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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40  supl.1 Santiago oct. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000500007 

ARTÍCULO ORIGINAL

Farmacoterapia de los trastornos depresivos unipolares en la mujer

Pharmacotherapy for Unipolar Depression in Women

Reginald Rees

Epidemiologic and clinical studies have shown gender differences between men and women in unipolar depression, mainly related with hormonal variables that would determine women's specific organization and/or activation of the central nervous system from intrauterine to postmenopausal life. It is recognized that there are a higher prevalence of unipolar depression among women, a predominance of atypical depressive symptoms, a better response to MAOI and SSRI between menarche and menopause, and a higher frequency of rapid cycling and seasonal pattern. Depression during pregnancy and the postpartum, as well as the higher prevalence of thyroid diseases and stronger reactivity to stress of the axis that regulates the secretion of CRF, ACTH and cortisol, support the hipotheses of hormonal etiologies in these pictures and give an explanatory base to the observed differences. The appropriate distinction between unipolar and bipolar depression, the correct election of an antidepressive treatment and the exploration of the efficacy and efectiveness of other therapeutic strategies, such as light-therapy, sleep deprivation and thyroid and /or gonadal steroids supplementation or replacement therapy, are factors that must be taken into account when treating a depressive woman.

Key words: gender, unipolar depression, antidepressive therapy, hormonal varibles
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40 (Suplemento 1) : 96-106

Introducción

Diversos estudios epidemiológicos alrededor del mundo demuestran convincentemente que la prevalencia de vida para los trastornos depresivos unipolares en la mujer es entre una y media y tres veces mayor que en el hombre y que esta relación se mantiene a través de grupos étnicos y socioculturales diversos. El mismo tipo de estudio también ha demostrado que durante los años de vida fértil de la mujer su incidencia es aún más pronunciada, alcanzando las cifras más altas en el postparto y la perimenopausia. Por otra parte, estudios clínicos han mostrado diferencias dependientes del género en la respuesta a fármacos antidepresivos, hallazgos que, aunque mucho menos dilucidados que los epidemiológicos, apuntan junto con aquéllos a una realidad clínica que difiere significativamente en varios aspectos entre mujeres y hombres deprimidos, lo que justifica abordar el tema de la farmacoterapia antidepresiva también en forma diferenciada (1).

Las diferencias observadas están estrechamente vinculadas con el ambiente hormonal, tanto con las características intrínsecas de variabilidad y ciclicidad del eje hipotálamico-hipofisiario- ovárico como con las complejas interacciones entre aquél y los otros ejes hormonales y con los distintos sistemas de neurotransmisores, en especial en el nivel encefálico. La variabilidad se manifiesta en los cambios de su función durante las distintas etapas de la vida de la mujer y la ciclicidad en la oscilación menstrual del mismo. También existirían diferencias relacionadas con la farmacocinética y la farmacodinamia de los psicotrópicos. La absorción de los psicotrópicos parece estar favorecida en las mujeres porque secretan menos ácido gástrico que los hombres. Adicionalmente, el tiempo del tránsito gastrointestinal sería menor especialmente durante las fases del ciclo menstrual con altos niveles de progesterona, y este tránsito más lento favorece la absorción de los antidepresivos. Otra diferencia está dada por la mayor razón entre grasa corporal y masa muscular, la que aumenta con el envejecimiento e incrementa el volumen de distribución de muchos fármacos. Además, tanto los estrógenos como la progesterona ejercen efectos sobre las actividades microsomales y enzimáticas relacionadas con el metabolismo de las monoaminas, influyendo también por esta vía la acción de los psicofármacos.

Debido a estas diferencias biológicas, las concentraciones plasmáticas de los psicofármacos tienden a ser mayores en las mujeres, lo que determinaría que requieran dosis menores que los hombres, suponiendo igualdad de los otros factores involucrados en cada caso particular. Las mujeres experimentarían también efectos secundarios en general más frecuentemente que los hombres, pero se ha observado que tienden a reportarlos de un modo diferente; por ejemplo, tienden a no relatar alteraciones de la sexualidad si no se les pregunta dirigidamente por ellos. Adicionalmente, las mujeres parecen reconocer y/o recordar sus estados depresivos, así como aceptar la necesidad de tratamiento, más que los hombres (2). Debe recordarse adicionalmente que las tasas de respuestas a placebo varían entre los estudios entre un 10 y hasta un 70%, con un promedio de 40% y que la distorsión que ejerce este factor sobre los resultados de los estudios es considerable y hace aún más difícil el interpretar los hallazgos de los mismos (3).

