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Revista chilena de neuro-psiquiatría

On-line version ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. vol.41 no.4 Santiago Oct. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272003000400005 

Rev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(4): 291-295

 

Efecto terapéutico de las estatinas en patología
degenerativa del SNC: comentario sobre una publicación
experimental reciente

Therapeutic use of Statins in degenerative pathology of the CNS: a
commentary of a recent experimental paper

Rommy von Bernhardi

Statins (HMG-CoA reductase inhibitors) are widely used for the treatment of hypercholesterolemia. Statins reduce the risk of coronary pathology; they are well tolerated and have few adverse effects. During the last years mounting evidence suggest that statins could be also useful for several autoimmune and neurodegenerative diseases. Proposed mechanisms include effects on plasma lipoproteins, endothelial function, atheroma reduction, thrombosis and inflammation. The realization that brain ischemia produces inflammation of the brain opens a new field for discovery of novel therapeutic agents for stroke. Here, I comment on a paper from Chen et al. (“Statins induce angiogenesis, neurogenesis, and synaptogenesis after stroke”, Ann Neurol 2003; 53: 743-751) that proposed that atorvastatin and simvastatin reduced tissue damage and enhanced functional outcome when administered to rats 1 day after experimental stroke. Animals treated with statins showed increases in vascular endothelial growth factor, cyclic guanosine monophosphate, angiogenesis, cell proliferation and neurogenesis, and increase in synaptophysin. Although the authors concluded that atorvastatin induced brain plasticity and had neurorestorative activity, I think that significant additional experiments are required in order to sustain some of the mechanisms proposed by them. However, evidence on the effect of statins on experimental autoimmune encephalomyelitis and other inflammatory disease is also discussed here, because they cast light on alternative mechanisms that could be responsible for the better outcome of stroke animals treated with statins. Inflammation is attractive in therapeutic terms, considering its rapid initiation, its progression for several hours after stroke and its enormous contribution to brain damage.

Key words: atorvastatin, MG-CoA-reductase inhibitors, neurodegeneration, neuroprotection, stroke

Introducción

En el Annals of Neurology de Abril del 2003, Chen y colaboradores (1), describen lo que ellos denominan el "efecto neuro-restaurador" de la atorvastatina, en un modelo experimental de oclusión de la arteria cerebral media en la rata. En consideración al número creciente de efectos benéficos sobre varias patologías neurológicas propuestos para las estatinas, y a la importancia clínica potencial de esta experiencia, el comité editorial de la Revista me solicitó un comentario respecto del mencionado artículo, dando inicio de esta forma a una sección, cuyo objetivo será discutir trabajos experimentales relevantes al entendimiento, diagnóstico o tratamiento de patologías del Sistema Nervioso.

Presentación del problema

La patología degenerativa del SNC tiene un impacto humano y socioeconómico enorme. Afecta a millones de personas, y aunque se inicia a distintas edades, una vez iniciada, en general afectará al paciente por el resto de su vida, a menudo con un curso severo, llevándolo a la incapacidad funcional total, e incluso a la muerte. Para la mayoría de estas enfermedades, no existen tratamientos efectivos para detenerlas, sino que sólo enlentecen su progresión; por lo que la posibilidad de desarrollar terapias nuevas es muy atractiva.

En los últimos años aparecieron candidatos terapéuticos prometedores, las estatinas, una familia de fármacos ya conocidos por su capacidad de reducir el nivel de colesterol plasmático en pacientes con arteriosclerosis y enfermedad coronaria (2). Las estatinas inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, una enzima necesaria para la síntesis de colesterol, y por ende reducen el colesterol sanguíneo y normalizarían la función de las paredes de los vasos sanguíneos, por lo que podrían ser fármacos adecuados para la profilaxis de los accidentes vasculares (3).

Presentación de la publicación

Anterior a la proposición de Chen y colaboradores del "efecto neuro-restaurador" de la atorvastatina (1), ya se había sugerido que la profilaxis con estatinas aumentaba la producción de óxido nítrico vascular, y su administración crónica aumentaba el flujo sanguíneo distal a un vaso ocluido (4). Sin embargo, Chen y colaboradores (1) no apuntan a la neuroprotección, sino a la restauración funcional post-injuria.

