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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.41 n.2 Santiago abr. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272003000200008 

Rev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(2): 139-144

Perspectivas de la terapia con toxina botulínica en distonia

Botulinum Toxin therapy for dystonia: a view

Dirk Dressler, Carolina Kunstmann, Pedro Chaná

Two decades after the first publications about the therapeutic uses of botulinum toxin (BT), we present a review about the effectiveness, safety and complications of BT for patients with dystonia. We discuss controversial aspects such as: the value of determining antibody levels, the correlation between antibody titres and the clinical response and homologation of the BT units for the formulae type A and B that are available on the market.

Key words: Botulinum Toxin, dystonia, drug therapy

Introducción

Hace más de dos décadas aparecen las primeras publicaciones sobre los usos terapéuticos de la toxina botulínica (TB) en neurología (1).

A pesar de la impresionante eficacia y los pocos efectos colaterales de la terapia con TB en las distonías, tardó un largo tiempo en difundirse su conocimiento. Inicialmente se consideró entonces una teoría interesante pero de poca relevancia práctica para una patología que, en ese tiempo, era vista como un grupo de enfermedades muy poco frecuentes, junto a las aprensiones comprensibles sobre el uso terapéutico de la TB, sustancia que era considerada como uno de los más potentes tóxicos conocidos y con un potencial uso bélico.

En esta última década se ha experimentado un asombroso crecimiento en el uso de la terapia con TB. Uno de los aspectos más asombrosos del desarrollo de esta terapia y sus nuevas indicaciones es que éste fue realizado casi exclusivamente por un grupo pequeño de médicos que conocían el mecanismo de acción y habían utilizado la TB.

En la medida que las indicaciones de la terapia con TB se definieron hubo un aumento explosivo de las publicaciones sobre este tema. Especialmente en las indicaciones neurológicas de la terapia. Junto con un número impresionante de publicaciones originales hay una larga lista de artículos de revisiones (2-4, 6). A continuación revisamos los problemas y posibilidades de desarrollo de esta terapia.

Aspectos inmunológicos de la terapia con toxina

Inicialmente se supuso que la terapia con TB no inducía la formación de anticuerpos (AC) (7, 8), pero luego se demostró que cerca de un 36% de los pacientes que se someten regularmente a la inyección de TB por distonía cervical forman AC anti TB (9). A pesar de esto sólo en un pequeño porcentaje de alrededor de un 5% de los pacientes esto se refleja en un fracaso de la terapia.

Sin embargo, no es posible en la práctica clínica aplicar un screening amplio de AC anti TB–A, por lo que se debe enfrentar el problema evaluando la efectividad clínica en grupos de pacientes, lo que es estadísticamente difícil e impreciso.

Datos sobre la presencia de AC anti TB-A en el uso de la toxina en otras patologías son escasos (11).

Un alto porcentaje de los pacientes en que se detectan AC anti TB-A mantiene eficacia del tratamiento, esto nos haría concluir que los AC y la toxina inyectada llegan a un equilibrio que podría obedecer a una ley del todo o nada. Pero realmente se desconoce si los AC y la toxina mantienen una interacción lineal, no lineal o con un efecto de saturación.

Los AC anti TB-A pueden ser confirmados con el test de letalidad en ratas (12), con el test de diafragma de ratón (13), o test de radioinmunoensayo (ELISA) (14). Sin embargo, las técnicas de ELISA más fáciles de realizar para estudios de población entregan valores inexactos, ya que no logran diferenciar entre AC funcionalmente relevantes y no relevantes, por lo que continúa siendo la regla de oro, el test de letalidad en ratas. Pero estos test otorgan resultados semicuantitativos, requieren de una cantidad considerable de ratas, que son sometidas a una triste agonía, y son costosos.

El test de diafragma de ratón tiene una sensibilidad mayor que el de letalidad en ratas, reduce los requerimientos de éstas, otorgando resultados más rápidos, cuantitativos, y es menos costoso (15).