El objetivo de este artículo es mostrar en forma sucinta los aspectos diferenciales de la farmacoterapia de la depresión en la mujer desde las perspectivas, por una parte, de aspectos generales que son aplicables a la mayoría de los cuadros depresivos unipolares y, por otra, de los estados depresivos exclusivos de la mujer. Omitiremos mencionar fármacos de reciente aparición sobre los cuales no existan evidencias respecto de efectos diferenciales según el género basados en investigaciones experimentales.

Diferencias de género en la respuesta a antidepresivos

Evidencias experimentales y clínicas

A fines de la década de 1950 se describió una forma de depresión crónica caracterizada por ataques de angustia, ansiedad fóbica y síntomas neurovegetativos inversos, es decir, hiperfagia y aumento de peso e hipersomnia con insomnio de conciliación ocasional, que se denominó "atípica" y que parecía responder menos a antidepresivos tricíclicos (TC) y más a inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO) (4). Hoy se sabe que este tipo de depresión es más frecuente en mujeres jóvenes, aunque la disminución de la edad de inicio de la depresión ha hecho que estos síntomas ya no puedan considerarse tan atípicos, habiéndose incluido entre ellos el deseo imperioso por carbohidratos, la sensación de pesadez en brazos y piernas, y el empeoramiento vespertino del ánimo (5). En 1974 se publicaron los hallazgos de reanálisis de dos grandes ensayos clínicos que sugerían que las diferencias en las respuestas a imipramina o fenelzina dependían de la edad, diferencias que no se observaban en los hombres. Aún más, las mujeres menores de 40 años no respondían mejor con TC que con placebo, pero después de esta edad lo hacían igual que los hombres (6). Posteriormente, en 1985 fue publicado un análisis de cinco ensayos clínicos que comparaban la respuesta a tratamiento con IMAO vs. TC en síndromes depresivos típicos y atípicos. Se encontró una pobre respuesta a TC en mujeres con síntomas atípicos comparadas con los hombres tratados con ellos y con mujeres tratadas con IMAO, así como una tendencia a una mejor respuesta a los TC en hombres que en mujeres con síntomas típicos (7). En los últimos años se han publicado numerosos trabajos que abordan este tema, comprobando que las mujeres presentan más frecuentemente que los hombres síntomas atípicos, pero postulándose que sería este tipo de síntomas lo que determinaría una menor respuesta a TC y no el género en sí mismo y que ambos géneros responderían igualmente bien a IMAO, siendo esto observable también en las fases depresivas de la enfermedad bipolar (8-10).

En la última década los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se han constituido en los antidepresivos más frecuentemente recomendados ya que presentan, en forma semejante a los IMAO, pocos efectos anticolinérgicos y antihistamínicos, por lo que es posible plantear que resultarían particularmente ventajosos para el tratamiento de las mujeres, sobre todo de las más jóvenes. Dos grandes estudios multicéntricos son los que han entregado resultados más claros y confiables. En el primero, al comparar placebo, imipramina y sertralina en pacientes con distimia se demuestra que ambos antidepresivos son igualmente efectivos y más que el placebo, pero que el ISRS es mejor tolerado. Al diferenciar los resultados según género se observó que la respuesta a imipramina en ambos era la misma, pero que las mujeres respondían mejor a la sertralina que los hombres, lo que a su vez se correlacionaba con que la toleraban aun mejor que los hombres, factor que daba cuenta de la mayoría de las diferencias (11). En el segundo estudio con pacientes con depresión mayor crónica y con "doble depresión" (depresión mayor actual sobre una distimia) se comparó imipramina vs. sertralina por 12 semanas cambiando al otro antidepresivo por otras 12 semanas en caso de falta de respuesta, demostrándose que en general ambos eran igualmente efectivos, pero con diferencias en la tolerancia que favorecían al ISRS. Comparando las respuestas según género se observó que los hombres toleraban mejor el TC que las mujeres y que esta diferencia se amplificaba en mujeres premenopáusicas, quienes abandonaban casi tres veces más el tratamiento con el TC que las postmenopáusicas; dicho de otro modo, estas últimas toleraban el TC casi tan bien como los hombres. Así mismo, en las tasas de respuesta se observó que era más probable que las mujeres respondieran a sertralina que a imipramina y que lo inverso ocurría con los hombres. Más específicamente aún, entre los no respondedores a sertralina, 55% de los hombres y sólo 33% respondieron a imipramina, tendiendo a ser los pacientes que obtenían el menor beneficio del primer antidepresivo los que con más probabilidad respondían al otro fármaco (12,13).

