Bases neurobiológicas y farmacoterapia del trastorno por estrés postraumático

Neurobiological basis and pharmacotherapy of posttraumatic stress disorder

César Carvajal

  In order to understand the neurobiological mechanisms underlying PTSD, it is important to describe the human response to a stressful situation, distinguishing between the response to a traumatic or a non traumatic stressor. Considering important information obtained through animal experimentation, first we will review the different elements of responses to a threat. Then we will discusse sympathetic nervous system participation in PTSD and neuroendocrine and neuroimaging contribution to this disorder. Finally, pharmacological treatment in use at present will be reviewed.

Key words: PTSD, treatment, neurobiology, cortisol, neuroimaging
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40 (Suplemento 2): 48-68

Introducción

_E l progreso en los estudios neurobiológicos del Trastorno por Estrés Postraumático (TEPT) proviene desde la investigación animal y de los aportes de la neuroquímica, la neuroendocrinología y últimamente de las neuroimágenes. La respuesta que tiene un sujeto ante un estímulo estresante, distinguiéndose entre uno traumático y otro no traumático, se puede comprender mejor revisando lo que ocurre en los animales ante una amenaza. Actualmente se han identificado algunas estructuras cerebrales que participarían en la etiopatogenia del TEPT, como la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal. Así mismo, el sistema noradrenérgico y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal han sido ampliamente estudiados y es en base a estos hallazgos que se ha avanzado en el desarrollo de una terapia farmacológica que intenta ser cada día más específica. En este artículo se revisarán las bases neurobiológicas y los tratamientos actualmente en uso en el TEPT.

Respuesta ante la amenaza en animales

Ante una amenaza los animales tendrán una respuesta caracterizada por componentes fisiológicos y conductuales que se traducirán en respuestas viscerales y respuestas motoras simples. A partir de las conductas del animal se podrán inferir las emociones y los mecanismos de memoria que aparecen ante un estresor.

Se puede inferir que el miedo es la respuesta emocional que puede presentar un animal ante una amenaza y a partir de esa reacción se han propuesto modelos que explican el sistema defensivo. Este sistema tendrá una respuesta aguda con manifestaciones viscerales y motoras simples en que la amígdala jugará un papel muy importante y también mecanismos de adaptación a largo plazo donde participarán estructuras como el hipocampo, el tálamo dorsomedial, la corteza prefrontal y el estriado ventral. Las respuestas provocadas por la activación del núcleo central de la amígdala en las diversas regiones se enumeran en la Tabla 1.

Cuando un animal se expone por primera vez a un estímulo y reacciona con miedo, este estímulo se define como incondicionado (es lo que ocurre por ejemplo cuando un animal observa cómo se aproxima un depredador, o incluso a veces sólo con la percepción de su olor). En cambio, hay otras situaciones en que se produce un miedo aprendido. En este caso inicialmente el estímulo no provoca miedo, pero al asociarlo con otros estímulos generadores de miedo se producirá el miedo aprendido. Este miedo condicionado fue descrito por J. Watson y constituye una de las bases del conductismo. En este paradigma un estímulo neutro como un sonido o una luz (estímulo condicionado) al aparearse varias veces con un estímulo aversivo como una descarga eléctrica (estímulo incondicionado) provocará la respuesta (condicionada) sólo con la exposición a la luz o al sonido. Este condicionamiento se produce a partir de la activación de la amígdala. La amígdala recibe estímulos desde el tálamo y el cíngulo facilitándose así un acceso precoz a información que no ha sido totalmente procesada por la corteza.

Los estímulos condicionados producirán una información sensorial que activará el tálamo y la corteza perirrinal, y a su vez estimulará el complejo lateral-basolateral de la amígdala. En esta estructura deben converger al mismo tiempo los estímulos condicionados e incondicionados para generar el miedo condicionado. Los estímulos incondicionados, a su vez, estimulan el tálamo y la corteza somatosensorial e insular (en el caso de la descarga eléctrica) para activar el complejo lateral-basolateral amigdaliano. Desde este complejo se extienden proyecciones hacia el núcleo central de la amígdala, las que pueden ser activadas por los estímulos condicionados e incondicionados en un proceso que implica una potenciación a largo plazo. Es en este circuito donde cobra importancia la inactivación del complejo lateral-basolateral de la amígdala o de sus señales sensoriales para que se deteriore la adquisición y la expresión del miedo condicionado a claves auditivas y/o visuales. Es importante tener en cuenta este mecanismo para orientar un adecuado tratamiento del TEPT.

En la Figura 1 se muestra un diagrama de la respuesta defensiva del organismo ante una amenaza, con diferentes estructuras involucradas y sus interrelaciones (1). Más allá del miedo condicionado hay otros tipos de respuesta más complejas en que participan diversos circuitos que procesan los distintos estímulos. Junto con los estímulos condicionados e incondicionados aparecen los es tímulos del contexto. Cuando un animal ha recibido descargas eléctricas en una determinada jaula, posteriormente le bastará sólo con ver la jaula para que la evite (miedo condicionado por el contexto). La memoria explícita de dicha jaula probablemente esté mediada por el hipocampo.

Figura 1. Diagrama de los mecanismos de defensa

Los mecanismos de refuerzo o de extinción de una determinada respuesta dependerán de la interacción entre la corteza prefrontal, el tálamo y el estriado por una parte, y la amígdala por otra. Asimismo los mecanismos de la memoria de declaración y de la memoria de trabajo se relacionan con el hipocampo, la corteza prefrontal, el tálamo y el estriado. La memoria de declaración es una retención consciente de hechos o situaciones de forma explícita y la memoria de trabajo se refiere a los procesos que se llevan a cabo para producir operaciones cognitivas o motoras más complejas (recurriendo a información nueva y a memoria ya consolidada). La corteza prefrontal, el tálamo y el estriado participan en la generación de conductas más complejas a partir de la memoria consciente. En cambio, la amígdala es la responsable de respuestas viscerales y de conductas defensivas simples.

Las reacciones físicas intensas como taquicardia, hiperventilación o tensión muscular de los pacientes con TEPT cuando se exponen a un estímulo gatillo (como puede ser un video de combate para un veterano de guerra) constituirían una demostración del miedo condicionado que se genera a partir de la activación del núcleo central de la amígdala. Sin embargo, los estudios de neuroimágenes no han sido concluyentes para demostrar la activación amigdaliana (2-4), e incluso se ha propuesto que el temor provocado por un trauma no sería el único factor que determina la activación de la amígdala y las respuestas psicofisiológicas.

Un estrés traumático podría alterar la capacidad del organismo para formar secuencias de representaciones, lo que conduciría a un recuerdo fragmentado del trauma. Esta condición constituye uno de los aspectos básicos a manejar en la psicoterapia del TEPT para conseguir un relato completo y en un contexto global de la situación traumática.

Por otra parte, la corteza prefrontal órbito-medial que participa tanto en la adquisición como en la extinción del miedo condicionado, ejerce una influencia inhibitoria tónica sobre la amígdala (5); cuando se producen lesiones órbito-mediales la respuesta al estrés agudo será más intensa, lo que puede traducirse en un mayor riesgo de que pueda consolidarse un TEPT. Además se han descrito lesiones neuroanatómicas y funcionales en la corteza órbito-medial en la depresión mayor, lo que podría explicar ­en parte­ la asociación entre TEPT y depresión (6,7).

En la reacción de defensa ante una amenaza también están involucrados diversos sistemas de neurotransmisión. Dentro de ellos, la hormona liberadora de córticotrofina (CRH) está siendo ampliamente estudiada. Se ha identificado la CRH y la urocortina en las neuronas, al igual que dos subtipos de receptores CRH1 y CRH2 (con variantes alfa y beta) los que tendrían una participación diferenciada en la reacción de estrés. La CRH inyectada en forma central acentuaría el miedo condicionado e incondicionado y también favorecería la adquisición de conductas de evitación inhibitorias. De este modo el efecto ansiogénico de la CRH se podría bloquear con antagonistas de receptores CRH1 (8,9).

El glutamato, neurotransmisor excitatorio, aumenta en respuesta al estímulo aversivo incondicionado en la corteza prefrontal y en el hipocampo, siendo este aumento en parte dependiente de glucocorticoides (10). Por otra parte el glutamato podría tener un rol en los mecanismos de disociación que se observan - en ocasiones ­en respuesta a un hecho traumático, afectando la transmisión sensorial y la asociación a nivel de los circuitos tálamocortical, córticocortical y del hipocampo (11).

El ácido gama amino butírico (GABA), neurotransmisor inhibitorio, ejercería una acción inhibitoria tónica en estructuras como la amígdala y el hipotálamo medial (12); además puede afectar significativamente los mecanismos de memoria al actuar directamente en neuronas del hipocampo y de la corteza, e indirectamente sobre la neurotransmisión monoaminérgica y colinérgica (13).

Los aportes de W. Cannon relacionados con la respuesta de huida o ataque de los animales ante una amenaza demostraron una participación del sistema adrenérgico. Las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus se proyectan a la mayor parte de las estructuras del sistema de defensa y participan en procesos de atención y memoria. En animales se ha encontrado que una actividad adrenérgica elevada en asociación con concentraciones bajas de cortisol mejoran el aprendizaje (14). A su vez experiencias en el hombre han demostrado que niveles moderados de noradrenalina provocan un incremento de la memoria de trabajo y consolidación de la evitación inhibitoria relacionada con el alerta; en cambio, concentraciones elevadas producen los efectos opuestos (15).