El test de radioinmunoprecipitados tiene una sensibilidad mínimamente superior al test de diafragma de rata, no requiere de la utilización de animales de experimentación, y es más económico.

La prueba de esternocleidomastoideo (16) y el test del extensor digitorum brevis (17), son test funcionales en pacientes, que se unen como complemento e interpretación a los test semidirectos de AC anti TB-A.

Para la aclaración del fracaso terapéutico mediado por AC es importante disponer de test cuantitativos y realizados en laboratorios confiables, para así poder interpretar la relevancia funcional de los títulos de AC anti TB-A. En estas condiciones se recomienda la utilización del test de diafragma de ratón y el del esternocleidomastoideo. Adicionalmente es de ayuda reconsiderar la clínica y anamnesis del fracaso terapéutico (18, 19).

Debido a que es extremadamente difícil manejar el fracaso terapéutico mediado por AC anti TB-A (20), la prevención de la formación de AC cobra un significado relevante. Se han identificado como factores de riesgo de formación de AC anti TB-A, la frecuencia y dosis inyectada (21-23). Las inyecciones de refuerzo, es decir, la aplicación repetida con un intervalo menor de 2 semanas, no representa un factor de riesgo independiente (23).

La edad de inicio de inyección, edad de inicio de distonía, dosis acumulativa de TB y tiempo de uso de la TB no aparecen en análisis de multivarianza como factores de riesgo (23).

Observaciones de fracaso de terapia inducidos por AC, ante casos en que no hay factores de riesgo definidos (24), individuales o idiosincrásicos, no se han logrado demostrar hasta ahora.

Factores de conversión entre las distintas preparaciones de TB

La información de la actividad biológica de TB proviene habitualmente de unidades de rata. Así, una unidad de rata es la dosis de toxina que mata a la mitad de una población definida de ratas. Con esta medida se estima lamentablemente no su efecto terapéutico sino su efecto colateral más grave, el resultado de muerte.

A pesar que la potencia de Botox, Dysport y Neurobloc es dada en unidades de rata, se evidencia en el uso clínico que estas dosis de potencia no son equivalentes. Así, las dosis de Botox que se usan habitualmente en distonía cervical son del orden de 150-300 unidades, mientras que las dosis de unidades de Disport son alrededor de 500-700 unidades (25). Esto daría un factor de conversión de 1:2 hasta 1:5 entre Botox y Dysport. La causa para la falta de comparabilidad entre ambas unidades puede ser diferencias en los métodos de los ensayos realizados en ratas.

Como necesariamente Botox y Dysport deben ser comparados en sus efectos, efectos colaterales y precio, se hace indispensable una estimación exacta de los factores de conversión. Esta estimación puede ser hecha fácilmente con una medición de las distintas preparaciones en un ensayo de referencia en ratas. Sorprendentemente hasta ahora estos estudios han sido realizados con una metodología cuestionable. A pesar de esto entregan factores de conversión entre Botox y Dysport de 1: 2.89 (26), 1: 2.86 (27) y 1: 1.9 (28).

Otra solución a esta problemática son ensayos de efecto terapéutico y efectos colaterales de ambos preparados en casos clínicos seleccionados. Ante la notoria variabilidad del cuadro clínico de las distonías y la poca exactitud de los instrumentos de medición de efectividad de la terapia y la variabilidad de las dosis requeridas, aparecen la distonía cervical y el blefaroespasmo como un modelo poco adecuado para responder a esta pregunta, sin que esto se refleje en diferencias significativas entre efectos terapéuticos y colaterales.

Una salida a este dilema lo presentan los estudios de electromiografía del efecto de paresia de la TB realizados con curvas dosis-efecto (29-30). Esta metodología fue exitosa en los estudios de comparación de Botox y Neurobloc (31), y en el desarrollo de nuevas preparaciones de Botox. Para la comparación de Botox y Disport sirve este tipo de ensayos.

El test de diafragma de rata (13) no se puede utilizar para este propósito ya que no mide en forma definitiva el efecto de la TB (32, 33).

