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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.41 n.2 Santiago abr. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272003000200006 

Rev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(2): 123-130

Tomografía axial computarizada y resonancia magnética
en el diagnóstico de la enfermedad de Whipple con
afectación del sistema nervioso central

Diagnostic features of central nervous system involvement in
Whipple’s disease by magnetic resonance imaging and computed
tomography

Enrique Vázquez, Fernando Molina, Javier Arpa, Juan J. Vázquez

We report a patient diagnosed with Whipple’s disease who presented only with neurological symptoms including memory loss and confusion, seizures, abnormal ocular movements and a pyramidal syndrome. Neuro-imaging (CT and MRI) showed masses located in several areas of the brain which enhanced after gadolinium. There was also severe ependymitis, and a mass in the cervical cord. PCR in CSF was negative and the diagnosis was confirmed with electron microscopy. The patient had a dramatic response to an appropriate course of antibiotics.

Key words: Whipple´s disease, diagnosis magnetic resonance imaging, computed tomography

Introducción

Esta esotérica enfermedad fue descrita en 1907 por George Hoyt Whipple en un misionero que había vivido en Constantinopla (1). Pronto se le atribuyó un posible origen infeccioso, que cobró un renovado interés con el hallazgo de numerosas estructuras microscópicas, argirófilas, PAS positivas, que se asemejan a formas bacilares (2). Estas estructuras se han descubierto en numerosos órganos de la economía como lámina propia del intestino, membrana sinovial, corazón, pulmón, hígado, ganglios linfáticos y sistema nervioso central. El microorganismo causal fue esquivo durante largo tiempo permaneciendo confundido con el Corynebacterium, gérmenes deficientes en pared, etc. Resultaba imposible tanto su aislamiento como su cultivo, lo que estimuló la aplicación de técnicas de biología molecular, que al fin rindieron sus frutos en 1991 y 1992, cuando dos grupos de investigación identificaron las secuencias amplificadas del germen (3, 4), que tiene grandes similitudes con el grupo Actinomices, y fue denominado Tropheryma whippelii. Hoy se utiliza la PCR (polymerase chain reaction) como prueba diagnóstica de gran valor. La enfermedad se caracteriza por la tríada sindrómica de diarrea con malabsorción, pérdida de peso y dolor abdominal, a la que se pueden asociar otros síntomas como poliartralgias y linfadenopatía (5), pero posteriormente se han descrito casos en los que estaba exclusivamente afectado el Sistema Nervioso Central, con ausencia completa de compromiso intestinal.

Seguidamente se comenta un paciente con enfermedad de Whipple que se manifestó con una clínica neurológica abigarrada y dispersa. Se describen asimismo las diferentes pruebas diagnósticas como técnicas de imagen, estudios histopatológicos y procedimientos moleculares, haciendo además una revisión crítica sobre su tratamiento.

Observación clínica

Paciente de 28 años de edad que nunca presentó diarrea ni artralgias. Ingresa por primera vez en el hospital hace un año por una crisis tónico-clónica y progresivo trastorno del comportamiento. Fue dado de alta con el diagnóstico de probable meningoencefalitis de etiología no filiada. Pese al tratamiento anticomicial impuesto sufrió alguna nueva crisis epiléptica generalizada. Unos meses más tarde apareció disartria y un dudoso síndrome cerebeloso con cierta dificultad para la marcha. Posteriormente se apreció dificultad para el reconocimiento de personas amigas, trastornos de memoria, incoherencia y gran confusión con el medio. En la exploración se observaba un enfermo desinhibido, inquieto, reiterativo y desorientado temporalmente. Presentaba un seguimiento ocular sacádico y nistagmus de mirada extrema a la izquierda agotable. Refería visión borrosa y tal vez diplopia, con tendencia a guiñar el ojo izquierdo de forma prácticamente continua. Los reflejos en extremidades superiores eran vivos con exaltación del bicipital; en extremidades inferiores los reflejos estaban todos exaltados, más los del lado derecho que los izquierdos, con clonus aquíleo derecho inagotable. Signos de Babinski derecho y plantar izquierdo indiferente. Sensibilidades normales. Cierta dismetría en pruebas dedo-nariz y talón-rodilla. Romberg normal. Marcha paretoespástica. Grasping positivo bilateral. Minimental 19/35.