El sistema dopaminérgico se relaciona con funciones motoras (vía nigroestriatal) y también participa en procesos de atención, memoria, condicionamiento y motivación conductual a través de las proyecciones que van desde el área tegmental ventral a la corteza prefrontal, la amígdala, el hipocampo, el núcleo accumbens y el estriado ventral. Los estresores aversivos activan las proyecciones de la amígdala al área tegmental ventral, lo que puede generar un feedback positivo que mantenga activa a la amígdala mientras se perciba la amenaza (16). Las alteraciones en el sistema dopaminérgico ­el cual modula los estímulos sensoriales y los procesos de memoria­ pueden llevar a un compromiso de la atención, fenómenos disociativos y fallas de memoria.

Un estresor aversivo puede producir la liberación aguda de acetilcolina desde la corteza y desde el hipotálamo, pero luego se genera un efecto opuesto a partir de la activación que han tenido los receptores muscarínicos (con las consiguientes modificaciones sobre los genes) y se tiene una reducción de acetilcolina (17). Este efecto bifásico puede tener relación con las alteraciones de memoria que ocurren en el TEPT (refuerzo de algunas memorias y pérdida de otras).

Se ha postulado que la serotonina participaría en diversos procesos que están suprimidos durante la actividad motora: la supresión de respuestas neocorticales a los estímulos sensoriales y, en algunas condiciones, deterioro de la atención, aprendizaje y memoria (18). Además la serotonina puede inhibir el alerta acústico (19) y lo que resulta muy importante, facilitar procesos neurotróficos como la proliferación de nuevas neuronas en el hipocampo y estimular la actividad del factor neurotrófico derivado del cerebro (20).

Los otros sistemas de neurotransmisión involucrados en la respuesta ante un estrés son diversos neuropéptidos: opioides, vasopresina, colecistoquinina, neuroquinina, citoquinas inflamatorias, etc.

La activación de la amígdala por los estímulos condicionados e incondicionados provoca la liberación de opioides endógenos que producirán la analgesia inducida por el estrés. Los opioides interactúan con el sistema dopaminérgico y por esa vía podrían facilitar la falta de motivación o el embotamiento emocional del TEPT.

La actividad noradrenérgica en el TEPT

La extrapolación de los resultados de la experimentación con modelos animales de respuesta al estrés a los seres humanos, tiene serias dificultades en cuanto a la objetivación de variables cognitivas y emocionales. Pero a pesar de esas limitaciones se han realizado diversos estudios neuroquímicos en el TEPT que aportan resultados interesantes y que identifican al sistema noradrenérgico como uno de los principales sistemas de neurotransmisión involucrados.

La disrregulación y aumento de la actividad noradrenérgica en el TEPT se fundamenta en estudios realizados midiendo la noradrenalina plasmática y sus metabolitos en orina de 24 horas. Kosten encontró un aumento de noradrenalina urinaria medida en dos momentos de la hospitalización (con un intervalo de dos semanas) en pacientes con TEPT versus otros diagnósticos psiquiátricos (21). La noradrenalina plasmática aumentó significativamente en veteranos de guerra con TEPT, independientemente de una depresión mayor agregada (22). En un grupo de 12 muchachas víctimas de abuso sexual se encontró un incremento de las catecolaminas urinarias en comparación a un grupo control sano (23).

Al emplear yohimbina ­un inhibidor de la recaptación de noradrenalina­ que favorece las descargas desde el locus coeruleus los pacientes con TEPT presentan un incremento del alerta acústica, ataques de pánico, síntomas disociativos, fenómenos invasores y síntomas cardiovasculares (24-26). El temor, el estado de hiperalerta y la desconcentración que se observan en el TEPT pueden explicarse por el incremento de la actividad noradrenérgica; el empleo de benzodiazepinas, de antidepresivos o de clonidina (agonista alfa-2 adrenérgico) se justifica porque reducen las descargas provenientes del locus coeruleus.

Shalev en un estudio prospectivo de sujetos que habían sufrido un suceso traumático evaluó la respuesta de alarma auditiva y encontró que después del mes de ocurrido el trauma la respuesta era mayor en los pacientes que desarrollaron TEPT respecto a los que no presentaron este cuadro (27).

En forma indirecta la medición de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial y de la respuesta galvánica de la piel a algún estímulo estresante refleja la actividad noradrenérgica. No todos los estudios han coincidido en una mayor actividad autonómica tanto basal como post-estímulo en pacientes con TEPT (28-30), pero quizás lo más importante a este respecto es que los pacientes con TEPT no tienen una hiperrespuesta autonómica ante estímulos estresantes como realizar un cálculo matemático o ver una película desagradable (29, 31). En el TEPT la actividad autonómica aparece claramente aumentada ante estímulos relacionados con el trauma (28, 32). A su vez la frecuencia cardíaca se eleva inicialmente en aquellos sujetos que desarrollarán un TEPT a consecuencia de algún hecho traumático (33, 34), aunque esto no ha sido corroborado por Blanchard (35). Se ha propuesto que estos diversos hallazgos, que corresponden a una disrregulación noradrenérgica en el TEPT, traducirían una condición en que se mantiene el temor y el estado de hiperalerta con posterioridad al trauma.

De los otros sistemas de neurotransmisión hay menos estudios sistemáticos en el TEPT; cabe destacar una reducción de la unión a receptores benzodiazepínicos en la corteza prefrontal medial (2), lo que podría reflejar una menor actividad gabaérgica y así justificarse el empleo de benzodiazepinas. Menos concluyentes han resultado los estudios con agentes serotoninérgicos como la metil-clorofenilpiperidina (25) o las mediciones de péptidos opioides (36,37).Recientemente se han relacionado los receptores mu opioides con la sensibilidad y el componente afectivo del dolor (38) y se ha demostrado que los opioides endógenos tendrían un efecto inhibitorio y ansiolítico sobre regiones del sistema límbico (39) por lo que se supone que estos péptidos podrían tener alguna participación más específica en el TEPT.

Repercusiones neuroendocrinas del TEPT

La liberación de cortisol ­considerada la hormona primaria del estrés­ es una de las consecuencias importantes de la respuesta de estrés, que se debe a una activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) por acción de la CRH. Lo habitual es que el cortisol que se libere esté en relación con la cantidad de CRH liberada por el hipotálamo y la estimulación consiguiente de la liberación de ACTH hipofisiaria. El cortisol se une con receptores de glucocorticoides tipo I y II, lo que se traduce en cambios metabólicos, aumento de la incorporación de glucosa a la célula, modificaciones de la respuesta inmune e inducción de enzimas hepáticas; esta acción se autorregula mediante la inhibición de la liberación de CRH y de ACTH por el mismo cortisol, lo que permite circunscribir el efecto del estrés agudo sin llegar a dañar los tejidos. En cambio, en una situación de estrés crónico y repetitivo los estudios en animales encuentran mayor riesgo de acelerar el envejecimiento, alterar la función reproductora, suprimir la respuesta inmune y limitar las capacidades de combatir cánceres (40).

Considerando que el TEPT tiene una evolución prolongada con mantención de síntomas atribuibles a una condición de estrés crónico se supuso que el cortisol debería estar elevado y que la prueba de supresión con dexametasona mostraría un escape de cortisol, situación que se encuentra en la depresión mayor, donde hay una condición de estrés crónico no traumático. Sin embargo, en el TEPT se han encontrado niveles bajos de cortisol, con concentraciones elevadas de CRH en el líquido céfalo-raquídeo(41), y respuestas de ACTH elevadas tras la administración de metapirona (bloqueador de la síntesis de cortisol en las suprarrenales)(42). Gran parte de los estudios realizados en diversas poblaciones de pacientes con TEPT han confirmado un cortisol reducido (43-47).

El ritmo de secreción de cortisol también tiene sus peculiaridades en el TEPT. De hecho la liberación diurna de cortisol es similar a la que se observa en sujetos sanos, pero en la tarde ésta se reduce; de este modo se tiene una mayor fluctuación del cortisol durante el día, al igual que en las primeras horas de la mañana (48, 49).

Frente a pruebas de exigencia del eje HHA, como es la prueba de supresión con dexametasona, en el TEPT se encuentra una mayor supresión de la liberación de ACTH y cortisol, lo que ha sido demostrado en varios estudios con poblaciones de pacientes que difieren en el tipo de estresor (50-53). Este resultado es totalmente opuesto al que se encuentra en la depresión mayor, donde hay una falla en la supresión del cortisol y una reducción del número y/o sensibilidad de los receptores de glucocorticoides. Esta situación explica porqué muchos pacientes depresivos, aun teniendo cifras elevadas de cortisol, no desarrollan síntomas propios de un cuadro de Cushing. En cambio, en el TEPT se ha encontrado un aumento en la sensibilidad de los receptores de glucocorticoides de los linfocitos (54,55). Se ha postulado que un mecanismo que pudiera explicar este tipo de funcionamiento del eje HHA en el TEPT dependería de un aumento en la sensibilidad al feedback inhibitorio de cortisol. La constante reactivación, principalmente, de síntomas invasores y de hiperalerta en el TEPT crónico llevaría a un estrés crónico y recurrente con la correspondiente liberación de CRH; sin embargo, la sensibilidad de la hipófisis al CRH estaría disminuida como lo demuestran los estudios de estimulación con CRH que encuentran una liberación de ACTH aplanada (56). Por otra parte la mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides protegería contra los efectos neurotóxicos de la hipercortisolemia, especialmente sobre estructuras como el hipocampo.

Es importante señalar que la medición del cortisol lo más cercano al hecho traumático puede tener además un valor pronóstico en la evolución del TEPT. En pacientes que desarrollarán TEPT después de un trauma, el cortisol es menor que en aquéllos que evolucionarán con una depresión o que no tendrán ningún trastorno psiquiátrico; esto se ha encontrado tanto en víctimas de violación (57), como en sujetos que han sufrido accidentes automovilísticos (58). Asimismo, en un grupo de víctimas de violación atendidas en un servicio de urgencia y que fueron evaluadas a los tres meses diagnosticándose TEPT, se encontraron niveles de cortisol más bajo (durante la atención en urgencia) en aquéllas que tenían antecedente de violación en el pasado respecto de las que no lo tenían (59).