Evaluación electromiográfica

Para alcanzar resultados óptimos de la terapia TB es necesario en lo posible aislar los músculos distónicos, los músculos blanco en la terapia TB, y proveerles con una cantidad adecuada de TB. Cuando los músculos afectados no son inyectados, los músculos compensatorios se debilitan y la dosis aplicada de TB aumenta innecesariamente. Si se aplican dosis muy altas de TB los músculos blanco se debilitan por sobre lo deseable y el riesgo de difusión aumenta. Si se aplican dosis muy bajas se arriesga el objetivo terapéutico.

En el manejo de distonías focales o de sistemas funcionalmente menos complejos, la planificación terapéutica ofrece pocas dificultades.

En el manejo de las distonías cervicales se hace bastante más complejo; convencionalmente se intenta, a partir de la posición o los movimientos distónicos, deducir los músculos participantes. Enfrentamientos bajo esta condición encuentran dificultades ya que las opiniones en la literatura difieren sobre la función de los distintos músculos. Además aparece actividad no fisiológica muscular, que es el síntoma cardinal de la distonía, que altera la mecánica muscular cervical, lo que hace esta situación extremadamente problemática (34, 35)

Con la ayuda de la EMG es posible, al menos para los grupos musculares esenciales, identificar los músculos distónicos y valorar la extensión de su participación en la distonía (36). Así se registra de estos músculos la actividad espontánea y el movimiento voluntario máximo.

El cuociente entre estas 2 actividades musculares permite estimar la participación relativa de los distintos músculos blancos. Con distintas maniobras activas y pasivas puede ser diferenciada la actividad de los músculos distónicos de la de los compensatorios.

Al realizarse este procedimiento en un número mayor de pacientes con distonía cervical se evidencia que posiciones de la cabeza idénticas a la observación clínica pueden ser dadas por patrones muy diferentes de actividad muscular. (36) Así mismo, se evidencia que sólo ocasionalmente el compromiso distónico se limita a pocos músculos. Por esto una terapia con TB de la distonía cervical orientada a uno o dos músculos aparece en general como insuficiente.

Por tanto, se recomienda la utilización de EMG para localizar la aplicación de TB (37). Esto se realiza con una derivación unipolar de EMG con una aguja aislada con teflón, cuya punta registra la actividad eléctrica, de manera que la actividad muscular obtenida se localice en el punto donde la aplicación de TB va a ser realizada. Este procedimiento se ha experimentado en la terapia de distonía laríngea (38).

Para la terapia en extremidades pudiera ser conveniente (39), pero para la inyección en distonía cervical es discutible. Ante la buena efectividad de la terapia con TB de distonías cervicales, ante la considerable variabilidad de la sintomatología distónica, la limitada sensibilidad de las documentaciones con las escalas utilizadas y la considerable diferencia de la inyección en los grupos controles, es problemática una aclaración del valor de la EMG para la planificación y realización de la terapia BT.

Un procedimiento alternativo para la optimización de la terapia TB son los estimuladores musculares eléctricos con agujas de inyección especiales.

Desarrollo de nuevas preparaciones de toxina botulínica

TB-A se utiliza desde la década 1980 en diferentes usos terapéuticos. Altos estándares en la fabricación han llevado a un proceso de producción con escasas fluctuaciones de la eficacia biológica, que si se mantienen las recomendaciones de almacenamiento determina una gran confiabilidad en la actividad del producto.

Es deseable la simplificación del procedimiento permitiendo la generación de preparados de TB que pudieran ser almacenados a temperatura ambiente y que tuvieran mayor tiempo de mantención de la actividad. Las firmas fabricantes han declarado que luego de realizar pruebas de efectividad estarían en condiciones de generar prontamente preparaciones de mayor duración y mantención de la actividad.

Especialmente desde el punto de vista de los pacientes, sería deseable prolongar el tiempo de efecto de la TB. Necesariamente en esta condición también se prolongarían los efectos colaterales. Ponderando las ventajas y desventajas, aparece que en la duración de efecto actual existe una razonable relación entre duración del efecto y efectos colaterales.