La farmacoterapia antidepresiva de mantención ha sido un tema menos estudiado, existiendo sólo dos trabajos que han examinado específicamente las diferencias de género en ella. En el primero fueron seguidos por tres años los pacientes que habían respondido a una terapia combinada de imipramina y psicoterapia interpersonal de 16 semanas, siendo asignados a placebo, psicoterapia, imipramina y psicoterapia más placebo o más imipramina. La imipramina resultó más efectiva que la psicoterapia y ésta más que el placebo. No hubo diferencias relacionadas con el género en el tiempo transcurrido entre el término de la terapia y una recaída, así como tampoco en el riesgo de recurrencia. Sin embargo, dados el n pequeño asignado a cada grupo y la existencia de una proporción de 3:1 mujeres sobre hombres, sólo grandes diferencias en la evolución determinadas por el género podrían haber sido detectadas; además, aquellas que podrían haber sido determinadas por las mujeres no respondedoras a imipramina fueron eliminadas antes de entrar en el estudio, dado el diseño del mismo (14). En el segundo trabajo, hombres y mujeres ancianas que habían respondido igualmente bien al TC dotiepina fueron seguidos durante dos años asignándolos a dotiepina o placebo, demostrándose que el TC era significativamente más eficaz que el placebo en evitar recurrencias. Aun así, las mujeres con placebo o dotiepina presentaron un riesgo mayor de sufrir recurrencia que los hombres (15).

En resumen, existirían diferencias en la tolerabilidad y en la respuesta a antidepresivos específicos. Las mujeres más jóvenes son significativamente menos tolerantes a los efectos secundarios de los TC en comparación con los hombres y típicamente presentan una efectividad de los mismos entre un 10 y 20% menor, respondiendo mucho mejor a IMAO e ISRS, diferencias que se minimizan tras la menopausia. Queda por ser dilucidado si estas diferencias están mediadas por el estado premenopáusico, por la predominancia de síntomas neurovegetativos inversos o por un efecto combinado de ambos factores.

Fundamentos neuroendocrinobiológicos

La hipótesis predominante respecto de las diferencias de género del riesgo de sufrir depresión y de las características clínicas es que estarían mediadas por mecanismos esteroidales gonadales sexualmente dimórficos, siendo el principal argumento para esta hipótesis el que las diferencias observadas se inician con la pubertad y se minimizan tras la menopausia. Sobre este factor principal se agregarían los demás factores asociados (genética, roles, experiencias traumáticas, etc.). Los esteroides gonadales poseen funciones organizacionales, que se manifiestan desde la embriogénesis e influyen en el desarrollo del sistema nervioso central, y activacionales, es decir, efectos agudos y transitorios, aunque también reiterados, sobre las funciones encefálicas (16).