Por otra parte, en hijos de sobrevivientes del Holocausto se ha encontrado que los valores más bajos de cortisol urinario lo tienen los hijos con TEPT de padres con TEPT y luego tienen cifras algo más elevadas los hijos sin TEPT de padres con TEPT; este último grupo constituye una población de alto riesgo para desarrollar TEPT (60). Se estudiaron hijos de sobrevivientes del Holocausto y se encontró una alta puntuación de traumas infantiles (principalmente abuso psicológico y abandono), lo que se atribuyó al TEPT de los padres; además se encontró una asociación entre cifras bajas de cortisol urinario y abuso psicológico. Estos hallazgos llevaron a Yehuda a plantear que la experiencia de traumas infantiles sería un factor importante para transmitir el TEPT de padres a hijos (61).

También se ha estudiado la función tiroidea en el TEPT, encontrándose una elevación de T3 total, T3 libre y globulina unida a T4 (62), que junto con la hiperactividad noradrenérgica podrían explicar parte de los síntomas somáticos del TEPT.

Considerando que el TEPT no constituye una respuesta que se observe en todos los sujetos que sufren un acontecimiento traumático, se puede plantear que en los pacientes que desarrollan un TEPT existiría una condición en la cual el organismo es incapaz de recuperarse hasta alcanzar el estado pretrauma. Esto lleva a postular que el sistema neuroendocrino se caracterizaría por anormalidades que explicarían los hallazgos antes mencionados y además se diferenciaría de otras situaciones de estrés no traumático como la depresión. Además, la mayor sensibilidad de los receptores de glucocorticoides en el TEPT junto con el efecto neurotóxico del cortisol podría explicar -al menos en parte- la reducción del volumen del hipocampo encontrado en varios estudios.

Neuroimágenes

Con la incorporación de las técnicas de neuroimágenes estructurales y funcionales a la psiquiatría se han realizado diversos estudios en pacientes con TEPT que han demostrado una participación significativa de la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal medial en esta patología.

Bremner et al publicaron el primer trabajo con resonancia nuclear magnética (RNM) en veteranos de Vietnam y encontraron una reducción del volumen del hipocampo derecho del 8% en el grupo con TEPT varios años después del hecho traumático (63). Posteriormente han aparecido estudios de RNM estructural en pacientes adultos con TEPT, que aunque presentan reparos metodológicos muestran una tendencia a la reducción del volumen del hipocampo con cifras que van entre un 3% y un 30% (64-66); esta reducción podría asociarse con la severidad del acontecimiento traumático y con la intensidad de los fenómenos disociativos. Recientemente Villarreal et al encontraron una reducción del volumen del hipocampo y también una reducción del volumen generalizado de la sustancia blanca (67).

En tres estudios de seguimiento, tanto en niños como en adultos, no se han detectado reducciones del volumen del hipocampo (68-70), lo que llevaría a sugerir que el menor tamaño sería más bien un factor predisponente que una consecuencia del TPET.

Un estudio de RNM con espectroscopía (que permite tener un índice de actividad neuronal) reveló una reducción de la actividad del hipocampo del 18% en adultos con TEPT (71). Mediante la técnica de emisión de fotones (SPECT) se encontró un aumento de la actividad metabólica de alrededor del 15% en regiones tálamo corticales y en los ganglios basales en un veterano de Vietnam en un estudio de provocación de síntomas invasores; esta mayor actividad no era atribuible a la hiperventilación y por lo tanto se podría relacionar más bien con fenómenos disociativos (72).

Con el empleo de tomografía por emisión de positrones (PET) Rauch et al con un modelo de provocación de síntomas, mediante el relato detallado del episodio traumático, encontraron una actividad aumentada en estructuras del hemisferio derecho relacionadas con el alerta emocional (amígdala, cíngulo anterior, ínsula, lóbulo temporal anterior, cortezas visual y orbital posterior) y una reducción de la actividad en la corteza frontal inferior izquierda correspondiente al área de Broca; esta reducción de actividad fue el hallazgo más específico para los pacientes con TEPT (73). La activación particularmente de la amígdala no se ha encontrado en estudios de provocación de síntomas en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo o con cuadros fóbicos (74,75). Junto con la hiperactividad de la amígdala (76) se han identificado otras áreas involucradas en el control motor, en las claves visoespaciales y en la memoria en pacientes con TEPT sometidos a estudios de provocación de síntomas y evaluación con PET (77).

Se han descrito dos casos de pacientes con una respuesta clínica opuesta frente a un daño cerebral con compromiso del hemisferio derecho. Uno de ellos, un veterano de guerra, tuvo una desaparición de síntomas invasores con posterioridad a un infarto cerebral frontal derecho, con mantención de síntomas de hiperalerta (78); en cambio, el otro paciente, también veterano de guerra, tuvo una reactivación de síntomas invasores después de haber sufrido un traumatismo encéfalo craneano que provocó una pequeña lesión en la corteza prefrontal dorsolateral derecha (79). También resulta interesante el hallazgo de una mejoría sintomática post tratamiento con fluoxetina que se acompañó de un aumento del flujo cerebral en áreas prefrontal y paralímbica en un paciente, víctima de tortura, que desarrolló un TEPT (80).

Si bien la amígdala se ha encontrado hiperactiva en los pacientes con TEPT, debe tenerse en cuenta el estudio de Rauch et al en se que utilizaron una serie de fotografías de caras que expresaban alegría o terror y al presentarla a pacientes con TEPT, éstos tuvieron también una hiperactividad de la amígdala, pero en el contexto de una respuesta automática sin la influencia inhibitoria que ejercería la corteza frontal medial (81). De este modo se podría plantear que en el TEPT la amígdala se activa, en general, ante estímulos emocionales negativos además de los estímulos gatillo propios del trauma.

A la fecha, los hallazgos más consistentes de los estudios de neuroimágenes en el TEPT revelan una reducción del volumen del hipocampo, una mayor actividad de la amígdala y una menor actividad del área de Broca. Sin embargo, debe tenerse presente que el número de pacientes estudiados ha sido pequeño y por lo tanto se requiere de mayores investigaciones, ojalá con metodologías más selectivas que permitan identificar incluso circuitos de neurotransmisión que puedan estar comprometidos en el TEPT.

Terapia farmacológica

A partir de los hallazgos en modelos animales relacionados con trauma y estrés, y de los estudios clínicos en pacientes con TEPT hoy en día se cuenta con una farmacoterapia más racional para esta enfermedad.

Antes de decidir un tratamiento farmacológico deben tomarse en cuenta algunos aspectos clínicos que pueden resultar relevantes para una mayor eficacia terapéutica. Junto con el diagnóstico de TEPT debe incluirse cualquier otro diagnóstico comórbido, indicar el tipo específico de población a la cual pertenece el paciente (civil, combatiente, etc), señalar si se trata de un acontecimiento traumático único o reiterado, el momento de su aparición, el tiempo de evolución, el grado de severidad, los síntomas predominantes y la eventual respuesta a tratamientos previos.

Para conseguir una adecuada aceptación de parte del paciente del tratamiento farmacológico y alcanzar una buena adherencia a éste se debe realizar una psicoeducación, orientada a entregar una visión comprensible acerca de la forma en que aparece el TEPT, sus síntomas, el tratamiento y la evolución. El hecho traumático provoca una reacción de alarma, cuyos efectos se mantienen en el tiempo a través de los cambios psicobiológicos producidos; sobre estos cambios tendrá efecto el empleo de psicofármacos.

Los psicofármacos utilizados inicialmente en el TEPT fueron los antidepresivos. Lamentablemente a la fecha se dispone de pocos ensayos clínicos controlados, la mayoría son estudios abiertos o casos anecdóticos. Las muestras son pequeñas y en su mayoría corresponden a veteranos de guerra; a su vez los ensayos son de corta duración (8 a 12 semanas) y han sido evaluados de preferencia mediante la escala de impacto del acontecimiento traumático y muy pocos a través de la CAPS, que sería más específica. Además varios estudios incluyen trastornos comórbidos, lo que dificulta extraer conclusiones acerca del efecto específico de determinado fármaco en el TEPT.

Desde el punto de vista de la neurotransmisión se ha indicado el empleo de agentes noradrenérgicos para el manejo de los síntomas de hiperalerta, de agentes serotoninérgicos para los síntomas invasores y para el terror, y de agentes dopaminérgicos para los síntomas paranoides y las reacciones psicóticas.

Entre los objetivos de la terapia farmacológica en el TEPT está la reducción (y ojalá la desaparición) de los síntomas invasores, de la generalización del acontecimiento traumático, del grado de evitación, del estado de hiperalerta, de la impulsividad y de los síntomas disociativos.

A continuación se revisarán algunos estudios controlados con diversos psicofármacos. Respecto a los antidepresivos el empleo de fenelzina y de imipramina demostró una mayor eficacia que el placebo a las 8 semanas de tratamiento, con evaluación de la escala de impacto en hombres veteranos de Vietnam (82,83). Se alcanzaron dosis de 300 mg de imipramina y 75 mg de fenelzina. Davidson et al emplearon amitriptilina, hasta 300 mg en 46 veteranos con mejor respuesta que el placebo (84). Southwick et al revisaron los estudios con antidepresivos publicados hasta 1991 y concluyeron que la fenelzina era superior a los tricíclicos, principalmente por los efectos de ésta sobre los síntomas invasores (85). Previamente se encontró que la desipramina (hasta 200 mg) por 4 semanas fue levemente superior al placebo en 18 veteranos (86).