Los estudios convencionales de Laboratorio fueron todos normales: V de S 10 mm/hora. Hematocrito 40%; Hb 14 g/dl; hematíes 4.100.000 mm3; leucocitos 9.100 /mm3 con fórmula normal; plaquetas 215.000/mm3. Glucosa 100 mg/dl. Creatinina 1.15 mg/dl. Na 137 mEq/l; K 4.2 mEq/l. Proteínas totales 6.5 g/dl con reparto electroforético normal. GOT, GPT y FA normales. Colesterol 180 mg/dl. Serología a Epstein Barr, citomegalovirus y VIH, negativas.

Radiografía de tórax. Silueta cardíaca normal. No se observan alteraciones en el parénquima pulmonar.

TAC craneal. Se observan áreas de hipoatenuación subcortical marcada de las regiones posteromediales de ambos tálamos. Hay también hipoatenuación a nivel de radiaciones occipitales (Fig. 1a) .

Resonancia Magnética craneal. En el corte axial se aprecia realce con gadolinio en la región del ventrículo lateral izquierdo, con realce lineal del epéndimo ventricular y afectación del tálamo. En el corte coronal se observan varias zonas de realce a nivel del cuerpo calloso y del girus cingulado; se observa también realce a nivel de la circunvolución del hipocampo (Fig 2a).

Resonancia magnética de médula espinal. En la sección axial se observa ensanchamiento medular con hiperseñal central. También se aprecia en la seción sagital una expansión medular en T2 (Fig 3a).

Se practicó endoscospía gastroduodenoyeyunal para la obtención de biopsia de mucosa yeyunal, que reveló la presencia en lámina propia intestinal de macrófagos con inclusiones PAS + ; con microscopía electrónica se advirtieron estructuras bacilares dentro del citoplasma de los macrófagos, insinuándose una membrana trilaminar totalmente característica de enfermedad de Whipple (Fig. 4a).

Biopsia cerebral. Fue realizada bajo anestesia general con marco de Leksell y fusión de imágenes de TAC y Resonancia magnética, con identificación de diana en cuerpo calloso; se tomaron muestras a través de trépano en región parietal. El informe anatomopatológico descubrió solamente cierto grado de edema cerebral con ligera gliosis.

La PCR para Tropheryma wippelii en líquido cefalorraquídeo fue negativa.

Se instauró tratamiento con ceftriaxona (1gr cada 24 horas), durante un mes, seguido de cotrimoxazol. Con ello se produjo una regresión de todos los síntomas neurológicos hasta transformarse en una persona autosuficiente. Esta situación persiste siete meses después.

Figura 1. TAC Craneal. A) Hipoatenuación subcortical de las regiones posteromediales de ambos tálamos. B) Hipoatenuación a nivel de las radiaciones occipitales.

Figura 2. Resonancia cerebral. A) Corte axial con gadolinio en el que se aprecia realce en región del ventrículo lateral izquierdo y en el epéndimo ventricular. Hay también afectación del tálamo posteromedial izquierdo. B) Corte coronal en el que se observa realce a nivel del cuerpo calloso y girus cingulado, así como a nivel de la circunvalación del hipocampo.

Figura 3. Resonancia de médula. A) Corte axial en el que se observa ensanchamiento medular con hiperseñal central rodeada de áreas de hipoatenuación. B) Corte sagital que revela ensanchamiento medular en T2.

Figura 4. Sección de microscopía electrónica. Se observa un bacilo dentro de un macrófago rodeado de una membrana trilaminar en el corion del yeyuno.