Los efectos organizacionales resultan de la exposición pre y neonatal a altos niveles de las hormonas del eje gonadal, cuyos resultados manifiestos en la conducta pueden no ser evidentes hasta la pubertad o aun después. Diferentes hormonas ingresan al cerebro fetal en distintos momentos de su desarrollo determinando que ciertas neuronas se desarrollen antes y/o más que otras. Las mujeres y los hombres se diferencian entre sí desde las 6 semanas de gestación cuando el testículo empieza a producir andrógenos; la testosterona alcanza su peak entre las 14 y 16-18 semanas, período que se asocia a la máxima acción organizacional de los esteroides gonadales y cuya influencia en el dimorfismo encefálico se cree que sería más determinante que la misma genética; la FSH se encuentra en la pituitaria desde las 10 semanas en ambos sexos, pero aumenta dramáticamente entre las 12 y 20 semanas sólo en las mujeres, por lo que se ha planteado que jugaría un rol clave en el desarrollo del ovario fetal. Posteriormente el ambiente hormonal para los cerebros masculino y femenino es bastante semejante hasta la pubertad, sabiéndose que las mujeres alcanzan la maduración sexual antes que los hombres, y esto parece ser así para todos los mamíferos, a pesar de las reconocidas influencias de otros factores genéticos, geográficos y nutricionales.

Por su parte, los efectos activacionales se manifiestan desde la madurez sexual ya que los niveles hormonales femeninos varían cíclicamente y además, en comparación con los hombres, en un rango mucho mayor determinando la "variabilidad" hormonal propia del género femenino. Posteriormente, en la menopausia femenina la secreción ovárica se detiene; sin embargo, a la edad equivalente en los hombres, los testículos continúan produciendo testosterona, la que es convertida parcialmente en estradiol en el cerebro, aunque a una tasa progresivamente menor, todo lo cual le permitiría a estos últimos mantener una "activación" relativamente estable y sostenida por más tiempo. Finalmente, a edades avanzadas el ambiente hormonal cerebral es nuevamente muy parecido en ambos sexos (17).

La depresión parece acelerar algunos cambios neurofisiológicos y neuroendocrinos asociados con el envejecimiento normal. Entre los hallazgos más relevantes están el acortamiento de la latencia del sueño REM, el hipercortisolismo, el aumento de los niveles periféricos de metabolitos de las catecolaminas y el aplanamiento del ritmo de la temperatura corporal, todo lo cual sugiere un aumento del arousal nocturno. Esta constelación de cambios neurobiológicos es más común en pacientes con características melancólicas. Se ha propuesto que un déficit en la neurotransmisión serotoninérgica inhibitoria junto con niveles de CRF y un "empuje" noradrenérgico elevados estarían en la base de estas alteraciones. El hipercortisolismo aceleraría estos procesos asociados con la edad a través de la disminución de receptores glucocorticoideos en el hipocampo e induciendo atrofia cortical (1). Se ha planteado que las mujeres premenopáusicas estarían protegidas por los estrógenos de la activación exagerada del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, lo que podría estar asociado con el aumento en los síntomas neurovegetativos inversos (18).

Antes de la menopausia las mujeres depresivas muestran niveles de sueño de ondas lentas y respuestas neuroendocrinas noradrenérgicas y serotoninérgicas relativamente normales en comparación con mujeres postmenopáusicas y hombres pareados por edad. Después de la menopausia, y particularmente cuando las pacientes sufren de depresiones recurrentes, los perfiles polisomnográficos y neuroendocrinos de hombres y mujeres son comparables (1). Los estrógenos poseen acciones psicoactivas evidentes. Una de las más importantes es la modulación y regulación hacia arriba de los receptores 5-HT2, la que explicaría las diferencias antes mencionadas en el sueño de las mujeres jóvenes deprimidas así como su respuesta a agonistas serotoninérgicos. Cuando los estrógenos son usados terapéuticamente presentan un efecto favorable modesto sobre el estado anímico desde aproximadamente un año antes de la menopausia hacia delante, es decir, desde la perimenopausia y durante la postmenopausia, y también en aquéllas con menopausia quirúrgica (19). La adición de estrógenos parece aumentar o potenciar la respuesta antidepresiva en algunas mujeres postmenopáusicas (20) y existen evidencias que algunas mujeres depresivas perimenopáusicas responderían al tratamiento de suplementación hormonal con estrógenos tan bien como a antidepresivos (21).