Entre los inhibidores de la monoamino-oxidasa reversibles se realizó un estudio abierto con moclobemide (600 mg) durante 12 semanas y se encontró una mejoría sintomática en 11 de 21 pacientes (87). También hubo estudios con brofaromina (IMAO-A e inhibidora del transportador de serotonina, la cual fue retirada del mercado) sin ventajas significativas sobre el placebo (88, 89).

La fluoxetina ha sido evaluada en veteranos, con escasos beneficios respecto al placebo (90-92). En TEPT crónico y severo la fluoxetina durante 12 semanas en dosis de hasta 60 mg tampoco fue superior al placebo (93). Sin embargo, en estudios en población civil con TEPT la fluoxetina en dosis de 20 mg a 60 mg durante 12 semanas resultó superior al placebo y eficaz para los diversos síntomas (94). Además la fluoxetina ha sido bien tolerada en los ensayos de 12 semanas (95) y se ha podido potenciar su efecto al adicionar hormona tiroidea (96). Un estudio reciente con fluoxetina (n=226, dosis de 20 mg a 80 mg por 12 semanas) versus placebo (n=75) con una muestra de casi la mitad de pacientes con trauma de combate demostró una eficacia de este inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) a partir de la semana seis; otro hallazgo interesante de este estudio fue la asociación entre síntomas disociativos y una buena respuesta al placebo (97). La fluoxetina ha reducido la frecuencia cardíaca de pacientes en tratamiento por TEPT versus controles sanos, lo que sugeriría un efecto central a nivel de la disrregulación autonómica en el TEPT (98) y además ha provocado mejoría sintomática asociada con modificaciones en el flujo cerebral regional (áreas prefrontal y paralímbica) (80).

La sertralina fue el primer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del TEPT en 1999 (99). Los primeros estudios fueron ensayos abiertos en veteranos(100), en víctimas de violación (101) y en pacientes con comorbilidad con alcoholismo (102), en los cuales se demostró eficacia de la sertralina. Posteriormente se ha encontrado en estudios doble ciego placebo controlados de 12 semanas de duración, con dosis flexibles entre 50 mg y 200 mg una superioridad de la sertralina, en poblaciones de predominio civil y con mayor proporción de mujeres (103, 104). Una población de veteranos con un tratamiento de 50 mg a 200 mg, por 10 semanas, doble ciego con placebo, demostró eficacia mayor para la sertralina; sin embargo, la eficacia fue algo menor que para la población civil (105). En una revisión de estudios placebo controlados de 12 semanas Davison et al encontraron que la sertralina resultó superior al placebo en 15 de 17 síntomas evaluados, con un mayor efecto sobre hiperalerta y sobre el embotamiento afectivo ya desde la primera semana. Asimismo fue marcado el efecto sobre el terror, lo que probablemente facilitó la mejoría de los demás síntomas. La acción sobre los síntomas físicos resultó menos notoria (106). También se cuenta con estudios de continuación del tratamiento más allá de la fase aguda de 12 semanas con resultados exitosos. Un 92% de los pacientes que respondieron favorablemente durante la fase aguda se mantuvieron sin recaer en los 6 meses siguientes de tratamiento (107). Otro estudio de seguimiento durante 28 semanas encontró que los pacientes con placebo tenían 6,4 veces mayor riesgo de recaer que los pacientes con sertralina, la que alcanzó una dosis promedio al final del período de 137 mg (108). El seguimiento más prolongado con sertralina incluyó 359 pacientes con TEPT crónico, durante 64 semanas, con evaluación de la calidad de vida y del deterioro psicosocial; los pacientes en quienes se discontinuó la sertralina (doble ciego con placebo) tuvieron recurrencia de los síntomas del TEPT y un deterioro psicosocial algo menor en comparación a las condiciones en que se encontraban previo al ingreso al estudio (109).

El segundo ISRS aprobado para su empleo en el TEPT por la FDA fue la paroxetina. Un primer estudio abierto en una población de no combatientes demostró eficacia de la paroxetina, en dosis de hasta 60 mg diarios por 12 semanas, con una mejoría más precoz de los síntomas de hiperalerta y de las conductas de evitación que de los fenómenos invasores (110), Otro estudio abierto por 6 semanas en un grupo de 12 refugiados de Bosnia encontró que la paroxetina fue eficaz para los síntomas del TEPT (111). Se han publicado dos estudios placebo controlados con paroxetina, de 12 semanas cada uno, con un número importante de pacientes con TEPT crónico (307 y 551 respectivamente), uno con dosis flexible de 20 mg a 50 mg y el otro con dosis fija de 20 mg y 40 mg demostrándose en ambos estudios la mayor eficacia de la paroxetina sobre el placebo (112, 113).

También se ha evaluado la eficacia de la fluvoxamina, pero sólo se cuenta con estudios abiertos, con muestras pequeñas y de veteranos, sin una indicación definitiva para su empleo (114-116). Hay resultados interesantes de la fluvoxamina para el alivio de los trastornos del sueño (117) y para reducir la hiperreactividad autonómica (118).

El otro ISRS que tiene estudios abiertos en el TEPT es el citalopram. Se ha demostrado eficacia clínica con dosis entre 20 mg y 40 mg durante 8 a 12 semanas, pero en muestras pequeñas (algunas de las cuales incluyen niños y adolescentes) y con una buena tolerancia (119-122).

Entre los otros antidepresivos que han demostrado utilidad en el TEPT se cuenta el nefazodone del cual sólo hay estudios abiertos con dosis entre los 100 mg y los 600 mg. Un análisis de seis estudios que incluyeron 105 pacientes demostró una eficacia para nefazodone sobre los diversos síntomas del TEPT y una mejor respuesta en víctimas de trauma civil, mujeres y con menor edad (123). Otros ensayos abiertos en veteranos, con TEPT crónico durante 6 a 12 semanas han resultado eficaces (124-126); incluso en uno de ellos se evaluaron específicamente los trastornos del sueño, los que mejoraron clínicamente, pero sin cambios objetivos en el polisomnograma (127). La trazodona ha resultado discretamente útil en ensayos abiertos con dosis de hasta 400 mg (128) y especialmente para los trastornos del sueño, aunque inesperadamente se detectó un porcentaje alto de priapismo del 12% (129). Existen otros estudios piloto con mirtazapina y con venlafaxina con resultados promisorios (130,111).

Los neurolépticos también han sido empleados en el TEPT; sin embargo, se dispone sólo de algunos informes sobre estudios de casos con tioridazina (131) y risperidona (132-134) con resultados favorables. Un estudio abierto con olanzapina en veteranos durante 8 semanas demostró eficacia del neuroléptico (135); en cambio en un estudio doble ciego, placebo controlado por 10 semanas con dosis flexible hasta 20 mg la olanzapina no fue superior al placebo, pero la muestra fue de sólo 15 pacientes (136).

Entre los estabilizadores del ánimo que se han empleado en el TEPT, la carbamazepina ha sido utilizada de preferencia en veteranos, con buenos resultados, pero son pocos los pacientes que han sido evaluados y los estudios son abiertos (137-140). El valproato ha demostrado utilidad en dos estudios abiertos (141,142); en cambio, la lamotrigina en un estudio doble ciego, placebo controlado, fue más eficaz que el placebo en dosis de hasta 500 mg diarios para los síntomas principales del TEPT (143). El litio ha sido eficaz en el control de la irritabilidad de dos pacientes con TEPT (144). Un estudio abierto, naturalístico, de 33 semanas de duración promedio, con topiramato en dosis de hasta 500 mg demostró una eficacia de este anticonvulsivante como monoterapia o bien en combinación con otros fármacos en población civil con TEPT crónico (145).

Respecto de los benzodiazepínicos los estudios controlados son escasos y no se ha demostrado que alprazolam (146) ni clonazepam (147) superen al placebo. Dada la alta comorbilidad de adicción al alcohol y a las drogas en el TEPT crónico las benzodiazepinas deben indicarse con cautela y de preferencia por un tiempo breve en la primera etapa del tratamiento.

El tipo de tratamiento indicado para un TEPT de acuerdo a guías de expertos es diferente según la especialización del tratante. Los expertos en psicoterapia indican este tratamiento en forma exclusiva y los expertos en terapia farmacológica recomiendan la asociación de fármacos y psicoterapia para un TEPT puro; en cambio ambos tipos de expertos coinciden en que el tratamiento combinado de fármacos y psicoterapia es el indicado en el TEPT con alguna comorbilidad (148). En cuanto a los fármacos este grupo recomienda (de acuerdo con su amplia experiencia clínica) iniciar el tratamiento con algún ISRS durante 8 semanas y si no hay una adecuada respuesta cambiar a nefazodona o bien a venlafaxina. Los ISRS serían útiles para todos los síntomas del TEPT como primera elección; en el caso de un severo trastorno del sueño puede emplearse durante un período breve trazodona. Cuando la ansiedad es muy severa puede agregarse alguna benzodiazepina y si la irritabilidad, las conductas agresivas o un trastorno bipolar están presentes se recomienda agregar un estabilizador del ánimo. Si la respuesta es parcial sugieren cambiar a algún tricíclico o bien un IMAO, considerando también la adición de un estabilizador del ánimo como el ácido valproico. De acuerdo a la eficacia, la seguridad y la tolerancia este grupo de expertos indica la tríada de ISRS, nefazodona y venlafaxina como los fármacos de elección en el TEPT. Asimismo recomiendan que los fármacos se deben mantener por 6 a 12 meses en el subtipo agudo de TEPT, uno a dos años cuando ha habido una muy buena respuesta en un TEPT crónico y más de dos años y por el tiempo que sea necesario cuando el TEPT crónico ha respondido parcialmente.

Otro aspecto que resulta sorprendente en el TEPT es el de los síntomas aniversario, es decir, la reaparición o acentuación de síntomas al "cumplirse años" de un trauma único; estos síntomas días después remiten. Frente a esto se ha sugerido el refuerzo del tratamiento farmacológico unas 4 a 6 semanas previo a la fecha aniversario y mantener el aumento de la dosis o la reincorporación de la medicación durante un período similar.