Discusión

Hemos presentado una enfermedad de Whipple expresada únicamente por sintomatología neurológica, puesto que carecía de otras manifestaciones extraneurológicas, incluidas las gastrointestinales. Es difícil conocer la incidencia de la enfermedad de Whipple neurológica, debido a la rareza de esta entidad. Las diferentes revisiones que hay en la literatura demuestran una amplia variabilidad, que oscila entre el 5 y el 40% (6, 7), y sólo un pequeño porcentaje de estos casos estaban confinados al Sistema Nervioso Central (8). Mas, pese a los pocos casos descritos, las manifestaciones neurológicas comienzan a ser bien conocidas. Entre ellas podemos decir que son posibles todos los síntomas imaginables, como cefalea, convulsiones, ataxia, hidrocefalia, manifestaciones hipotalámicas (hiperfagia y polidipsia) (9), alteraciones visuales, nistagmus oftalmoplejía, insomnio, síndrome cordonal posterior, signos piramidales, strokes recurrentes consecutivos a endocarditis por Tropheryma wippelii (10), etc. Pero entre todos ellos, destacan, por su frecuencia, demencia o alteraciones cognoscitivas y de conducta (11, 12), afectación del hipotálamo, movilidad ocular anormal que mimetiza a veces la parálisis supranuclear progresiva (13), y movimientos involuntarios, particularmente miorritmia óculo-masticatoria, caracterizada por ondulaciones pendulares de los ojos, convergentes o diveregentes, sincrónicas, con contracciones rítmicas involuntarias de los músculos de la masticación, a frecuencia aproximada de una por segundo (7); otras veces hay miorritmias óculo-facio-esqueléticas (14), que son un exponente del mismo fenómeno distribuido en un área más extensa.

El diagnóstico es siempre difícil en los casos con clínica neurológica que carecen de manifestaciones malabsortivas, pues faltan los síntomas patognomónicos que definen la enfermedad. Como puede dar una clínica abigarrada, que afecta a varios órganos simultáneamente, es preciso tener en cuenta a la hora del diagnóstico diferencial, las enfermedades multisistémicas y algunas enfermedades infecciosas como la histoplasmosis y las micobacteriosis atípicas, especialmente la debida al Mycobacterium avium intracellulare. Los análisis convencionales solamente revelan cambios inespecíficos, como elevación de la velocidad de sedimentación, anemia, hipoalbuminemia y anormalidades en las pruebas de funcionalidad hepática. Más significativo es el análisis del líquido cefalorraquídeo que puede presentar ligera elevación de la proteinorraquia y pleocitosis a expensas de leucocitos polimorfonucleares; todos estos hallazgos, sin embargo, son comunes a otras enfermedades inflamatorias (5). Más raro es observar en líquido cefalorraquídeo macrófagos con inclusiones PAS positivas (15). La aplicación de la PCR frente al Tropheryma wippelii ha facilitado el diagnóstico, mostrando resultados positivos en líquido cefalorraquídeo y varios tejidos (5, 16, 17), y demostrando que es más sensible y específica que otras técnicas, hasta constituir hoy un procedimiento de investigación obligado, si bien hacemos notar que una PCR negativa no excluye definitivamente el diagnóstico, como prueba el resultado de la PCR en el enfermo que se comenta en el presente trabajo. Por ello nos parece imperativo que sea establecida la sensibilidad y especificidad de esa técnica, asi como sus limitaciones. Además sirven de ayuda las pruebas electrofisiológicas, como la electroencefalografía (18), que suele mostrar enlentecimiento difuso de la actividad cerebral, y la electronistagmografía que permite precisar el nistagmus al mismo tiempo que pone de manifiesto los movimientos sacádicos de los ojos. Otras pruebas que pueden ser realizadas incluyen los potenciales evocados visuales y somatosensoriales (19). Pero son las técnicas de imagen, TAC y Resonancia magnética (RM), aunque inespecíficas, las que ofrecen mayor información (8, 20, 21). En la TAC craneal se puede observar atrofia cerebral y lesiones focales hipodensas, únicas o múltiples, que se realzan con la administración de contraste. Mediante la RM se reconocen áreas de intensidad atenuada en T1 y aumentada en T2 (20), que se localizan en aquellos territorios donde existen las lesiones patológicas. Asimismo, pueden aparecer masas realzadas con la administración de gadolinio (8), preferentemente en tálamo, hipotálamo, hipocampo, girus cingulado, ganglios de la base y cerebelo. Suele haber evidencia de ependimitis. Se ha descrito un caso de lesiones medulares identificadas con RM (21). Varios de estos hallazgos estaban presentes en nuestro enfermo, demostrando que se ajusta a un patrón típico de la enfermedad. Otras veces, sin embargo, no se identifica ningún cambio en las técnicas de imagen. La biopsia cerebral estereotáxica, dirigida por neuroimagen, mejora el rendimiento y pone de manifiesto, en los estudios histológicos convencionales, inclusiones PAS positivas dentro de los macrófagos (5), mientras que con microscopía electrónica se evidencia una membrana con aspecto trilaminar de las estructuras baciliformes (22, 23). Pero esto no se da en todos los casos, como en nuestro enfermo, en el que fracasó el diagnóstico histopatológico en la biopsia cerebral. De otra parte, el material extraído, mediante biopsia estereotáxica, permite la práctica de la PCR en tejido cerebral.

