similares o menores a las de la fase aguda, junto a un control mensual. Idealmente este control debe considerar no sólo los aspectos farmacológicos sino tambien los psicosociales que se hayan observado durante la psicoterapia y/o en el tratamiento agudo (4, 22).

Predicción de respuesta terapéutica

Diferentes estudios han identificado ciertos factores que favorecen o empobrecen la respuesta terapéutica a los fármacos antidepresivos. En general se acepta que el sexo masculino, las edades extremas, la mayor duración del episodio antes de recibir tratamiento, la falta de pareja estable, la hospitalización, la presencia de comorbilidad psiquiátrica y los antecedentes de depresiones previas, ensombrecen el pronóstico. A su vez, una mayor duración o severidad del episodio actual pronostica una baja respuesta. En el grupo de los agentes tricíclicos se han evidenciado como predictores de respuesta favorable la inhibición psicomotora, el ánimo depresivo, el desinterés y la anhedonia marcada. Los trastornos del sueño, del peso corporal y del apetito no tendrían valor predictivo. Los predictores de una mala respuesta antidepresiva son, entre otros, la presencia de angustia, hipersomnia y de rasgos de personalidad específicos, como son alto neuroticismo, histrionismo o disfuncionalidad. En relación a la fluoxetina observamos que hay dos grupos principales de rasgos de personalidad premórbida que permiten anticipar la respuesta terapéutica en Depresión Mayor. Dentro de los rasgos que predicen una buena respuesta destacan la estabilidad, extroversión, tranquilidad, mientras que el neuroticismo, la hostilidad y la impulsividad son predictores de una mala respuesta (23). La presencia de delirio, de angustia muy intensa o de antecedentes de abuso de substancias, dependencia a las benzodiazepinas o de baja autonomía, también empobrecen la respuesta. En general, se acepta que la mayor severidad de una depresión indica una respuesta favorable para ciertos tricíclicos, en particular la clomipramina.

En el ámbito de los ISRS nuestros estudios han sugerido que la severidad leve o intermedia y la ausencia de complicaciones predicen una respuesta favorable, mientras que la presencia de rasgos de personalidad premórbida como neuroticismo, hostilidad, histrionismo e impulsividad indican una mala respuesta terapéutica (23). Es generalmente aceptado que los pacientes con depresiones atípicas presentan una mejor respuesta a los Inhibidores de la MAO.

Tratamiento de la Depresión Resistente

Aproximadamente un 30% de los pacientes con Depresión Mayor no responden adecuadamente al tratamiento con agentes serotoninérgicos y un 60 a 70% no logra la remisión completa en las primeras 6 semanas. En un sentido amplio se utiliza el concepto de Depresión Resistente a estos casos. Sin embargo, la definición de Depresión Resistente dista mucho de ser clara. Para efectos de este capítulo aceptaremos la definición de Nierenberg, quien habla de Depresión Resistente cuando, dentro del episodio actual hay una nula o pobre respuesta a uno o varios intentos terapéuticos en dosis, métodos y tiempos adecuados. Uno de los problemas lo constituye el tiempo mínimo que se le exige a un tratamiento determinado para declararlo fallido. Algunos estudios sugieren que, al menos para los IMAOs y para imipramina, la respuesta terapéutica hace su aparición en forma mas tardía, llegando al 50% a las 10 semanas y al 75% a las 17 semanas de tratamiento. Otro estudio con fluoxetina también señala una respuesta tardía mayor. Estas observaciones sugieren que es necesario ser muy cauto con el clásico modelo de 4 a 6 semanas de tratamiento sin respuesta para declararlo definitivamente fallido (24, 25).

Antes de establecer el diagnóstico de Depresión Resistente e iniciar el tratamiento correspondiente es necesario realizar una exhaustiva reevaluación diagnóstica. Ésta debe incluir un profundo estudio de los aspectos comórbidos en los ejes I y II, de la eventual comorbilidad médica, de los aspectos psicosociales y de personalidad y de cualquier factor adicional que pueda explicar la refractariedad. En algunos países se incluye en el estudio del paciente refractario la determinación del nivel plasmático de la substancia administrada. No obstante, con la excepción de la nortriptilina y, eventualmente la imipramina, la correlación entre la dosis ingerida y el nivel plasmático es, en casi todos los casos, muy baja, e induce así a errores.

El tratamiento de la Depresión Resistente ha dado lugar a la formulación de múltiples algoritmos, dentro de los cuales destacan el de la APA presentado en la Figura 2. Dentro de las diferentes estrategias propuestas para incrementar o potenciar la respuesta terapéutica destacan las siguientes:

­ Maximizar u optimizar el tratamiento inicial
­ Estrategias de potenciación o aumentación
­ Estrategias de cambio o substitución
­ Estrategias de combinación

ESTRATEGIA DE OPTIMIZACIÓN: Esta estrategia se inicia con la reevaluación diagnóstica, intentando descartar la presencia de un trastorno de personalidad, de distimia o de depresión no psiquiátrica. El aumento significativo de la dosis antes empleada y/o la prolongación del tratamiento son una de las estrategias de maximización más empleada, aunque no muy bien fundamentada. Aquí algunos autores llegan a recomendar dosis muy elevadas de agentes antidepresivos, con los riesgos de efectos adversos asociados. Otros realizan mediciones de niveles plasmáticos, lo que lamentablemente sólo resulta claramente validado en el caso de la nortriptilina. Considerando el elevado riesgo de efectos colaterales molestos y de toxicidad, esta estrategia no siempre es utilizada.