Se ha intentado identificar algunos factores predictores de la respuesta farmacológica, pero los resultados no son del todo categóricos. En población civil la respuesta a los ISRS sería mejor que en los excombatientes (92), entre los sobrevivientes de combates la severidad de los síntomas sería un factor de mala respuesta a los fármacos (149); en cambio, entre la población civil la severidad del TEPT constituiría un predictor de buena respuesta (92).

Una aproximación farmacológica interesante se desprende de un estudio piloto con propanolol en el cual Pitman et al demostraron la eventual capacidad profiláctica de este betabloqueador, administrado lo más cercano al suceso traumático y durante 10 días, para prevenir la aparición de un TEPT (150).

Actualmente a partir de los numerosos hallazgos biológicos en el TEPT es posible suponer que se desarrollarán estrategias terapéuticas farmacológicas basadas en una aproximación más racional que empírica. Los agonistas de la CRH serían útiles para regular la hiperactividad de este péptido, el cual además es abundante en la amígdala (151). En animales se ha demostrado que un agonista de CRH es eficaz para reducir la respuesta de estrés en situaciones de inmovilización (152). Los agonistas del neuropéptido Y (NPY) podrían ser eficaces para el manejo del TEPT; pues se ha observado que este péptido aumenta durante situaciones de estrés extremo en el entrenamiento de soldados que tienen una mejor respuesta de adaptación (153). Los antagonistas de péptidos opioides (naltrexona) también podrían resultar útiles en el TEPT, más aun si existe en forma comórbida alcoholismo u otra farmacodependencia o para el manejo de los síntomas disociativos como se ha demostrado en pacientes con trastorno de personalidad (154).

La disfunción glutamatérgica en el TEPT se relaciona con el hallazgo que en el registro de la memoria de hecho ante un suceso traumático participa el GABA y el glutamato; en cambio, en la codificación de la memoria emocional participan noradrenalina y serotonina (155). La hiperactividad glutamatérgica podría bloquearse con antagonistas de los receptores de NMDA (156), pero también podría recurrirse a agonistas NMDA como la d-cicloserina que, en animales, se ha demostrado eficaz para extinguir el miedo condicionado (al administrarla en forma sistémica o en infusión intra-amigdaliana) (157). La normalización de la función glutamatérgica a nivel de los receptores no-NMDA y los receptores de glutamato metabotrópicos también podría ser beneficiosa en el TEPT (156).

Por otra parte, la reducción del volumen del hipocampo traduce atrofia y muerte de neuronas piramidales del área CA3. Un hallazgo revolucionario ha sido el demostrar que es posible que ocurra neurogénesis a través de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A postsinápticos, que activarían el factor neurotrófico derivado del cerebro, lo que se conseguiría mediante la acción de los antidepresivos (158). Recientemente se ha demostrado que el estrés físico incondicionado puede provocar una reducción del factor neurotrófico derivado del cerebro (159), lo que genera un desafío para poder obtener fármacos de diseño más específicos que sean aplicables al TEPT y puedan eventualmente prevenir los procesos de atrofia y muerte neuronal.

Conclusiones

A pesar de la dificultad que implica extrapolar los resultados de la investigación animal al ser humano y más aun cuando no se dispone de modelos animales que exactamente den cuenta de emociones y sentimientos, el estudio de las bases neurobiológicas del TEPT nos permite llegar por el momento a algunas conclusiones. La participación de la amígdala, del hipocampo y de la corteza prefrontal, como también la hiperactividad noradrenérgica y la disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal está bien identificada. La respuesta a un estrés traumático pone de relieve la carencia de mecanismos de resiliencia o bien la presencia de factores de riesgo que favorecerán una respuesta de adaptación anormal, y el TEPT no aparecerá sólo como una exageración de la respuesta de estrés.

Las manifestaciones clínicas y biológicas del TEPT hacen difícil su ubicación únicamente como un tipo de trastorno de ansiedad, ya que además puede acompañarse de síntomas depresivos, de las repercusiones propias de un cuadro por estrés y además por trastornos de memoria. Estos últimos son sorprendentes; en la etapa aguda del cuadro puede aparecer franca amnesia, durante la evolución los fenómenos invasores traducen una memoria emocional fuertemente consolidada y más sorprendente resulta la presentación en forma retardada del cuadro o la aparición de síntomas aniversario. Los trastornos de la memoria están en plena investigación, especialmente por los fenómenos disociativos, lo que probablemente pueda incidir en nuevas aproximaciones terapéuticas. Hay diversos parámetros biológicos que permiten establecer diferencias con una depresión mayor. La comorbilidad también difiere según el tipo de población con TEPT, lo que lleva a buscar el tratamiento más adecuado cuando hay patología dual.

Aunque los resultados del menor volumen del hipocampo pueden resultar controvertidos, especialmente porque las muestras de pacientes estudiadas son de tamaño reducido, los hallazgos acerca de los efectos neurotóxicos de la hipercortisolemia y los cambios a nivel genético en los procesos de neurogénesis están aportando interesantes resultados, los que a su vez también podrían en un futuro ofrecer otras alternativas terapéuticas.

Actualmente la farmacoterapia, si bien extensa por la varieded de medicamentos utilizados, no ha demostrado una eficacia significativa, y de acuerdo con la FDA sólo dos fármacos han sido aceptados como indicación para el TEPT. A este respecto cabe señalar que debe tenerse especial cuidado al definir un tratamiento según qué tipo de población con TEPT se esté incluyendo, ya que parece ser que existe un espectro clínico que presenta los síntomas que definen el cuadro; sin embargo, la respuesta terapéutica y la evolución puede ser bastante diferente según sea el subtipo de TEPT que se esté estudiando.

No cabe duda que el TEPT constituye un gran desafío para la psiquiatría, tanto para los clínicos como para los investigadores básicos. El TEPT se refiere por esencia al constructo más característico de la patología mental: una causalidad psíquica desencadena un trastorno psiquiátrico. La base biológica constituye el sustrato que permite que sólo algunos sujetos reaccionen con un TEPT ante un acontecimiento traumático, y que sólo un porcentaje relativamente bajo evolucione hacia la cronicidad. Los métodos no invasores y los avances en la biología molecular probablemente permitirán dilucidar una serie de interrogantes que hoy en día nos ofrece este cuadro para así poder contar con un mejor tratamiento para esta patología de alta frecuencia de presentación en la población general.

Para intentar comprender los mecanismos neurobiológicos que subyacen al TEPT es importante describir cuáles son las respuestas que se producen en un individuo ante un estímulo estresante, distinguiéndose entre una situación traumática y otra que no cumpla con esta característica. Dado que la experimentación animal nos entrega importante información respecto a las reacciones ante una amenaza revisaremos inicialmente los diversos componentes de esta reacción, para luego referirnos a la participación del sistema nervioso simpático, las repercusiones neuroendocrinas y el aporte de las neuroimágenes al TEPT. Posteriormente se revisarán los tratamientos farmacológicos actualmente en uso en este cuadro

Referencias

1. Coupland NJ. Brain mechanisms and neurotransmitters. En Nutt D, Davidson JRT, Zohar J (eds). Post-traumatic Stress Disorder: Diagnosis, Management and Treatment. Martin Dunitz Ltd, London.2000. p 71

2. Bremner J. Alterations in brain structure and function associated with post-traumatic stress disorder. Semin Clin Neuropsychiatry 1999; 4:249-55

3. Bremner J, Narayan M, Staib L, Southwick SM, McGlashan T, Charney DS. Neural correlates of memories of childhood sexual abuse in women with and without posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1999; 156:1787-95

4. Bremner JD, Staib LH, Kaloupek D, Southwick SM, Soufer R, Charney DS. Neural correlates of exposure to traumatic pictures and sound in Vietnam combat veterans with and without posttraumatic stress disorder: a positron emission tomography study. Biol Psychiatry 1999; 45:806-16

5. Morgan MA, Le Doux JE. Differential contribution of dorsal and ventral medial prefrontal cortex to the acquisition and extintion of conditioned fear in rats. Behav Neurosci 1995;109:681-8

6. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo J, Wei J, Dilley JG, Pittman SD, Meltzer HY et al. Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry 1999;45:1085-98

7. Davidson JR, Tupler LA, Wilson WH, Connor KM. A family study of chronic post-traumatic stress disorder following rape trauma. J Psychiatric Res 1998;32:301-9

8. Steckler T, Holsboer F. Corticotropin-releasing hormone receptor subtypes and emotion. Biol Psychiatry 1999;46:1480-508

9.Heinrichs SC, De Souza EB, Schulteis G, Lapsansky JL, Grigoriadis DE. Brain penetrance, receptor occupancy and antistress in vivo efficacy of a small molecule corticotropin releasing factor type I receptor selective antagonist. Neuropsychopharmacology 2002; 27:194-202

10. Moghaddam B, Bolinao ML, Stein-Behrens B, Sapolsky R. Glucocorticoids mediate the stress-induced extracellular accumulation of glutamate. Brain Res 1994;655:251-4

11. Chambers R, Bremner J, Moghaddam B, Southwick SM, Charney DS, Krystal JH. Glutamate and post-traumatic stress disorder: toward a psychobiology of dissociation. Semin Clin Neuropsychiatry 1999;4:274-81

12. Graeff FG. Neuroanatomy and neurotransmitter regulation of defensive behaviors and related emotions in mammals. Braz J Med Biol Res 1994; 27:811-29

13. Izquierdo I, Medina JH. Memory formation: the sequence of biochemical events in the hippocampus and its connection to activity in other brain structures. Neurobiol Learn Mem 1997;68:285-316