De una manera intuitiva, sin conocer aun definitivamente la naturaleza infecciosa de la enfermedad de Whipple se hicieron múltiples intentos de ensayar tratamiento antimicrobiano. Y así, fueron recomendados diversos antibióticos y quimioterápicos como estreptomicina, tetraciclinas, cloranfenicol, cotrimoxazol, etc. (24-26). Posteriormente, con la confirmación de la Tropheryma wippelii, como agente causal, se han hecho denodados intentos con antibioterapia. Pero la baja prevalencia de la enfermedad ha impedido la realización de ensayos clínicos "randomizados" para valorar su eficacia real. Por tanto, aunque estamos en la época de la medicina basada en la evidencia, nos movemos en un terreno exclusivamente empírico, por lo que no se pueden desarrollar regímenes terapéuticos debidamente contrastados. Por ahora hay que basarse en la taxonomía, sobre todo para elegir los quimioterápicos de segunda línea. No obstante, algunas normas deben ser observadas, como comenzar el tratamiento con la mayor precocidad posible para soslayar la aparición de lesiones estructurales, conceder prioridad a aquellos antibióticos que atraviesen la barrera hematoencefálica, acudir a la combinación de antibióticos, ya que parece que existe mayor tendencia a las recidivas con monoterapia, mantener el tratamiento largo tiempo y monitorizar su eficacia mediante técnicas de imagen y de PCR (5).

Aunque como hemos expresado no se puede recomendar un tratamiento óptimo y no hay un claro consenso, se suelen recomendar, optativamente, una de estas tres pautas, que combinan varias asociaciones de antibióticos: Pauta 1ª) Penicilina o estreptomicina parenteral, durante 14 días, seguidas de cotrimoxazol (trimetoprim+sulfametoxazol), tres dosis diarias durante al menos un año y posiblemente dos. Pauta 2ª) Penicilina o estreptomicina, asociadas a una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona durante al menos un mes, seguida de dos años de cefexima) (5). Pauta 3ª) Cefalosporina de tercera generación seguida de cotrimoxazol durante al menos un año.

No conviene olvidar que se ha descrito con reiteración la recurrencia de la enfermedad neurológica, una vez tratada, incluso hay algún autor que sostiene que los síntomas de déficit neurológico raramente remiten (27-29). Nuestro enfermo, sin embargo, respondió espectacularmente al tratamiento (ceftriaxona seguida de cotrimoxazol), habiendo desaparecido casi totalmente las manifestaciones neurológicas y habiéndose normalizado las múltiples lesiones que se identificaron en la TAC y en la RM. Pero es necesario que transcurra más tiempo para tener la certeza que no sobreviene una recidiva.

Se presenta un paciente con enfermedad de Whipple y síntomas exclusivamente neurológicos, entre los que destacaron alteraciones cognoscitivas, cuadro comicial, movimientos oculares anormales y síndrome piramidal. En las técnicas de imagen (TAC y RM) se observaron en diversas regiones cerebrales masas que, en la RM, se realzaban con gadolinio. Se identificó además importante ependimitis, así como una lesión de volumen en la médula cervical. La PCR fue negativa y el diagnóstico se confirmó con microscopía electrónica. Lo más notable de este caso fue la excelente respuesta a la antibioterapia.

Palabras clave: Enfermedad de Whipple, Tomografía axial computarizada, Resonancia magnética, PCR (polymerase chain reaction)

Referencias

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Servicio de Medicina Interna y Radiodiagnóstico del Hospital Universitario La Paz. Universidad Autónoma de Madrid, España.

Recibido: diciembre de 2002
Aceptado: junio de 2003

La Revista Chilena de Neuro-Psiquiatría está disponible en www.sonepsyn.cl

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