En este trabajo, ratas adultas fueron sometidas a oclusión vascular intraluminal de la Arteria Cerebral Media por 2 horas. Los animales fueron tratados con 1, 3 u 8 mg/kg de atorvastatina (también observaron efectos similares con simvastatina) 24 horas después de la oclusión arterial. El grupo control fue sometido a la oclusión arterial y no recibió estatina. Se realizó evaluación somatosensorial antes, y 1, 7 y 14 días después de la lesión. Se evaluó proliferación celular mediante la incorporación de bromo-deoxi-uridina (BrdU, análogo de la timidina que se incorpora al DNA durante la duplicación y posteriormente se visualiza por inmunohistoquímica). Los animales fueron sacrificados a los 14 días post-oclusión arterial. Mediante análisis histológico se midió el volumen de la lesión y el número y diámetro de los vasos. La respuesta angiogénica se evaluó por un ensayo corneal de angiogénesis y un ensayo in vitro de formación de tubos "capilares". Por inmunohistoquímica se estudió varios marcadores, BrdU (proliferación celular), sinaptofisina (formación de sinapsis), y el marcador de identidad de progenitores neuronales, TUJ1 (proliferación células de linaje neuronal). Se midió el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por ELISA y también la concentración de guanosina monofosfato cíclico. Finalmente se estudió las vías de señalización intracelular en neuronas corticales tratadas con atorvastatina en cultivo, especialmente la fosforilación de AkT y Erk1/2

Los autores encontraron que la mayoría de los efectos benéficos se obtenía con 1 o 3 mg/Kg de atorvastatina. Los animales tratados tenían una mejor recuperación funcional, aunque el volumen de la lesión no se modificaba. Se encontró aumento de angiogénesis, de la densidad y perímetro de los vasos y aumento de la proliferación de células endoteliales. También observaron aumento de VEGF, y cuando se bloqueaba su acción mediante anticuerpos contra el receptor de VEGF o se usaba inhibidores de la Oxido Nítrico Sintasa, se inhibía la formación de capilares inducida por la atorvastatina. También observaron aumento de incorporación de BrdU que colocalizaba con expresión de TUJ1, sugiriendo proliferación de precursores neuronales, y el aumento de sinaptofisina sería sugerente de sinaptogénesis. Por último, se observó que las estatinas activaban las vías de transcripción PI3K/Akt y Ras/Erk, las que transducen señales de sobrevida celular y promueven la plasticidad sináptica.

Comentario

Si bien describen que la atorvastatina induciría angiogénesis, neurogénesis y sinaptogénesis, los autores no descartan que estos efectos fuesen secundarios a los efectos antiinflamatorios de las estatinas descritos en otros modelos (discutidos más adelante). Por otro lado, el trabajo tendría 2 insuficiencias que, a mi juicio, limitarían el alcance de sus interpretaciones. La primera es que la mejoría de las pruebas funcionales (efecto evidente a los 7 días; desgraciadamente no realizaron evaluaciones entre los días 1 y 7), es demasiado rápida para postular fenómenos de remodelación estructural que involucren neurogénesis e incluso angiogénesis (evaluada recién a los 14 días).

La segunda objeción se refiere a la falta de marcadores de identidad adecuados –usan un marcador de progenitor neuronal TUJ1– ya que la recuperación funcional requiere de neuronas maduras, funcionales y conectadas adecuadamente; y la falta de evaluación del efecto de las estatinas en ausencia de oclusión vascular. Si bien habría mejoría funcional (aunque la descripción de las pruebas es insuficiente) en los animales tratados con estatinas post-isquemia, el mecanismo propuesto para dicha mejoría no está adecuadamente justificado. Por ejemplo, se considera la activación de las vías de señalización de PI3K/Akt y Erk en cultivos corticales, como un evento central para el control de plasticidad sináptica y memoria en neuronas; sin embargo, los cultivos corticales están compuestos por neuronas y astrocitos (no sólo neuronas) y la vía Erk también está involucrada en la respuesta celular proinflamatoria. Las citoquinas proinflamatorias tienen efectos importantes y rápidos sobre eficacia y otros elementos de plasticidad sináptica, por lo que no se requiere invocar una reorganización estructural sináptica para explicar la mejoría funcional descrita. Chen y colaboradores (1) concluyen que ellos demuestran que el tratamiento con atorvastatina posterior a la oclusión arterial mejoraba la funcionalidad; beneficio que se relacionaría a incrementos de angiogénesis, neurogénesis y sinaptogénesis. Mi objeción principal se refiere a la calidad de la evidencia como demostración irrefutable y a la relación causal propuesta entre la mejoría funcional y los efectos observados.

