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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.41  supl.2 Santiago nov. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272003041200006 

ARTÍCULO ORIGINAL

La función del estrés oxidativo en la
patogénesis de la enfermedad de Alzheimer*

The role of oxidative stress in the
pathogenesis of Alzheimer´s disease

George Perry, Jesús Ávila, Gemma Casadesus, Akihiko Nunomura, Massimo Tabaton, Adam Cash, Gjumrakch Aliev, Takafumi Wataya, Shun Shimohama, Kelly Drew, Craig Atwood, Mark Smith

Oxidative stress is the earliest feature of Alzheimer disease and an attractive therapeutic target. One of the major challenges today is to establish the source of the reactive oxygen and to determine the role of oxidative stress in the etiology of Alzheimer disease. This is a complex issue since a variety of enzymatic and non-enzymatic processes are involved in the formation of reactive oxygen and other toxic molecules. In this review, we discuss progress in the understanding of these processes.

Key words: Alzheimer’s disease, oxidative stress, pathogenesis
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(Supl 2): 47-52

Introducción

La primera evidencia implicando un daño oxidativo como una posible causa de la enfermedad de Alzheimer (EA) fue indicada por Earl Stadtman y sus colaboradores, mostrando un incremento de proteínas oxidadas (carbonilos) (1). Previamente a estos estudios, trabajos sobre efectos antioxidantes tales como la inducción del ciclo de las pentosas fosfato (2) y anormalidades metabólicas en cultivos de células no nerviosas (3, 4), sugirieron la existencia de fallos en la reversión de procesos oxidativos, como las claves de los cambios más tempranos que ocurrían en la enfermedad. Con la posibilidad de realizar análisis sobre la presencia de carbonilos como marcadores del proceso de oxidación, la posibilidad de este proceso fue confirmada por otros análisis (5-8). Posteriores análisis citoquímicos de una variedad de procesos oxidativos en diferentes tipos de macromoléculas (proteínas, ácidos nucleicos o lípidos) confirman la posibilidad de un daño oxidativo (7, 9-13).

Es de destacar que el daño (oxidativo) estaba fundamentalmente localizado en aquellos sitios donde ovillos neurofibrilares o placas seniles estaban presentes (9), mientras cambios más sutiles podrían ser encontrados en otras localizaciones y estaban ausentes en procesos neuronales o en células de glia (7, 10, 13). Estas observaciones sugerían que anormalidades debidas al estrés oxidativo podrían encontrarse también en neuronas en la EA que todavía no mostraban estructuras aberrantes.

Análisis previos en mitocondrias, posible fuente del inicio del estrés oxidativo en la EA, han dado lugar a controversias sobre la existencia de polimorfismos de DNAmt asociados con la EA (14, 15). Sin embargo, nuestros análisis se han enfocado a estudiar, a nivel celular, las mitocondrias presentes en las neuronas más vulnerables en la EA. Mediante hibridación in situ e inmunocitoquímica hemos demostrado un incremento de 3-4 veces en la EA, del DNAmt y de proteína mt, aunque el número de mitocondrias en neuronas de EA, es similar a las encontradas en individuos no aquejados por la enfermedad (16). Análisis ultraestructurales han indicado también la presencia de DNAmt en lisosomas de neuronas de EA. Este estudio sugiere que la fagocitosis de mitocondrias puede dar lugar a la salida de metales al citoplasma que pueden facilitar procesos redox (Figura 1). Estas reacciones redox pueden tener lugar en el retículo endoplasmático, una zona muy dañada en las neuronas de la EA. Metales como el hierro o el cobre catalizan procesos de oxidación que se han encontrado en la EA, fundamentalmente aquellos en los que se ha involucrado 8 hidroxiguanosina (8OHG), carbonilos o nitración en tirosina (Cash, Smith y Perry, resultados no publicados). La unión de metales implicados en reacciones redox a ácidos nucleicos, da lugar a la aparición de ácidos nucleicos de una sola cadena sensibles a degeneración por la nucleasa S1. El daño oxidativo a RNA en la EA puede deberse al ataque por el radical OH. Adicionalmente, el daño sobre proteínas como Ab o t pueden ser también importantes en la EA (17).


Figura 1. Relación hipotética entre mitocondrias y retículo dirigiendose a los autofagosomas (lisosomas) para allí soltar metales activos en procesos redox al citosol que produzcan daños oxidativos a componentes celulares.