14.Cahill L, Prins B, Weber M, McGaugh JL Beta-adrenergic activation and memory for emotional events. Nature 1994;371:702-4

15. O'Carrol R, Drysdale E, Cahill L, Shajahan P, Ebmeier KP. Stimulation of the noradrenergic system enhances and blockade reduces memory for emotional material in man. Psychol Med 1999; 29:1083-8

16. Goldstein LE, Rasmusson AM, Bunney BS, Roth RH. Role of the amygdala in the coordination of behavioral, neuroendocrine, and prefrontal cortical monoamines responses to psychological stress in the rat. J Neurosci 1996;16;4787-98

17. Kaufer D, Friedman A, Seidman S, Soreq H. Acute stress facilitates long-lasting changes in cholinergic gene expression. Nature 1998;393:308-9

18. Meneses A. Physiological, pathophysiological and therapeutic roles of 5-HT systems in learning and memory. Rev Neurosci 1998;9:275-89

19. Davis M. Pharmacological analysis of fear-potentiated startle. Braz J Med Biol Res 1993;26:235-60

20. Azmitia EC. Serotonin neurons, neuroplasticity, and homeostasis of neural tissue: Neuropsychopharmacology 1999;57:181-91

21. Kosten TR, Mason JW, Giller EL, Ostroff RB, Harkness L. Sustained urinary norepinephrine elevation in post-traumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 1987;12:13-20

22. Yehuda R, Siever LJ, Teicher MH, Levengood RA, Gerber DK, Schmeidler J et al. Plasma norepinephrine and 3-methoxy-4-hidroxyphenylglycol concentrations and severity of depression in combat posttraumatic stress disorder and major depressive disorder. Biol Psychiatry 1998;44:56-63

23. De Bellis MD, Lefter L, Trickett PK, Putman FWJ. Urinary catecholamine excretion in sexually abused girls. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994;33:320-7

24. Morgan CA, Grillon G, Sothwick SM, Nagy LM, Davis M, Krystal JH et al. Yohimbine facilitated accoustic startle in combat veterans with post-traumatic stress disorder. Psychopharmacology 1995;117:466-71

25. Southwick SM, Krystal JH, Bremner JD, Morgan CA, Nicolau AL, Nagy LM et al. Noradrenergic and serotoninergic function in posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1997;54:749-58

26. Southwick SM, Krystal JH, Morgan A, Johnson D, Nagy LM, Nicolau A et al. Abnormal noradrenergic function in posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1993;50:266-74

27. Shalev AY, Peri T, Brandes D, Freedman S, Orr SP, Pitman RK. Auditory startle response in trauma survivors with posttraumatic stress disorder: a prospective study. Am J Psychiatry 2000;157:255-61

28. Pallmeyer TP, Blanchard EB, Kolb LC. The psychophysiology of combat-induced post-traumatic stress disorder in Vietnam veterans. Behav Res Ther 1986;24:645-52

29. Mc Fall ME, Murburg MM, Ko GN, Veith RC. Autonomic responses to stress in Vietnam combat veterans with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1990;27:1165-75

30. Orr SP, Pitman RK, Lasko NB, Herz LR. Psychophysiological assessment of posttraumatic stress disorder imagery in Worl War II and Korean combat veterans. J Abnormal Psychol 1993;102:152-9

31. Pitman RK, Orr SP, Forgue DF, de Jong JB, Claiborn JM. Psychophysiologic assessment of posttraumatic stress disorder imagery in Vietnam combat veterans. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:970-5

32. Gerardi R, Keane TM, Penk W. Utility, sensitivity and specificity in developing tests of combat-related post-traumatic stress disorder (PTSD). J Clin Psychol 1989;45:691-703

33. Shalev AY, Sahar T, Freedman S, Peri T, Glick N, Brandes D et al. A prospective study of heart rate following trauma and the subsequent development of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1998;55:553-9

34. Bryant R, Harvey A, Guthrie R, Moulds M. A prospective study of psychophysiological arousal, acute stress disorder and posttraumatic stress disorder. J Abnormal Psychol 2000;109:341-4

35. Blanchard EB, Hickling EJ, Galovski T, Veazey C. Emergency room vital signs and PTSD in a treatment seeking sample of motor vehicle accident survivors. J Trauma Stress 2002;15:199-204

36. Hoffman L, Burges Watson P, Wilson G, Montgomery J. Low plasma beta-endorphin in post-traumatic stress disorder. Aust N Z J Psychiatry 1989;23:269-73

37. Baker DG, West SA, Orth DN, Hill KK, Nicholson WE, Ekhator NN et al. Cerebrospinal fluid and plasma beta-endorphin in combat veterans with post-traumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 1997;22:517-29

38. Zubieta JK, Smith YR, Bueller JA, Xu Y, Kilbourn MR, Jewett DM et al. Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science 2001;293:311-5

39. Liberzon I, Zubieta JK, Fig LM, Phan KL, Koeppe RA, Taylor SF. mu-Opioid receptors and limbic responses to aversive emotional stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7084-9

40. Johnson EO, Kamilaris TC, Chrousos GP, Gold PW. Mechanisms of stress: a dynamic overview of hormonal and behavioral homeostasis. Neurosci Biobehav Rev 1992;16:115-30

41. Bremner J, Licinio J, Darness A, Krystal JH, Owens MJ, Southwick SM et al. Elevated CSF corticotropin-releasing factor concentrations in post-traumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1997; 154: 624-9

42. Yehuda R, Levengood RA, Schmeidler RA, Wilson S, Gou LS, Gerber D. Increased pituitary activation following metyrapone administration in post-traumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinol 1996;21:1-16

43. Baker DG, West SA, Nicholson WE, Ekhator NN, Kasckow JW, Hill KK et al. Serial CSF corticotropin-releasing hormone levels and adrenocortical activity in combat veterans with posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1999;156:585-8

44. Yehuda R, SouthwickSM, Nussbaum G, Wahby V, Giller EL, Mason JW. Low urinary cortisol excretion in patiens with posttraumatic stress disorder. J Nerv Ment Dis 1990;178:366-9

45. Yehuda R, Kahana B, Binder-Brynes K, Southwick SM, Mason JW, Giller EL. Low urinary excretion in Holocaust survivors with posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1995;152:982-6

46. Goenjian AK, Yehuda R, Pynoos RS, Steinberg AM, Tashjian M, Yang RK et al. Basal cortisol, dexamethasone suppression of cortisol, and MHPG in adolescents after the 1988 earthquake in Armenia. Am J Psychiatry 1996;153:929-34

47. Kocijan-Hercigonja D, Sabioncello A, Rijavec M, Folnegovic-Smale V, Matijevic L, Dunevski I et al. Psychological condition hormone levels in war trauma. J Psychiatry Res 1996;30:391-9

48. Yehuda R, Teicher MH, Levengood RA, Trestman RL, Siever LJ. Circadian regulation of basal cortisol levels in posttraumatic stress disorder. Ann NY Acad Sci 1994;746:378-80

49. Yehuda R, Teicher MH, Trestman RL, Levengood RA, Siever LJ. Cortisol regulation in posttraumatic stress disorder and major depression: a chronobiological analysis. Biol Psychiatry 1996; 40:79-88

50. Yehuda R, Soutrwick SM, Krystal JM, Bremner D, Charney D, Mason JW. Enhanced suppression of cortisol following dexamethasone administration in combat veterans with posttraumatic stress disorder and major depressive disorder. Am J Psychiatry 1993;150:83-6

51. Yehuda R, Boisoneau D, Lowy MT, Giller EL. Dose-response changes in plasma cortisol and lymphociye glucocorticoid receptors following dexamethasone administration in combat veterans with and without posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1995;52:583-93

52. Stein MB, Yehuda R, Koverola C, Hanna C. Enhanced dexamethasone suppression of plasma cortisol in adult women traumatized for childhood sexual abuse. Biol Psychiatry 1997;42:680-6

53. Kellner M, Baker D, Yehuda R. Salivary cortisol in Operation Desert Storm returnees. Biol Psychiatry 1997;41:849-50

54. Yehuda R, Boisoneau D, Mason JW, Giller EL. Glucocorticoid receptor number and cortisol excretion in mood, anxiety, and psychotic disorder. Biol Psychiatry 1993;34:18-25

55. Yehuda R, Lowy MT, Southwick SM, Shaffer D, Gillller EL. Lymphocyte glucocorticoid receptor number in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1991;148:499-504

56. Heim C, Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB. Persistent changes in corticotropin-releasing factor system due to early life stress: relationship to the pathophysiology of major depression and posttraumatic stress disorder. Psychopharmacol Bull 1997;33:185-92

57. Yehuda R, Resnick HS, Schmeidler J, Yang RK, Pitman RK. Predictors of cortisol and 3 methoxy-4-hydroxyphenylglycol responses in the acute aftermath of rape. Biol Psychiatry 1998;43:855-9

58. McFarlane AC, Atchinson M, Yehuda R. The acute stress response following motor vehicle accidents and its relation to PTSD. Ann N Y Acad Sci 1997;821:437-41

59. Resnick HS, Yehuda R, Pitman RK, Foy DW. Effect of previous trauma on acute plasma cortisol level following rape. Am J Psychiatry 1995;152:1675-7

60. Yehuda R, Bierer LM, Schmeidler J, Aferiat DH, Breslau I, Dolan S. Low cortisol and risk for PTSD in adult offspring of Holocaust survivors. Am J Psychiatry 2000;157;1252-9

61. Yehuda R, Hallig SL, Grossman R. Childhood trauma and risk for PTSD: relationship to intergenerational effects of trauma, parental PTSD, and cortisol excretion. Dev Psychopathol 2001; 13: 733-53