Trastornos depresivos con predominio o exclusividad en mujeres

Los trastornos depresivos con ciclación rápida, con patrón estacional, del postparto, premenstruales y perimenopaúsicos son condiciones con predominio o exclusividad femenina y tanto la variabilidad propia de las hormonas del eje gonadal como los hallazgos respecto de sus interacciones con las hormonas tiroideas, la melatonina, el CRH, el cortisol, la prolactina y el fotoperíodo aportan pistas para adentrarse en la complejidad de los trastornos del ánimo e implican en algunos casos la necesidad de estrategias terapéuticas específicas.

Depresión con Ciclación Rápida

La ciclación rápida en los trastornos del ánimo ocurre predominantemente (70 a 90%) en mujeres y asociar este hecho con la ciclación hormonal propia en ellas resulta inevitable, aún más cuando entre las no cicladoras rápidas dichos trastornos se encuentran en proporciones semejantes a los hombres (46-64%) (1).

Junto con la variable de género "ser mujer", al menos otros dos factores parecen estar relacionados: una mayor inducción de ciclación rápida con antidepresivos e incidencia más alta de hipotiroidismo. En varias muestras de pacientes y reportes de casos clínicos se ha visto que de los pacientes que desarrollan ciclación rápida con antidepresivos la mayoría son mujeres, lo que se ha reportado asociado a irregularidades menstruales, intervenciones hormonales con esteroides gonadales, inicio de la enfermedad en el postparto y menopausia. Epidemiológicamente se ha observado también que los pacientes que sufren un trastorno bipolar tipo II desarrollan una ciclación rápida más frecuentemente que los tipo I y que entre aquéllos predominan las mujeres (22).

Las mujeres presentan patologías tiroideas conducentes a hipotiroidismo más frecuentemente que los hombres y pareciera que la mayoría de los pacientes que desarrollan esta condición secundariamente al uso de litio son también mujeres, y que en una mayoría de los pacientes que desarrollan ciclación rápida se pesquisan disminuciones de las hormonas tiroideas y/o elevaciones de la TSH (23). La condición reproductiva también influye en el desarrollo de hipotiroidismo, siendo particularmente frecuente durante el postparto. Se ha descrito que la administración de estrógenos restablece la respuesta de la TSH a TRH en pacientes que desarrollan un hipoestrogenismo secundario a una deficiencia de gonadotropina, todo lo cual hace plantear que los estrógenos son necesarios para la respuesta normal de TSH a TRH en la mujer, ya que en hombres hipogonádicos estas diferencias no se observan (24).

La primera recomendación evidente que surge de lo antes expuesto es la obligatoriedad de discriminar con certeza si el cuadro depresivo a tratar es unipolar o bipolar de manera tal de recurrir a estrategias terapéuticas distintas a los antidepresivos en este último caso. Si se decide usar antidepresivos, mantener una estricta observación de las respuestas "demasiado buenas" por lo rápido o intensas y/o de aquéllas en que aparecen "efectos secundarios" que no correspondan típicamente al fármaco usado (irritabilidad, insomnio severo, etc.). El uso de hormona tiroidea, la que actuaría aumentando la sensibilidad de los receptores adrenérgicos, ha sido propuesto para formas cíclicas y no cíclicas de los trastornos del ánimo, habiéndose planteado como particularmente útil en mujeres depresivas, aunque se ha demostrado que los hombres no respondedores a tricíclicos responden igualmente bien que las mujeres a la adición de T3 (25). Sin embargo, las mayores evidencias clínicas y los consensos de expertos plantean a los estabilizadores del ánimo como el tratamiento de primera línea para la depresión en el trastorno bipolar, ya sea iniciando el tratamiento con ellos, maximizando sus dosis y/o combinándolos según sea el caso, y por lo tanto más enfáticamente aún en los cuadros con ciclación rápida (26).

Depresión con Patrón Estacional

Al igual que la ciclación rápida, este trastorno ocurre predominantemente en mujeres (80%). Las mujeres con depresiones recurrentes en el invierno tienden a presentar síntomas principalmente atípicos (hiperfagia, hipersomnia y letargia) que se inician con el acortamiento del fotoperíodo. Una mayoría de estas pacientes responde a la luminoterapia de alta intensidad que extiende artificialmente el fotoperíodo y que inicialmente se había planteado que actuaba inhibiendo la melatonina, sobre lo cual hoy existen grandes controversias (27).