ESTRATEGIA DE POTENCIACIÓN: El tratamiento farmacológico antidepresivo actual puede ser aumentado mediante la adición de algún otro fármaco que no sea un antidepresivo. Así por ejemplo, al fracasar el tratamiento agudo se recomienda aumentar el mismo con la adición de sales de litio, hormonas tiroideas, buspirona, pindolol, triptofano, etc. La aumentación mediante Carbonato de Litio está bien documentada, y puede ser de utilidad en un 50% de los casos no respondedores, al cabo de 2 a 3 semanas. En el caso de las hormonas tiroideas, se ha favorecido el uso de triiodotironina, iniciándose con 25 microgramos por día para continuar con 50 microgramos. El uso de tetraiodotironina, buspirona, triptofano y el bloqueador presináptico pindolol ha sido más debatido en la literatura y cuenta con menor documentación científica.

ESTRATEGIA DE CAMBIO O SUBSTITUCIÓN: La falta de respuesta frecuentemente lleva a un cambio radical de agente antidepresivo, ojalá perteneciente a otro grupo neuroquímico. Así por ejemplo, se recomienda pasar de un antidepresivo serotoninérgico a uno de acción noradrenérgica, o bien de acción mixta. Algunos estudios han revelado que cerca de un 50% de los pacientes no respondedores lo hacen tras el cambio. No obstante, no siempre es sencillo acertar al grupo de fármacos que corresponde y generalmente se pierde valioso tiempo en este proceso. El cambio más frecuentemente realizado en la actualidad es el de ISRS a antidepresivos noveles.

ESTRATEGIA DE COMBINACIÓN: Consiste en adicionar al tratamiento efectuado un nuevo antidepresivo, de otro grupo, o bien reiniciar combinando dos antidepresivos de grupos diferentes. Esta estrategia ha demostrado ser muy eficaz cuando se combinan agentes serotoninégicos con tricíclicos serotoninérgicos con antidepresivos noveles como la mirtazapina o la venlafaxina, o cuando se combinan estos últimos entre sí. Hay evidencias neuroquímicas recientes que dan mayor sustento a esta aproximación, por lo que algunos autores están recomendando iniciar la fase aguda de las depresiones más severas con esta estrategia.

La estrategia de substitución o cambio goza de simpatía entre los psiquiatras clínicos. Existen algunos estudios recientes que sugieren que ésta puede ser una estrategia razonable. Un estudio de Joffe et al. demostró que la substitución de un agente serotoninérgico por otro produce efecto terapéutico en un 51% de los casos. Otro estudio de Thase et al. reveló una respuesta del 50% al cambiar de serotoninérgicos a agentes tricíclicos. Dos trabajos recientes señalan que el cambio a venlafaxina puede arrojar porcentajes de respuesta terapéutica aún mayores. Sin embargo, son aún escasos los trabajos de seguimiento que certifiquen adecuadamente las ventajas de esta estrategia (5, 6, 8).

Las estrategias de potenciación tampoco presentan suficiente evidencia científica. La utilización de sales de litio o de hormona tiroidea han revelado un efecto aumentador para los agentes serotoninérgicos, pero continúan desconociéndose los mecanismos y la magnitud del efecto. Es necesario tener en consideración algunos casos de síndrome serotoninérgico descritos durante la aumentación con Litio. Estudios recientes de aumentación con olanzapina, un antipsicótico con efecto antagonista sobre el receptor serotoninérgico-2, han abierto interesantes perspectivas en este sentido (3).

La combinación de dos antidepresivos de diferentes mecanismos de acción también ha revelado una efectividad promisoria. En particular, la asociación de un agente serotoninérgico con mirtazapina, nefazodona, trazodona o venlafaxina han revelado un significativo aumento de potencia antidepresiva. Este efecto tendría un fundamento en las modificaciones que estos agentes ejercen sobre los neuromoduladores intracelulares.

La elección de una de estas estrategias puede verse facilitada por la presencia de una respuesta parcial al tratamiento, en cuyo caso se preferirá la aumentación o la combinación. Si el paciente no ha experimentado ninguna mejoría es razonable plantear la substitución.

Las estrategias de potenciación y de combinación pueden acortar el tiempo de tratamiento, pero pueden también aumentar el espectro y potencia de los efectos colaterales.

Podemos concluir entonces que el tratamiento de la Depresión Resistente ofrece múltiples posibilidades y dudas que no han podido ser resueltas aún. Es necesario recordar que junto a las estrategias farmacológicas antes mencionadas este tratamiento debe considerar las alternativas psicoterapéuticas y de terapia electroconvulsiva mencionadas en la Figura 2, y que tienen una efectividad demostrada.

