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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.41  supl.2 Santiago nov. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272003041200004 

ARTÍCULO ORIGINAL

Enfoques terapéuticos emergentes
para la enfermedad de Alzheimer

Emerging therapeutic approaches for Alzheimer’s disease

Bruce K. Cassels

Alzheimer’s disease is a therapeutic challenge of the first magnitude which has responded very unsatisfactorily to current treatments. Progress in the understanding of the processes associated with the pathogenesis and course of this disease suggest new therapeutic approaches, some of which are in clinical experimentation while others are still the subject of basic research.

Key words: Alzheimer’s disease, treatment
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(Supl 2): 23-32

Introducción

Entre las consecuencias tempranas de la enfermedad de Alzheimer se encuentran la pérdida específica de neuronas cerebrales colinérgicas acompañada de una disminución de la neurotransmisión colinérgica, así como la acumulación de placas neuríticas ricas en péptido de b-amiloide A (Ab, 40-43 aminoácidos). Estas placas, sin embargo, se encuentran también en el cerebro de adultos mayores sanos y de jóvenes con síndrome de Down y se ha especulado acerca de su posible papel protector. Las estrategias terapéuticas utilizadas hasta ahora para tratar esta enfermedad son múltiples y sus resultados, a pesar de ciertos avances en los últimos años, han sido más bien decepcionantes. Además, una de las características comunes de estos tratamientos ha sido su carácter sintomático, orientado sobre todo a paliar el déficit cognitivo sin atacar las raíces, aún discutidas, de la patología. Generalmente están basados en intentos por aumentar la neurotransmisión colinérgica, principalmente mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa. Dada la ubicuidad de esta enzima, semejantes estrategias plantean la necesidad de inhibir selectivamente la enzima en el sistema nervioso central, lo cual constituye un objetivo difícil de lograr. La utilización de agonistas muscarínicos y, en menor medida, nicotínicos, constituye un enfoque alternativo que hasta el momento no ha conducido a resultados muy alentadores.

El papel de las placas seniles en las demencias no está claramente establecido, dada la aparente contradicción entre el carácter neurotóxico bien demostrado de las fibrillas de Ab y otros datos que indican que poseen propiedades neurotróficas (1). Estudios recientes realizados en nuestro Instituto han demostrado que la quinasa cdk5, que en neuronas del hipocampo expuestas a estas fibrillas forma un complejo estable con la proteína de membrana p35 e hiperfosforila la proteína tau, al ser inhibida previene la formación de filamentos pareados helicoidales y ovillos neurofibrilares también característicos de la enfermedad, protegiendo las células de la muerte inducida por Ab (2, 3). Se conoce un buen número de inhibidores de cdk5, entre los cuales se cuentan productos naturales como la butirolactona I y la staurosporina, una amplia gama de derivados purínicos que incluye la olomoucina natural y su análogo sintético roscovitina y el inusual flavonoide nitrogenado flavopiridol (Figuras 1-4). Por lo tanto, se podría pensar que la administración de un inhibidor de cdk5 podría tener un efecto terapéutico en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todos estos inhibidores interactúan con el sitio de la enzima al cual se une el sustrato ATP y, dado que todas las quinasas dependientes de ciclinas, a cuya familia pertenece la cdk5, tienen sitios activos muy semejantes, la perspectiva de inhibir selectivamente la cdk5 sin inhibir otras quinasas relacionadas, fundamentales para controlar el ciclo celular, parece un tanto lejana. En la actualidad se investiga activamente la posibilidad de inhibir otras quinasas dependientes de ciclinas, tales como la cdk2 y la cdk4, como eventual estrategia para el tratamiento de ciertos cánceres. Los avances que se realicen en este sentido podrán tener, por lo tanto, una importante incidencia en la terapia de la enfermedad de Alzheimer.


Figura 1. Butirolactona I


Figura 2. Staurosporina


Figura 3. Purinas inhibidoras de cdk


Figura 4. Flavopiridol

Uno de los enfoques experimentales más novedosos y promisorios se basa en la utilización de péptidos capaces de inhibir la formación de los depósitos amiloides característicos de la enfermedad y de reducir estos depósitos una vez formados. Así, se ha planteado que el efecto neurotóxico de las fibrillas de Ab podría minimizarse inhibiendo la amiloidogénesis, que involucra un cambio conformacional del péptido con un aumento de secuencias beta, el que conduce a su vez a la agregación de las moléculas individuales del péptido en láminas beta (4, 5). Un trabajo temprano de Hilbich et al. (6) llevó al descubrimiento de un par de péptidos relativamente grandes (32-33 aminoácidos) que son capaces de inhibir la amiloidogénesis in vitro. Una búsqueda sistemática de ligandos más pequeños permitió la identificación de secuencias que se unen al Ab y condujeron a la síntesis de un pentapéptido "líder" para el desarrollo de inhibidores de la formación de fibrillas de Ab (7) y, de manera casi simultánea, fue propuesta y ensayada una serie de tetra- a undecapéptidos entre los cuales algunos no sólo inhiben la amiloidogénesis sino que son capaces de desagregar las fibrillas de Ab in vitro (8) e in vivo (9). Una característica estructural de estos péptidos es la presencia de algún residuo de prolina, que introduce una "vuelta" en la estructura peptídica zigzagueante lo que ha llevado a denominarlos "péptidos destructores de láminas beta" o, en inglés, "beta-sheet-breaking peptides" (Figura 5). Análogos de estos péptidos sintetizados con D-aminoácidos (Figura 6) también son eficaces y son más resistentes a la proteólisis (8, 10).