62. Mason J, Southwick S, Yehuda R, Wang S, Riney S, Bremner D et al. Elevation of serum free triiodothyronine, total triiodothyronine, thyroxine-binding globulin, and total thyroxine levels in combat-related posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1994;51:629-41

63. Bremner JD, Randall P, Scott TM, Bronen RA, Seibyl JP, Southwick SM et al. MRI-based measuremant of hippocampal volume in patients with combat-related posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1995;152:973-81

64. Gurvits TV, Shenton ME, Hakama H, Otha H, Lasko NB, Gilbertson MW et al. Magnetic resonance imaging study of hippocampal volume in chronic, combat related post-traumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1996;40:1091-9

65. Bremner JD, Randall P, Vermetten E, Staib L, Bronen RA, Mazure C et al. MRI-based measurement of hippocampal volume in posttraumatic stress disorder related to childhood physical and sexual abuse: a preliminary report. Biol Psychiatry 1997;41:23-32

66. Stein MB, Koverola C, Hanna C, Torchia MG. Hippocampal volume in women victimized by childhood sexual abuse. Psychol Med 1997; 27: 951-9

67. Villarreal G, Hamilton DA, Petropoulus H, Driscoll I, Rowland LM, Griego JA et al. Reduced hippocampal volume and total white matter volume in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 2002;52:119-25

68. De Bellis MD, Keshavan M, Clark DB, Casey BJ, Giedd JN, Boring AM et al. A.E. Bennett Research Award. Developmental traumatology. Part II: Brain development. Biol Psychiatry 1999; 45: 1271-84

69. De Bellis MD, Hall J, Boring AM, Frustaci K, Moritz G. A pilot longitudinal study of hippocampal volumes in pediatric maltreatment-related posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 2001; 50:305-9

70. Bonne O, Brandes D, Gilboa JM, Shenton ME, Pitman RK, Shalev AY. Longitudinal MRI study of hippocampal volume in survivors with PTSD. Am J Psychiatry 2001;158:1248-51

71. Schuff N, Marmar CR, Weiss DS, Neylan TC, Schoenfeld F, Fein G et al. Reduced hippocampal volume and N-acetyl aspartate in posttraumatic stress disorder. Ann NY Acad Sci 1997;821:516-20

72. Shin LM, Kosslyn SM, McNally RJ, Alpert NM, Thompson WL, Rauch SL et al. Visual imagery and perception in posttraumatic stress disorder. A positron emission tomographic investigation. Arch Gen Psychiatry 1997;54:233-41

73. Rauch Sl, van der Kolk BA, Fisler RE, Alpert NM, Orr SP, Savage CR et al. A symptom provocation study of posttraumatic stress disorder using positron emission tomography and script-driven imagery. Arch Gen Psychiatry 1996;53:380-7

74. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, Savage CR et al. Regional cerebral blood flow measured during symptom provocation in obsessive-compulsive disorder using oxigen 15-labeled carbon dioxide and positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry 1994;51:62-70

75. Rauch SL, Savage CR, Alpert NM, Miguel EC, Baer L, Breiter HC et al. A positron emission tomographic study of simple phobic symptom provocation. Arch Gen Psychiatry 1995;52:20-8

76. Pissiota A, Frans O, Fernandez M, von Knorring L, Fischer H, Fredrikson M. Neurofunctional correlates of posttraumatic stress disorder: a PET symptom provocation study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2002;252:68-75

77. Osuch EA, Benson B, Geraci M, Podell D, Herscovitch P, Mc Cann UD et al. Regional cerebral blood correlated with flashback intensity in patients with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 2001;50:245-53

78. Freeman TW, Kimbell T. A "cure" for chronic combat-related posttraumatic stress disorder secondary to a right frontal lobe infarct: a case report. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001;13:106-9

79. Berthier ML, Posada A, Puentes C. Dissociative flashbacks after right frontal injury in a Vietnam veteran with combat-related posttraumatic stress disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001; 13:101-5

80. Fernandez M, Pissiota A, Frans O, von Knorring L, Fischer H, Fredrikson M. Brain function in a patient with torture related post-traumatic stress disorder before and after fluoxetine treatment: a positron emission tomography provocation study. Neurosci Lett 2001;297:101-4

81. Rauch SL, Whalen PJ, Shin LM, Mc Inerney SC, Macklin ML, Lasko NB et al. Exaggerated amygdala response to masked facial stimuli in posttraumatic stress disorder: a functional MRI study. Biol Psychiatry 2000;47:769-76

82. Frank JB, Kosten TR, Giller ELJr, Dan E. A randomized clinical trial of phenelzine and imipramine for posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1988;145:1289-91

83. Kosten TR, Frank JB, Dan E, McDougle CJ, Giller ELJr. Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder using phenelzine or imipramine. J Nerv Ment Dis 1991;179:366-70

84. Davidson J, Kudler H, Smith R, Mahorney SL, Lipper S, Mammett E et al. Treatment of posttraumatic stress diosorder with amitriptyline and placebo. Arch Gen Psychiatry 1990;47:259-66

85. Southwick SM, Yehuda R, Giller EL Jr, Charney D. Use of tricyclics and monoamine oxidase inhibitors in the treatment of PTSD: a quantitative review. En Murburg MM (ed) Catecholamine function in posttraumatic stress disorder. Emerging concepts. Washington DC, American Psychiatric Press, 1994

86. Reist C, Kauffmann CD, Haier RJ, Sangdahl C, DeMet EM, Chicz-DeMet et al. A controlled trial of desipramine in 18 men with posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1989;146:513-6

87. Neal LA, Shapland W, Fox C. An open trial of moclobemide in the treatment of post-traumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12:231-7

88. Baker DG, Diamond BI, Gillette G, Hamner M, Katzelnick D, Keller T et al. A double-blind, randomizaed, placebo-controlled, multi-center study of brofaromine in the treatment of post-traumatic stress disorder. Psychopharmacology (Berl) 1995;122:386-9

89. Katz RJ, Lott MH, Arbus P, Crocq L, Herlobsen P, Linjaerde O et al. Pharmacotherapy of post-traumatic stress disorder with a novel psychotropic. Anxiety 1994;95:169-74

90. Davidson J, Roth S, Newman E. Fluoxetine in post-traumatic stress disorder: J Trauma Stress 1991; 4:419-23

91. Nagy LM, Morgan CA 3rd, Southwick SM, Charney DS. Open prospective trial of fluoxetine for posttraumatic stress diosordr. J Clin Psychopharmacol 1993;13:107-13

92. Van der Kolk BA, Dreyfuss D, Michaels M, Shera D, Berkowitz R, Fisler R et al. Fluoxetine in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 1994;55:517-22

93. Hertzberg MA, Feldman ME, Beckham JC, Kudler HS, Davidson JR. Lack of efficacy for fluoxetine in PTSD: a placebo controlled trial in combat veterans. Ann Clin Psychiatry 2000;12:101-5

94. Connor KM, Davidson JR, Tupler LA, Malik ML, Davidson JR. Pharmacotherapy for civilians with posttraumatic stress disorder: randomised, double-blind study. Br J Psychiatry 1999;175:17-22

95. Barnett SD, Tharwani HM, Hertzberg MA, Sutherland SM, Connor KM, Davidson JR. Tolerability of fluoxetine in posttraumatic stress disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002;26:263-7

96. Agid O, Shalev AY, Lerer B. Triiodothyronine augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2001;62:169-73

97. Martenyi F, Brown EB, Zhang H, Prakash A, Koke SC. Fluoxetine versus placebo in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:199-206

98. Cohen H, Kotler M, Matar M, Kaplan Z. Normalization of heart rate variability in post-traumatic stress disorder patients following fluoxetine treatment: preliminary results. Irs Med Assoc J 2000;2:296-301

99. Gottlieb S. Sertraline approved for post-traumatic stress disorder BMJ 1999;319:1089

100. Kline NA, Dow BM, Brown SA, Sertraline efficacy in depressed combat veterans with post-traumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1994;151:621

101. Rothbaum BO, Ninan PT, Thomas L. Sertraline in the treatment of rape victims with posttraumatic stress disorder. J Trauma Stress 1996;9:865-71

102. Brady KT, Sonne SC, Roberts JM. Sertraline treatment of comorbid posttraumatic stress disorder and alcohol dependence. J Clin Psychiatry 1995;56:502-5

103. Brady K, Pearlstein T, Asnis GM, Baker D, Rothbaum B, Sikes CR et al. Efficacy and safety of sertraline treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized controlled trial. JAMA 2000;283:1837-44

104. Davidson JR, Rothbaum B, van der Kolk B, Sikes CR, Farfel GM. Multicenter, double-blind comparison of sertraline and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 2001;58:485-92

105. Zohar J, Amital D, Miodownik C, Kotler M, Bleich A, Lane RM et al. Double-blind placebo-controlled pilot study of sertraline in military veterans with posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2002;22:190-5

106. Davidson JR, Landerman LR, Farfel GM, Clary CM. Characterizing the effects of sertraline in post-traumatic stress disorder. Psychol Med 2002;32:661-70

107. Londborg PD, Hegel MT, Goldstein S, Goldstein D, Himmelhoch JM, Maddock R et al. Sertraline treatment of posttraumatic stress disoder: results of 24 weeks of open-label continuation treatment. J Clin Psychiatry 2001;62:325-31

108. Davidson J, Pearlstein T, Londborg P, Brady KT, Rothbaum B, Bell J et al. Efficacy of sertraline in preventing relapse of posttraumatic stress disorder: results of a 28-week double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2001; 158: 1974-81

109. Rapaport MH, Endicott J, Clary CM. Posttraumatic stress disorder and quality of life: results across 64 weeks of sertraline treatment. J Clin Psychiatry 2002;1:59-65