Un 70% de estas pacientes también presenta cambios anímicos asociados con el ciclo menstrual, los que a su vez siguen un patrón estacional y se benefician de la luminoterapia que, además de la inhibición de la melatonina que puede ser lograda terapéuticamente además con beta-bloqueadores, estimula la secreción de TSH (28).

Depresión en el Embarazo y en el Postparto

El riesgo relativo de desarrollar una enfermedad psiquiátrica o una psicosis que requiera hospitalización para la mujer es máximo durante el postparto y menor, aunque aparentemente no mínimo, durante el embarazo. Durante este tiempo los síntomas depresivos, tales como cambios en el apetito o el sueño, son difíciles de diferenciar de las experiencias normales del mismo (29). Aunque hasta 70% de las mujeres experimentan síntomas depresivos, la prevalencia de mujeres embarazadas que realmente cumplen los criterios para depresión mayor es entre 10% y 16% (30). El curso de la depresión varía a través del embarazo; la mayoría de los estudios reportan niveles máximos durante el primer trimestre, mejoría durante el segundo y un aumento nuevamente de la sintomatología y los cuadros en el tercer trimestre. El primer episodio de una enfermedad bipolar, ya sea un episodio depresivo o maníaco, muchas veces se presenta en este período, pero además el que así haya sido parece predisponer a la mujer a subsecuentes episodios de alteración anímica, tanto durante otros puerperios como en otras etapas sin relación con la gestación. Lo anterior es particularmente notable en el caso específico de las psicosis postparto en las cuales el riesgo aumenta dramáticamente desde 1 cada 500 partos a 1 cada 3 partos tras haber presentado un primer episodio (31). Entre las patologías del postparto la depresión presenta una incidencia de 10 a 15% y se constituye por lo tanto en la complicación más frecuente del puerperio, habiéndose asociado al antecedente previo de depresión, a factores hormonales por la caída de los esteroides gonadales y/o la tiroiditis postparto que conduce a un hipotiroidismo transitorio y, quizás más importantemente aún, a factores psicosociales tales como conflictos maritales, escaso apoyo social y ambivalencia frente al embarazo (32).

Existen evidencias crecientes y en general favorables sobre el uso de antidepresivos durante el embarazo, el puerperio y la lactancia. Considerando que no existen otros elementos diferenciales en las depresiones en estos períodos que pudieran requerir de estrategias terapéuticas más específicas, con la excepción del uso de psicofármacos que presenten el mínimo riesgo para el feto o recién nacido, los tratamientos deben cumplir con las mismas exigencias que en otros cuadros depresivos mayores, por lo que deben indicarse en dosis plenas y por los tiempos recomendados para cualquier cuadro de este tipo. Como en toda decisión médica, la de tratar farmacológicamente una depresión en el embarazo o en el puerperio debe considerar los riesgos y los beneficios considerando el paso placentario de los antidepresivos a la sangre fetal y a la leche durante la lactancia. Sin embargo, a diferencia de lo que el sentido común suele indicar, resultaría más dañino no indicar antidepresivos que hacerlo cuando el diagnóstico planteado es el de depresión mayor, es decir, excluyendo los síntomas depresivos durante el embarazo y los estados disfóricos postparto ("postpartum blues"). Si se toma la decisión de usar antidepresivos, los ISRS son nuevamente los de primera elección, tanto por su perfil de efectos secundarios como por ser un grupo constituido por mujeres en edad fértil.

Los ISRS son excretados en la leche materna, pero sus concentraciones son extremadamente pequeñas y los riesgos potenciales al infante son mínimos. Adicionalmente, ingerirlos inmediatamente después de lactar y preferir aquellos de vida media más corta, favorece aún más el mínimo traspaso a la leche si se considera que las mayores concentraciones en ella se alcanzan entre 7 a 10 hrs. después de administrados (33). En todo caso, en este período la respuesta observada a antidepresivos es más lenta y pareciera requerirse en dosis mayores, prefiriéndose aquellos con mayor efecto contra la ansiedad, dada la presencia frecuente de síntomas angustiosos en estas depresiones (34).