Tratamiento de la Depresión Atípica

El concepto de Depresión Atípica ha sufrido importantes cambios en las últimas décadas. Desde la perspectiva categorial se define a la Depresión Atípica como "aquella que, cumpliendo criterios de episodio depresivo, presenta humor reactivo y al menos un síntoma atípico, como hiperfagia, hipersomnia, letargia o patrón general de sensibilidad patológica al rechazo interpersonal, que concluye en una incapacidad funcional significativa". En algunos aspectos la Depresión Atípica se acerca al antiguo concepto de Depresión Neurótica o a lo que K. Schneider denomina Depresión de Trasfondo, y que se ubica entre lo reactivo y lo endógeno. Para algunos autores este concepto se opone al de Depresión Mayor, mientras que para otros se debería incluir como subgrupo. Akiskal y López-Ibor desarrollan una concepción dimensional de la misma, excluyéndola de los trastornos del ánimo y subrayando la base ansiosa primaria sobre la que se iría construyendo lentamente la Depresión Atípica. Otros autores insisten en la importancia de los factores de personalidad.

De acuerdo con la A.P.A., las características atípicas se resumen en polaridad invertida de los síntomas vegetativos, marcada reactividad anímica, sensitividad al rechazo emocional, síntomas fóbicos y una letargia que cursa con sensación de peso en las extremidades. Para la A.P.A. es necesario tener todos estos síntomas para el diagnóstico. De acuerdo con esta corriente, la Depresión Atípica puede ser incluida dentro del concepto de Depresión Mayor con rasgos atípicos o del Trastorno Depresivo Bipolar con rasgos anérgicos.

Desde un punto de vista clínico, Davidson definió dos tipos de Depresión Atípica, dividiéndola en una forma ansiosa y otra vegetativa. Ambas formas pueden presentarse tanto en el espectro evolutivo unipolar como en el bipolar (4, 26).

Paykel señaló tres grupos de depresión atípica: un primer grupo caracterizado por depresión más la presencia de marcada ansiedad y síntomas fóbicos, un segundo grupo definido por depresión pero con inversión de los cambios funcionales típicos de la depresión endógena, como ser el empeoramiento por las tardes o el insomnio de conciliación, el aumento del apetito o de la libido, y un tercer grupo que incluye a las depresiones que no son endógenas.

En relación al tratamiento, algunos estudios sugieren que la respuesta general a medicamentos antidepresivos es menor en los casos de depresión atípica. Así por ejemplo, la tasa de respuesta a los antidepresivos tricíclicos sería sólo del 35% - 50%. No obstante, otros grupos de agentes antidepresivos exhiben tasas de respuesta similares al de la Depresión Mayor, es decir, entre el 55% -75%.

Estos estudios sugieren que tanto los ISRS como los IMAOs o el bupropión serían más eficaces en la Depresión Atípica. Liebowitz demostró, en un estudio doble ciego, que los depresivos atípicos responden mejor a la fenelzina que a la imipramina o al placebo. Este estudio reveló que la respuesta era mejor en los que tenían antecedentes de crisis de pánico o de disforia histeroide. Estas respuestas eran superiores en mujeres. Vallejo examinó la respuesta terapéutica en los tres grupos de Depresión Atípica definidos por Paykel. En el primer grupo, el más ansioso, registró una mejor respuesta a los IMAOs. El segundo y el tercer grupo también respondieron mejor a la fenelzina, lo que demuestra la importancia del componente ansioso en este trastorno. Según Vallejo, el aumento del apetito, del peso y la hipersomnia indican una buena respuesta a los IMAO (2-5,8).

Sin embargo, es necesario considerar el predominio de los síntomas en el cuadro atípico. Así, si lo que predomina es la ansiedad no es recomendable iniciar con bupropión, que puede aumentar la sensación de angustia. Por otro lado, si lo que predomina es la sedación, es preferible evitar el uso de trazodona o de nefazodona.

Podemos concluir entonces que la Depresión Atípica no es una entidad del todo definida y que los estudios acerca de su naturaleza y su tratamiento no son concluyentes. La mayoría de los estudios coinciden en señalar que el tratamiento farmacológico de los síntomas depresivos atípicos es diferente al de la Depresión Mayor, favoreciendo el uso de los IMAOs, de los ISRS y de algunos antidepresivos noveles.

Introducción. El Trastorno Depresivo mayor es una condición médica seria que afecta a mas del 8% de la población durante sus vidas. En los últimos años se ha producido un importante progreso en el tratamiento de estos trastornos. Este artículo revisa la evidencia actualmente disponible para el tratamiento farmacológico de la depresión mayor. Método. Se realizó una revisión de la literatura. Resultados. Numerosos estudios han demostrado la clara eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de la depresión mayor. Investigaciones farmacológicas recientes en otras condiciones mórbidas han identificado interesantes efectos y resultados. Existe además suficiente evidencia sobre la eficacia de estos agentes en las depresiones atípicas y refractarias. Conclusión. Se requiere de un trabajo de investigación continuo e intenso para mejorar la terapia de corto y largo plazo de la depresión, las ventajas de la combinación con psicoterapia y del desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas para el tratamiento de la Depresión Mayor.

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