110. Marshall RD, Schneier FR, Fallon BA, Knight CB, Abbate LA, Goetz D et al. An open trial of paroxetine in patients with noncombat-related, chronic posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 1998;18:10-18

111. Smajkic A, Weine S, Djuric-Bijedic Z, Boskailo E, Lewis J,Pavkovic I. Sertraline, paroxetine and venlafaxine in refugee posttraumatic stress disorder. J Trauma Stress 2001;14:445-52

112. Tucker P, Zaninelli R, Yehuda R, Ruggiero L, Dillingham K, Pitts CD. Paroxetine in the treatment for chronic PTSD: results of a placebo-controlled, flexible-dosage trial. J Clin Psychiatry 2001;62:860-8

113. Marshall RD, Beebe KL, Oldham M, Zaninelli R. Efficacy and safety of paroxetine treatment for chronic PTSD: a fixed-dose placebo controlled study. Am J Psychiatry 2001;158:1982-8

114. De Boer M, Op den Velde W, Falger PJ, Hovens JE, De Groen JH, van Duijn H. Fluvoxamine treatment for chronic PTSD: a pilot study. Psychother Psychosom 1992;57:158-63

115. Marmar CR, Schoenfeld F, Weiss DS, Metzler T, Zatzick D, Wu R et al. Open trial of fluvoxamine treatment for combat-related posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 1996;57 (suppl)S66-70

116. Escalona R, Canive JM, Calais LA, Davidson JR. Fluvoxamine treatment in veterans with combat-related post-traumatic stress disorder. Depress Anxiety 2002;15:29-33

117. Neylan TC, Metzler TJ, Schoenfeld FB, Weiss DS, Lenoci M, Best SR et al. Fluvoxamine in sleep disturbances in posttraumatic stress disorder. J Trauma Stress 2001;14:461-7

118. Tucker P, Smith KL, Marx B, Jones D, Miranda R, Lensgraf J. Fluvoxamine reduces physiologic reactivity to trauma scripts in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2000;20:367-72

119. Seedat S, Lockhat R, Kaminer D, Zungu-Dirwayi N, Stein DJ. An open trial of citalopram in adolescents with posttraumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol 2001;16:21-5

120. Seedat S, Stein DJ, Emsley RA. Open trial of citalopram in adults with post-traumatic stress disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3:135-40

121. Khouzam HR, el-Gabalawi F, Donnelly NJ. The clinical experience of citalopram in the treatment of post-traumatic stress disorder: a report of two Persian Gulf War veterans. Mil Med 2001; 166: 921-3

122. Seedat S, Stein DJ, Ziervogel C, Middleton T, Kaminer D, Emsley RA et al. Comparison of response to a selective serotonine reuptake inhibitor in children, adolescents, and adults with posttraumatic stress disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2002;12:37-46

123. Hidalgo R, Hertzberg MA, Mellman T, Petty F, Tucker P, Weisler R et al. Nefazodone in post-traumatic stress disorder: results from six open-label trials. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:61-8

124. Davis LL, Nugent AL, Murray J, Kramer GL, Petty F. Nefazodone treatment for chronic posttraumatic stress disorder: an open trial. J Clin Psychopharmacol 2000;20:159-64

125. Zisoo S, Chentsova-Dutton YE, Smith-Vaniz A, Kline NA, Ellenor GL, Kodsi AB et al. Nefazodone in patient with treatment-refractory posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2000;61:203-8

126. Garfield DA, Fichtner CG, Leveroni C, Mahableshwarkar A. Open trial of nefazodone for combat veterans with posttraumatic stress disorder. J Trauma Stress 2001;14:453-60

127. Gillin JC, Smith-Vaniz A, Schnierow B, Rapaport MH, Kelsoe J, Raimo E et al. An open-label, 12-week clinical and sleep EEG study of nefazodone in chronic combat-related posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2001;62:789-96

128. Hertzberg MA, Feldman ME, Beckham JC, Davidson JR. Trial of trazodone for posttraumatic stress disorder using a multiple baseline group design. J Clin Psychopharmacol 1996;16:294-8

129. Warner MD, Dorn MR, Peabody CA. Survey on the usefulness of trazodone in patients with PTSD with insomnia or nightmares. Pharmacopsychiatry 2001;34:128-31

130. Connor KM, Davidson JR, Weisler RH, Ahearn E. A pilot study of mirtazapine in post-traumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14:29-31

131. Dillard ML, Benfeldt F, Jernigan P. Use of thioridazine in post-traumatic stress disorder. South Med J 1993;86:1276-8

132. Leyba CM, Wampler TP. Risperidone in PTSD. Psychiatr Serv 1998;49:245-6

133. Krashin D, Oates EW. Risperidone as an adjunt therapy for post-traumatic stress disorder. Mil Med 1999;164:555-6

134. Eidelman I, Seedat S, Stein DJ. Risperidone in the treatment of acute stress disorder in physically traumatized in-patients. Depress Anxiety 2000; 11:187-8

135. Petty F, Brannan S, Casada J, Davis LL, Gajewski V, Kramer GL et al. Olanzapine treatment for post-traumatic stress disorder: an open-label study. Int Clin Psychopharmacol 2001;16:331-7

136. Butterfield MI, Becker ME, Connor KM, Sutherland S, Churchill LE, Davidson JR. Olanzapine in the treatment of post-traumatic stress disorder: a pilot study. Int Clin Psychopharmacol 2001;16:197-203

137. Lipper S, Davidson JR, Grady TA, Edinger JD, Hammett EB, Mahomey SL. Preliminary study of carbamazepine in posttraumatic stress disorder. Psychosomatics 1986;27:849-54

138. Wolf ME, Alavi A, Mosnaim AD. Posttraumatic stress disorder in Vietnam veterans: clinical and EEG findings; possible therapeutic effects of carbamazepine. Biol Psychiatry1988;23:642-4

139. Loof D, Grimley P, Kuller F, Martin A, Schonfield L. Carbamazepine for PTSD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;34:703-4

140. Ford N. The use of anticonvulsants in posttraumatic stress disorder: case study and overview. J Trauma Stress 1996;9:857-63

141. Fesler FA. Valproate in combat-related posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 1991; 52: 361-4

142. Clark RD, Canive JM, Calais LA, Qualls CR, Tuason VB. Divalproex in posttraumatic stress disorder: an open-label clinical trial. J Trauma Stress 1999;12:395-401

143. Hertzberg MA, Butterfield MI, Feldman ME, Beckham JC, Sutherland SM, Connor KM et al. A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1999;45:1226-9

144. Forster PL, Schoenfeld FB, Marmar CR, Lang AJ. Lithium for irritability in post-traumatic stress disorder. J Trauma Stress 1995;8:143-9

145. Berlant J, van K. Open-label topiramate as primary or adjuntive therapy in chronic civilian posttraumatic stress disorder: a preliminary report. J Clin Psychiatry 2002;63:15-20

146. Braun P, Greenberg D, Dasberg H, Lerer B. Core symptoms of posttraumatic stress disorder unimproved by alprazolam treatment. J Clin Psychiatry 1990;51:236-8

147. Gelpin E, Bonne O, Peri T, Brandes D, Shalev AY. Treatment of recent trauma survivors with benzodiazepines: a prospective study. J Clin Psychiatry 1996;57:390-4

148. Foa EB, Davidson JRT, Frances A. The Expert Consensus Guidelines series: treatment of posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 1999;60 (Suppl 16):1-76

149. Davidson JRT, Kudler HS, Saunders WB, Predicting response to amitriptyline in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1993;150:1024-9

150. Pitman RK, Sanders KM, Zusman RM, Healy AR, Cheema F, Lasko NB et al. Pilot study of secondary prevention of posttraumatic stress disorder with propranolol. Biol Psychiatry 2002;15:189-92

151. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid corticotropin-releasing factor target locus coeruleus dendrites: substrate for the coordination of emotional and cognitive limbs of the stress response. J Neuroendocrinol 1998;10:743-57

152. Miyazato H, Skinner RD, Garcia-Rill E. Locus coeruleus involvement in the effects of immovilization stress of the p 13 midlatency auditory evoked potential in the rat. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2000; 24: 1177-201

153. Morgan CA III, Wang S, Rasmusson A, Hazlett G, Anderson G, Charney DS. Relationship among plasma cortisol, catecholamines, neuropeptide Y, and human performance during exposure to uncontrollable stress. Psychosom Med 2001;63:412-22

154. Bohus MJ, Landwehrmeyer GB, Stiglmayr CE, Limberger MF, Bohme R, Schmahl CG. Naltrexone in the treatment of dissociative symptoms in patients with borderline personality disorder: an open label trial. J Clin Psychiatry 1999;60:598-603

155. Birmes P, Senard JM, Escande M, Schmitt L. Biological factors of PTSD: neurotransmitters and neuromodulators. Encephale 2002;28:241-7

156. Chambers RA, Bremner JD, Moghaddam B, Southwick SM, Charney DS, Krystal JH. Glutamate and PTSD: toward a psychobiology of dissociation. Semin Clin Neuropsychiatry 1999;4:274-81

157. Davis M. Role of NMDA receptors and MAP kinase in the amygdala in extintion of fear: clinical implications for exposure therapy. Eur J Neurosci 2002;16:395-8

158. Duman RS, Malberg J, Thome J. Neural plasticity to stress and antidepressant treatment. Biol Psychiatry 1999;46:1181-91

159. Rasmusson AM, Shi L, Duman R. Downregulation of BDNF m RNA in the hippocampal dentate gyrus after reexposure to cues previously associated with footshock. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 133-42

Hospital del Trabajador de Santiago.
Facultad de Medicina, Universidad de los Andes.

Dirección postal:
César Carvajal
Av. Vicuña Mackenna 200, Piso 3
Providencia, Santiago
E-mail: cesarcar@mi-mail.cl