Depresión en la Fase Lútea del Ciclo Menstrual

La fase lútea del ciclo menstrual es un período de alta vulnerabilidad para presentar cambios anímicos severos, breves y propios de esta fase, constituyéndose en este caso lo que hoy se denomina el Trastorno Disfórico Premenstrual (TDP), y también para las exacerbaciones de un episodio de alteración anímica ya presente. Varios estudios han relacionado el TDP con la depresión mayor (35) y se ha observado que al igual que en ella, y a diferencia de los trastornos por ansiedad, responde a tratamientos con deprivación de sueño total o parcial (36). La deprivación de sueño disminuye la secreción de prolactina y aumenta la de TSH, aunque se ha cuestionado si estas variaciones se correlacionan específicamente con la respuesta clínica (37).

Los ISRS son considerados los antidepresivos de primera elección para el tratamiento del TDP, prefiriéndose fluoxetina, sertralina y citalopram, los que, debido a sus vidas media prolongada el primero e intermedia los otros dos, permiten sus usos en forma continua o intermitente sin los efectos del síndrome de deprivación que puede observarse con paroxetina o fluvoxamina. El tricíclico clomipramina también ha demostrado efectividad en este trastorno, pero sus efectos secundarios y una efectividad no mayor que los ISRS han relegado su indicación a casos particulares. Para las formas leves a moderadas del TDP se ha recomendado usar dosis terapéuticas mínimas de estos antidepresivos y en forma intermitente, es decir, durante la fase lútea exclusivamente. A su vez, para las formas severas se ha indicado usar dosis más altas que las terapéuticas mínimas en forma intermitente o dosis terapéuticas mínimas o mayores, pero en forma continua, es decir, durante todo el mes, lo que en la práctica implica realizar un tratamiento antidepresivo propiamente tal (33). Otros tratamientos farmacológicos son los hormonales, con los que puede lograrse suprimir la ciclicidad menstrual, por ejemplo con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) o con el andrógeno danazol, o complementar los niveles de hormonas, por ejemplo con estrógenos conjugados y medroxiprogesterona, ya sea en formas orales o transdérmicas, pueden ser útiles en casos severos y/o resistentes, pero debido a los efectos secundarios y riesgos asociados en el largo plazo sólo debieran ser indicados por equipos multidisciplinarios que aborden este tema (35).

Depresión en la Perimenopausia

Es necesario diferenciar el período de la perimenopausia (desde un año antes hasta un año después de la menopausia) del de la postmenopausia, por cuanto sólo en el primero existen claras evidencias de un aumento significativo del riesgo de sufrir depresión; en cambio se ha determinado que no hay diferencias significativas entre tasas de depresión mayor premenopáusica y postmenopáusicas, pero que sí aumentaría la presencia de sintomatología depresiva. Aún así, la mayoría de las mujeres refiere una sensación de bienestar durante estas etapas, las que hoy en día pueden llegar a constituirse en un tercio o más de sus vidas. Por contraste, sí hay diferencias significativas en tasas de depresión mayor en la postmenopausia quirúrgica. En apoyo de lo anterior, se ha encontrado que en el 65% de las mujeres postmenopáusicas que consultan a clínicas de menopausia por depresión, ésta es de inicio reciente, es decir, siendo la depresión en la postmenopausia una patología sin mayor incidencia que en la premenopausia, sigue siendo altamente prevalente como durante toda la vida de la mujer (38).

Considerando que los síntomas depresivos forman parte de la constelación sintomática durante la perimenopausia y la postmenopausia, aún en ausencia de depresión mayor, y que los beneficios asociados al tratamiento de reemplazo hormonal sobre los sistemas cardiovascular, musculoesquelético, urogenital y nervioso han sido consistentemente demostrados, éste se encuentra indicado una vez que los niveles estrogénicos caen bajo los niveles premenopáusicos (39). Un estudio metaanalítico demostró que el tratamiento de reemplazo hormonal, en particular con estrógenos, andrógenos y estrógenos con andrógenos combinados, eran efectivos en la reducción del ánimo depresivo en mujeres postmenopáusicas (40). Sin embargo, cuando enfrentamos una depresión mayor debemos recurrir a las estrategias antidepresivas habituales con la única consideración adicional que, ya sea por los beneficios antes planteados para la terapia de reemplazo hormonal, y/o ante la constatación de una resistencia de la respuesta antidepresiva que puede estar asociada a los bajos niveles de estrógenos, dicha terapia puede ser especialmente requerida antes de cambiar de psicofármaco y/o apelar a otras estrategias de potenciación de los mismos (41).