Figura 5. Péptido destructor de láminas beta relacionado a la prolina Figura 6. Péptido destructor de láminas beta relacionado a D-aminoácidos

Los péptidos naturales tienen una larga historia como puntos de partida para el desarrollo de nuevos fármacos. Tal vez uno de los ejemplos exitosos más antiguos sea la droga antihipertensiva captopril, derivada de las estructuras de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que se encuentran en venenos de serpientes y del conocimiento de la estructura del sitio activo de la carboxipeptidasa A (11). Hay que mencionar que los péptidos mismos raras veces son útiles como medicamentos, principalmente debido a su baja biodisponibilidad oral y su rápida hidrólisis por peptidasas endógenas. Como consecuencia de lo anterior se busca reemplazarlos por otras moléculas entre las cuales se cuentan los peptidomiméticos o peptoides, que se definen como "estructuras que funcionan como sustitutos adecuados de péptidos en interacciones con receptores y enzimas... (y que poseen) no sólo afinidad, sino también eficacia o función como sustratos" (12). Esta definición abarca una gama amplísima de compuestos, desde algunos en los cuales puede estar conservado el esqueleto peptídico, simplemente reemplazando aminoácidos naturales por análogos no naturales o metilando los átomos de nitrógeno amídico, a otros en los cuales la semejanza con péptidos sólo se puede reconocer con mucha dificultad.

Entre los peptidomiméticos más cercanos a las estructuras naturales los azapéptidos, en los cuales los átomos de carbono alfa de algunos o todos los residuos de aminoácidos han sido reemplazados por nitrógeno, son buenos candidatos para la modificación inicial de péptidos. Algunos ésteres de azapéptidos son inhibidores de proteasas de cisteína o de serina metabólicamente estables (13-16) y otros azapéptidos pequeños han sido examinados como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (17). Más recientemente se ha empezado a desarrollar azapéptidos y análogos en los cuales se han reemplazado todos los carbonos alfa por nitrógeno, llamados "azátidos", como análogos de las hormonas liberadoras de hormona luteinizante o de gonadotropina (18, 19), como análogos de encefalinas y como inhibidores de proteasa de VIH (20-22).

La eficacia de los péptidos de D-aminoácidos de Soto y Tjernberg indica que la estereoquímica en los átomos de carbono alfa no determina la capacidad de inhibir la formación de láminas beta. Pensamos, por lo tanto, que los a-azaaminoácidos, que se interconvierten libremente entre las configuraciones L y D por inversión del átomo de nitrógeno, podrían ser monómeros interesantes para la construcción de azapéptidos análogos a los productos ya descritos, pero más estables frente a la proteólisis (Figura 7). Este enfoque ofrece la ventaja adicional de que utilizando la misma metodología sintética se podría introducir una gama casi ilimitada de cadenas laterales, extendiéndose mucho más allá de las disponibles en los aminoácidos naturales. Desde hace algún tiempo uno de nuestros estudiantes ha estado trabajando en este sentido, y esperamos que próximamente se sepa si análogos azapeptídicos de los péptidos de Soto inhiben o revierten la agregación del Ab, si son metabolicamente estables y si poseen actividad in vivo.


Figura 7. Azapéptido

En principio, no es necesario un péptido o un peptidomimético para inhibir el cambio conformacional que conduce a la formación de placas de amiloide. Se podría pensar en cadenas peptídicas en las cuales una parte de la secuencia estuviera reemplazada por una porción rígida, ejemplificada por una estructura tetracíclica en la Figura 8. Yendo más lejos, los objetivos habituales de la química terapéutica son moléculas pequeñas dotadas de una farmacocinética favorable. En este sentido resulta interesante mencionar el hecho que la melatonina, que estuvo de moda hace pocos años como inductor del sueño, posee propiedades antiamiloidogénicas además de antioxidantes, aunque éstas se manifiestan a concentraciones probablemente intolerables en vista del carácter hormonal de esta sustancia endógena (23). En la Figura 9 está representada la estructura de la melatonina junto a una hebra beta, sin ninguna pretensión de indicar cómo interactúan estas moléculas.