Es importante observar que la inflamación de los vasos sanguíneos y el parénquima cerebral efectivamente contribuyen al riesgo de sufrir un accidente vascular, y al daño tisular después de la isquemia. Una vez establecida la oclusión de los vasos sanguíneos, el daño isquémico gatilla cascadas inflamatorias que amplifican el daño tisular (5, 6). Luego, en la medida que microglía reactiva y otros macrófagos son reclutados a la región isquémica, tanto ellas, como las neuronas y los astrocitos, generan mediadores inflamatorios. Por último, entre 12 y 24 horas después del accidente vascular, una tercera onda de expresión de quimioquinas y citoquinas se manifiesta, la que incluye IL-1, IL-6, IL-8, TNFalfa, MCP-1. Existiría así una multiplicidad de interacciones recíprocas entre los vasos sanguíneos, la matriz neurovascular, transmigración de células inflamatorias y daño neuronal (Para una revisión actualizada de los mecanismos biológicos de daño en la patología vascular del SNC, ver referencia 7). El resultado neto de estos mediadores dependerá de la etapa de la injuria tisular o del predominio de una cascada de señalización entre otras vías divergentes. El estudio de los efectos benéficos de las estatinas en otras patologías degenerativas ha dado luces sobre los mecanismos posiblemente involucrados. Mediante el análisis de algunos de estos trabajos, espero mostrar que las estatinas efectivamente podrían ser un arma terapéutica efectiva para la patología isquémica, a través de su efecto sobre los procesos de inflamación gatillados en muchas de (o todas, en menor o mayor grado) las patologías degenerativas.

Youssef y colaboradores (8) describieron, a fines del 2002, el efecto benéfico de la atorvastatina en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), una enfermedad experimental en ratones que es ampliamente usada como modelo de la esclerosis múltiple humana. Para entonces, ya se había usado estatinas para reducir el rechazo de transplantes cardíacos, y existía información de su efecto protector en otros modelos de autoinmunidad en el SNC (9). Sin embargo, este trabajo (8), no sólo mostró la capacidad de las estatinas de disminuir el daño del SNC, o de prevenir el comienzo de la EAE, sino también que era capaz de reducir el daño en la enfermedad ya establecida. Las estatinas cambiarían la función de los Linfocitos T "Helper" específicos para mielina desde un papel dañino a un papel beneficioso de supresión de autoinmunidad. Esta aparente reprogramación se asocia a la detención de la producción de citoquinas proinflamatorias e incluso al comienzo de la secreción de citoquinas antiinflamatorias, como son las interleuquinas IL-4 e IL-10 y TGFbeta. Si bien el mecanismo celular-molecular exacto del cambio de comportamiento está aún en estudio, se piensa que la inhibición de la HMG-CoA reductasa, responsable de la reducción del colesterol sanguíneo, estaría implicada. A primera vista, no es fácil asociar la reducción del colesterol a la función linfocitaria. Sin embargo, existen evidencias que sugieren que el colesterol sanguíneo modula la respuesta antiviral de los linfocitos T citotóxicos (10); aunque en este caso, el colesterol disminuiría la actividad inmune; en principio lo opuesto a lo observado con las estatinas. Youssef y colaboradores propusieron otro mecanismo alternativo. Atorvastatina inhibiría la expresión, en las células cerebrales, de la proteína reguladora CIITA, la cual regularía la expresión de moléculas MHC-clase II, responsables de presentar los antígenos a los T "Helper". De acuerdo a este modelo, las estatinas disminuirían la presentación de auto-antígenos, modificando el patrón de actividad de los T Helper, lo cual es apoyado por la observación que la estatina sólo reduce la expresión de moléculas de clase II en células que requieren una señal de interferón-gama (11). En contraste, las células presentadoras de antígeno profesionales, tales como las células dendríticas, no serían afectadas. Por otro lado, aún se desconoce si esa reducción de CIITA en el SNC es inducida directamente por las estatinas, o es una consecuencia indirecta de la disminución de la inflamación. Un tercer mecanismo fue propuesto por Weitz-Schmidt y colaboradores (12), quienes mostraron que las estatinas bloqueaban parcialmente LFA-1, una molécula de adhesión envuelta en la migración de linfocitos T y la presentación de antígenos, que controla la intensidad de la señal antigénica (13).