Conclusiones

Existen fundamentos epidemiológicos y clínicos que sustentan la convicción que los cuadros depresivos unipolares en la mujer son más frecuentes que en los hombres y que presentan características diferentes en aspectos etiológicos, fisiopatológicos, evolutivos y en la respuesta a tratamiento antidepresivo. Estas diferencias estarían específicamente asociadas a las dimensiones biológicas (genéticas, neurológicas, metabólicas, etc.) del género femenino, en particular a la influencia de varios sistemas hormonales tanto sobre la organización como sobre la actividad del sistema nervioso central.

En relación con lo anterior, la respuesta a distintos fármacos antidepresivos, ya sea por factores de distinta eficacia y/o efectividad entre ellos, muestra una mejor repuesta y/o tolerancia a los ISRS durante casi toda la vida fértil de la mujer. Estos fármacos son también los de primera elección para el tratamiento de las depresiones exclusivas de la mujer, es decir, las asociadas a la fase lútea del ciclo menstrual, al embarazo y puerperio y a la perimenopausia.

La evidencia clínica demuestra, además, que existen, por un lado, estrechas relaciones entre la variabilidad hormonal fisiológica, los cambios anímicos normales, el desarrollo de trastornos del estado de ánimo en general (con la ciclación rápida y el patrón estacional en particular) y, por otro lado, las alteraciones hormonales, en particular de los ejes tiroideos, gonadal y suprarrenal, siendo en muchas ocasiones factores etiológicos principales y, en otras, requiriendo complementaciones o correcciones para una adecuada recuperación anímica. Del mismo modo, las relaciones entre los ritmos circadianos y los factores medioambientales han permitido desarrollar métodos terapéuticos que se basan en la manipulación de estas variables, por ejemplo, en la luminoterapia y la deprivación de sueño.

No debiera olvidarse, sin embargo, que a pesar de las fuertes evidencias que apuntan hacia la dimensión biológico orgánica como factor explicativo principal de las diferencias de género en la respuesta a tratamiento antidepresivo en la depresión unipolar en la mujer, cada una de ellas posee su propia individualidad psicológica y relacional, y se encuentra inserta en un medio sociocultural particular. Por lo tanto, más allá de cualquiera de estas dimensiones, todas deben ser consideradas y valoradas al momento de decidir una estrategia terapéutica.

Estudios epidemiológicos y clínicos han mostrado diferencias de género en las depresiones unipolares, las que se relacionarían principalmente con variables hormonales que determinarían una organización y/o activación propiamente femenina del sistema nervioso central desde la etapa intrauterina hasta la postmenopáusica. Se reconoce una prevalencia más alta de depresión unipolar en la mujer, un predominio de sintomatología depresiva atípica en ellas, una mejor respuesta a IMAO e ISRS entre la menarquia y la menopausia, y una mayor frecuencia de ciclación rápida y de patrón estacional. Los estados depresivos del embarazo y puerperio, de la fase lútea del ciclo menstrual y de la perimenopausia, así como la mayor prevalencia de patología tiroidea y la respuesta más intensa al estrés del eje que regula la secreción de CRF, ACTH y cortisol, apoyan las hipótesis sobre etiologías hormonales en estos cuadros y fundamentarían las diferencias observadas. La adecuada distinción entre depresiones unipolares y bipolares, la correcta elección del tratamiento antidepresivo y la exploración de la efectividad y eficacia de otras estrategias terapéuticas, tales como la luminoterapia, la deprivación de sueño y la complementación y/o suplementación hormonal tiroidea o con esteroides gonadales, son factores que deben ser tomados en cuenta al tratar a una mujer depresiva.

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Departamento de Psiquiatría, Universidad de Valparaíso.
Unidad de Trastornos Afectivos, Hospital Psiquiátrico del Salvador.

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