Figura 8. Cadena peptídica tetraclínica
Figura 9. Melatomina y hebra beta

Como se dijo anteriormente, una característica de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida de neuronas colinérgicas. En particular, estudios in vitro sobre material de autopsias e in vivo usando tomografía de emisión de positrones han demostrado una disminución temprana de los niveles de receptores nicotínicos de acetilcolina que contienen subunidades a4, a3, y a7. Tiene especial interés la observación de que sólo los niveles de RNA mensajero de la subunidad a7 se encuentran alterados, lo que induce a pensar en una asociación particular entre los receptores que contienen esta subunidad y la patología (24). Por consiguiente, el desarrollo de ligandos selectivos por subtipos de receptores nicotínicos es un desafío importante, tanto desde el punto de vista de una mayor comprensión de la enfermedad en sí como de su eventual tratamiento. Así, a los datos epidemiológicos que apuntan a un efecto neuroprotector de la nicotina se suman estudios que demuestran que la neuroprotección in vitro por nicotina frente al daño inducido por Ab es bloqueada por un antagonista de receptores a7 (25). Una conclusión razonable es que la estimulación selectiva de estos receptores podría tener no sólo un efecto paliativo del déficit cognitivo de la Enfermedad de Alzheimer sino también un efecto protector.

Entre los agonistas nicotínicos naturales se cuentan, además de la nicotina, la epibatidina, que es el veneno de una ranita de la selva ecuatoriana y la citisina, alcaloide característico de muchas plantas de la familia de las leguminosas (Figura 10). En los últimos años se ha investigado un número considerable de agonistas nicotínicos sintéticos (Figura 11). Estos compuestos, sin embargo, mantienen un patrón común a los agonistas naturales: tienen alta afinidad por los receptores que contienen subunidades a4 y afinidad mucho menor por los que contienen subunidades a7. Esto se ve claramente en el caso de la droga experimental ABT-594, que es un potente analgésico con una marcada selectividad por los receptores a4b2 (26). Otros agonistas nicotínicos sintéticos con actividad predominantemente central, como RJR-2403 y SIB-1508Y (Figuras 12 y 13) son, al igual que la serie ABT, derivados estructurales de la nicotina y la epibatidina y al igual que éstas tienen selectividad por los receptores a4b2 (27, 28).


Figura 10. Nicotina, epibatidina y citisina


Figura 11. Algunos agonistas nicotínicos sintéticos modernos


Figura 12. RJR-2403 Figura 13. SIB-1508Y

Hace algún tiempo nos propusimos introducir modificaciones en la molécula de citisina como un medio para explorar las posibilidades de modular su actividad frente a los diferentes subtipos de receptores nicotínicos. En este sentido, iniciamos nuestro programa de síntesis preparando los derivados halogenados en las posiciones 3 y 5 del anillo piridónico de este alcaloide (Figura 14). Así, logramos caracterizar químicamente la 3- y la 5-bromocitisina y la 3- y la 5-yodocitisina, que no estaban descritas en la literatura científica, y reprodujimos preparaciones antiguas del compuesto dibromado en las mismas posiciones. En colaboración con el equipo de la farmacóloga chilena Isabel Bermúdez, de la Oxford Brookes University, hemos podido contar con resultados alentadores desde el punto de vista del aumento de la selectividad por los receptores homoméricos a7 (29).


Figura 14. Análogos de citisina

Como ya se dijo, la citisina es un alcaloide que muestra elevada afinidad por receptores nicotínicos de acetilcolina del sistema nervioso central, al punto que en su forma tritiada se utiliza con frecuencia como radioligando para medir afinidades de otras drogas por estos receptores. En esta serie de experimentos se encontró que la afinidad de la citisina por los receptores a4b2 marcados con [3H]citisina es 1 nM y aproximadamente 0,1 nM por los a4b4, mientras que su afinidad por los a7 marcados con [125I]a-bungarotoxina es 8 mM (Tablas 1, 2 y 3). Esto está de acuerdo con resultados anteriores que indicaban que la citisina, tal como la nicotina y la epibatidina, tiene relativamente baja afinidad por los receptores homoméricos a7 en comparación con aquéllos que contienen subunidades a4. Sin embargo, al estudiar los derivados halogenados, se encontró que la presencia de un átomo de bromo o de yodo en la posición 3 aumenta entre 500 y 1.000 veces la afinidad de estos compuestos por los receptores a7. Por el contrario, el aumento de la afinidad por los receptores a4b4 y a4b2 es de entre 4 y 12 veces para la 3-bromocitisina y, en el caso de la 3-yodocitisina, esta afinidad no aumenta y para los receptores a4b2 - llega a disminuir unas 5 veces. Esto nos indicó que estábamos en presencia de un fenómeno inédito si se compara con lo que sucede con los derivados halogenados de nicotina o los análogos de epibatidina en los cuales se reemplaza el cloro por hidrógeno o por otro halógeno. La halogenación en la posición 5 sólo hace disminuir la afinidad por los tres subtipos de receptores, lo que no parece especialmente interesante.