Para algunos usos especiales, como por ejemplo relajación preoperatoria, sería conveniente el desarrollo de preparaciones de más corta duración. Sin embargo la demanda comercial de estas preparaciones podría ser limitada.

Para evitar efectos colaterales de paresias locales sería conveniente el desarrollo de preparaciones con una capacidad de difusión disminuida.

De todas maneras no está claro si con la diversidad de indicaciones, en aquellos casos de músculos voluminosos o de compromiso de sistemas musculares, no se obtendrían peores resultados.

Especial notoriedad en el desarrollo del producto ha causado la producción de AC en la terapia con TB. Luego que se conociera que la dosis de TB es un factor de riesgo para la formación de AC (21-23), se intentó reducir las dosis aplicadas.

Ya que tanto la neurotoxina terapéuticamente activa como la inactiva pueden generar formación de anticuerpos, se intentó una nueva preparación de TB que, a través de un proceso de producción diferente, tenía una mejor especificidad de actividad y una menor actividad antigénica.

Otra solución se planteó al producir una preparación que sólo contenga la neurotoxina aislada de las otras proteínas TB que no tienen efecto terapéutico.

Con la aparición de la TB-B (40-41), se dispone de un preparado de TB para uso terapéutico, con un mecanismo de acción intracelular diferente de la tipo A.

Así, la TB-B influencia las sinapsis vegetativas y musculares de una manera sustancialmente distinta que la TB-A (42). Causa de esto es probablemente una distribución distinta de los receptores de TB en las sinapsis vegetativas y musculares.

La continuación de las investigaciones en este sentido podría resultar en un uso diferencial de las neurotoxinas orientado a los distintos sistemas. Esto podría tener especial relevancia en el manejo de los síndromes dolorosos.

Situación de la toxina botulínica en Chile

Fue introducida al mercado nacional a comienzos de la década de los noventa especialmente en indicaciones neurológicas, siendo utilizada por un pequeño número de médicos y pacientes, existiendo un importante desconocimiento de esta forma de terapia por la comunidad médica no especializada. Es a fines de la década de los noventa que con la introducción de nuevas indicaciones como la del manejo de la espasticidad y la estética, cuando se hace más conocida aumentando su uso en todas las indicaciones. Sin embargo su alto costo y la falta de cobertura han determinado que si bien es reconocida como una indicación de utilidad, su uso está limitado por problemas económicos.

Contamos en la actualidad con sólo una forma de presentación Botox, TB-A, que requiere de cadena de frío para su manejo y su duración, una vez reconstituida, con suero fisiológico, es limitada a horas.

La incidencia de falta de respuesta clínica por la inducción de anticuerpos en nuestra realidad ha resultado de excepción, a diferencia de los países desarrollados probablemente debido a que los pacientes usan dosis de TB más bajas y con intervalos mayores de tiempo, aunque esto no ha sido confirmado por estudios de anticuerpos.

Toxina botulínica tipo A (TB-A)

Botox (Laboratorio titular: Allergan Pharmaceuticals Ireland)

Dysport (Laboratorio titular: Ipsen Pharma S.A.)

Toxina botulínica tipo B (TB-B)

Neurobloc o Myobloc (Laboratorio titular: Elan Pharma)

A dos décadas de la aparición de las primeras publicaciones sobre los usos terapéuticos de la toxina botulínica (TB), presentamos una revisión sobre la situación de esta terapia en pacientes con distonía, analizando efectividad, seguridad y complicaciones. Se comentan aspectos en controversia tales como: valor de la determinación de anticuerpos, correlación de éstos con la respuesta clínica y homologación de las unidades de TB, para las formulaciones de tipos A y B, disponibles en el mercado.

Palabras clave: toxina botulínica, distonías, anticuerpos anti toxina botulínica

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Departamento de Neurología, Universidad de Rostock, Alemania (DD)
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Santiago, Chile (CK, PC)

Recibido: octubre de 2002
Aceptado: abril de 2003

La Revista Chilena de Neuro-Psiquiatría está disponible en www.sonepsyn.cl

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