Conclusión

Estos estudios se realizaron en modelos animales, donde las entidades patológicas no se desarrollan en forma espontánea, sino que son inducidos aguda y agresivamente en forma experimental. Lo anterior dificulta la interpretación de sus resultados para evaluar tratamientos potenciales de uso humano. A pesar de estas interrogantes, estos trabajos abren nuevas vías de desarrollo de tratamientos para patologías neurodegenerativas con un componente inflamatorio importante. Actualmente se está desarrollando un estudio clínico del efecto de las estatinas en la esclerosis múltiple humana, el cuál podría resolver algunas dudas (Información disponible en la "National Multiple Sclerosis Society", New York – http://www.nationalmssociety.org). Los mecanismos inflamatorios inhibidos por las estatinas en el modelo de esclerosis múltiple o en la placa ateromatosa, también podrían ser relevantes para mitigar la patología vascular. De hecho, un meta-análisis de varios estudios clínicos (3) indica que el riesgo disminuye y la mortalidad de los accidentes vasculares se reduce en los pacientes tratados con estatinas.

Referencias

1. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, et al. Statins induce angiogenesis, neurogenesis, and synaptogenesis after stroke. Ann Neurol. 2003; 53: 743-751        [ Links ]

2. Maron DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation. 2000; 101: 207-213        [ Links ]

3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 1-22        [ Links ]

4. Laufs U, LaFata V, Plutzky J, Liao K. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA Reductase inhibitors. Circulation. 1998; 97: 1129-1135        [ Links ]

5. Allan SM, Rothwell NJ. Cytokines and acute neurodegeneration. Nature Rev Neurosci 2001; 2: 734-744        [ Links ]

6. Barone FC, Feuerstein GZ. Inflammatory mediators and stroke: new opportunities for novel therapeutics. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19: 819-834        [ Links ]

7. Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges and opportunities in Stroke. Nature Rev Neurosci 2003; 4: 399-415         [ Links ]

8. Youssef S, Stüve O, Patarroyo JC, Ruiz PJ, Radosevich JL, Hur EM, et al. The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature 2002; 420: 78-84        [ Links ]

9. Stanislaus R, Pahan K, Singh AK, Singh I. Amelioration of experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats by lovastatin. Neurosci Lett 1999; 269: 71-74        [ Links ]

10. Ludewig B, Jäggi M, Dumrese T, Brduscha-Riem K, Odermatt B, et al. Hypercholesterolemia exacerbates virus-induced immunopathologic liver disease via suppression of antiviral cytotoxic T Cell responses. J Immunol 2001; 166: 3369-3376        [ Links ]

11. Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulador. Nature Med 2000; 6: 1399-1402        [ Links ]

12. Weitz-Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V, Kamata T, Kahhen J, Bruns C, et al. Nature Med 2001; 7: 687-692        [ Links ]

13. Lanzavecchia A, Sallusto F. Antigen decoding by T lymphocytes: from synapses to fate determination. Nature Immunol 2001; 2: 487-492         [ Links ]

Dirección electrónica:
Rommy von Bernhardi, MD, PhD.
E-mail: rvonb@med.puc.cl

Departamento de Neurología, Laboratorio de Neurociencias CIM, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.

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