Tabla 1

Desplazamiento de [3H]-citisina de células SH-EP1
que expresan receptores ha4b2 por citisina y análogos


   

Ki (nM)


citisina

 

1

3-bromocitisina

 

0.082

3,5-dibromocitisina

 

0.42

5-bromocitisina

 

2

3-yodocitisina

 

1


Tabla 2

Desplazamiento de [3H]-citisina de células SH-EP1
que expresan receptores ha4b4 por citisina y análogos


   

Ki (nM)


citisina

 

0.096

3-bromocitisina

 

0.026

3,5-dibromocitisina

 

23

5-bromocitisina

 

69

3-yodocitisina

 

0.47


Tabla 3

Desplazamiento de [125I]-a-bungarotoxina
de células SH-SY5Y que expresan
receptores ha7 por citisina y análogos


 

Ki (nM)


citisina

8000

3-bromocitisina

0016

3,5-dibromocitisina

140000

5-bromocitisina

100000

3-yodocitisina

0007

5-yodocitisina

100000



Por último, se estudiaron las propiedades funcionales de la citisina y sus derivados halogenados en oocitos de Xenopus laevis transfectados con el material genético que codifica las principales subunidades de receptores nicotínicos del sistema nervioso central. De esta manera se demostró que la halogenación en la posición 3 aumenta considerablemente la potencia funcional en los tres subtipos de receptores estudiados. Sin embargo, en los a4b4 y a4bb2, la 3-bromocitisina –al igual que la citisina– es un agonista parcial que en la práctica podría antagonizar la acción de la acetilcolina. La 3-yodocitisina se comporta como un agonista parcial frente a los receptores a4b4 y total frente a los a4b2. En los receptores a7 no sólo aumenta la potencia funcional entre 20 y 80 veces con respecto a la citisina, sino que tanto la 3-bromo- como la 3-yodocitisina son agonistas totales. Aunque los resultados no son del todo claros, la halogenación en la posición 5 parecería hacer disminuir la eficacia intrínseca de la citisina lo cual, asociado con su relativamente baja afinidad por los receptores nicotínicos del sistema nervioso central, no apunta a un gran interés.

Tabla 4

Potencia funcional y eficacia relativa de citisina y análogos en
oocitos de Xenopus laevis que expresan receptores ha4b2


 
EC50 (mM)
imáx
 
 
alta
baja
alta
baja

citisina 0.005 2 0.2 0.8
3-bromocitisina 000.00044 0.16 0.2 0.8
3-yodocitisina 0.054      

Tabla 5

Potencia funcional y eficacia relativa de citisina y análogos
en oocitos de Xenopus laevis que expresan receptores ha4b4


 
EC50 (mM)
imáx
 
 
alta
baja
alta
baja

citisina 0.004 10000 0.4 100
3-bromocitisina 0000.000005 0.009 0.5 0.9
3,5-dibromocitisina 40000   0.3  
5-bromocitisina 60000   10  
3-yodocitisina 000.000082 0.016 2.1 0.5

En su conjunto, los resultados obtenidos con la 3-bromo- y la 3-yodocitisina permiten alentar esperanzas de descubrir otros análogos que sean agonistas selectivos de los receptores a7. Estos compuestos, si se pudieran obtener, indudablemente tendrían enormes implicancias como herramientas farmacológicas y eventualmente como fármacos, tanto en el terreno del alivio sintomático del déficit cognitivo de la enfermedad de Alzheimer así como agentes neuroprotectores frente al daño que provocarían los depósitos amiloides. Por lo mismo, este programa de investigación prosigue con la síntesis y la evaluación farmacológica de nuevos análogos de citisina, tanto derivados del producto natural como totalmente sintéticos.

Tabla 6

Potencia funcional y eficacia relativa de citisina y análogos
en oocitos de Xenopus laevis que expresan receptores ha7


 
EC50 (mM)
imáx

citisina 83 2.1
3-bromocitisina 01 1.9
3,5-dibromocitisina 87 1.4
5-bromocitisina 1970 0.5
3-yodocitisina 04 2.6

La enfermedad de Alzheimer constituye un desafío terapéutico de primera magnitud que ha respondido de manera muy poco satisfactoria a los tratamientos actuales. Avances en el conocimiento de los procesos que están asociados con la patogénesis y el curso de esta enfermedad permiten proponer nuevos enfoques terapéuticos, algunos de los cuales se encuentran en etapas de experimentación clínica mientras otros todavía son objeto de investigaciones básicas.

Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, tratamiento

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