Nuestras hipótesis sugieren la existencia de un complejo proceso entre procesamiento de mitocondrias y la reacción entre ácidos nucleicos y metales como responsables del daño que tiene lugar en la EA. Nuestro modelo propone que la salida de H2O2 de las mitocondrias puede tener un papel en el proceso, aunque dado que no hemos encontrado diferencias en las mitocondrias en la EA, no está claro si la salida de H2O2, a un nivel fisiológico, puede generar oxígeno reactivo cuando la presencia de metales implicados en procesos redox se incrementa. De este modo, podría haber una fuente no mitocondrial de H2O2 como NADPH oxidasa (18, 19) o xantina oxidasa, la enzima que metaboliza purinas (tales como las presentes de mitocondria o retículo endoplásmico) en hipoxantina y ácido urico. Hemos examinado los niveles de xantina oxidasa, y observamos que se incrementan en la EA, sugiriendose que en el daño oxidativo podría involucrarse a una oxidasa citosólica (Figura 1).

Posiblemente, y debido a mecanismos de compensación, las neuronas pueden sobrevivir al daño durante años en la EA. Las neuronas responden a incrementos de oxígeno reactivo mediante un incremento de glucosa hacia el ciclo de pentosas fosfato, estimulando la actividad quinasa y la reducción de heme oxigenasa. También el nivel de fosforilación regula la susceptibilidad a la oxidación de tau (20-22) y la de las subunidades pesada y mediana de los neurofilamentos (23). ¿Podría ser el daño oxidativo que se observa en EA una respuesta protectora que tendría lugar en las neuronas para evitar su muerte, tras sufrir un estrés.

La acumulación patológica de agregados de Ab y de tau que tiene lugar en la EA aunque, sorprendentemente, su presencia puede estar relacionada con una disminución del daño oxidativo en la región en dónde se encuentran (24, 25). Mientras que el mecanismo implicado en esta disminución no está claro (26), podría especularse que el daño oxidativo y la reacción a este daño podrían tener lugar antes de la aparición de formación de estructuras aberrantes. Por ello la respuesta al daño oxidativo que podría dar lugar, posteriormente, a la aparición de estructuras aberrantes, podría ser crítica para el balance oxidativo. Medidas terapéuticas para alternar este balance, pueden dar lugar a efectos sobre la formación de estas estructuras aberrantes (27-30).

La EA se caracteriza por un aumento en el nivel de glucosa para favorecer las defensas antioxidantes puede favorecer la amiloidogénesis (31) mediante la activación de BACE (32) al mismo tiempo que la expresión de proteínas antioxidantes se aumenta. Lo que se desconoce es el iniciador de estos cambios. A este respecto, los análisis del daño oxidativo en individuos de diferentes edades ha indicado la existencia de anormalidades mitocondriales a partir de los cuarenta años de edad, sugiriendose que lo que sucede en la EA puede ser, acentuado, lo que sucede en el envejecimiento normal (Nunomura et al., resultados aún no publicados). Esta posibilidad sería consistente con la aparición de depósitos de Ab y de tau a partir de una mediana edad.

Las anormalidades mitocondriales que hemos descrito anteriormente podrían dar la clave sobre la iniciación del daño oxidativo. Mitocondria (16) y retículo endoplasmático (Perry y Smith, resultados aún no publicados) pueden dirigirse al autofagosoma en la EA, lo que puede dar lugar a una pérdida valiosa ya que ambos organelos son importantes en dotar de la energía necesaria y de la renovación de proteínas necesarias para el funcionamiento del cerebro. Además, en la EA se ha visto una marcada reducción en el número de microtúbulos, algo que también sucede durante el envejecimiento (Figura 2).


Figura 2. Anormalidades mitocondriales y de otros organelos en la EA pueden dar lugar a un transporte axonal reducido con la consiguiente autofagocitosis en la célula.

La evolución ha dado lugar a que para realizar su función, nuestro cerebro requiera utilizar el 25% del metabolismo basal de todo nuestro organismo. Mantener nuestro cerebro en buen funcionamiento requiere una serie de procesos que pueden ir perdiéndose durante nuestro envejecimiento, como los niveles energéticos en nuestras neuronas. Un descenso en el consumo de energía de nuestras neuronas puede dar lugar a un descenso en el transporte axonal (33-36), polimerización de microtúbulos, o actividad de Na/K ATPasa (37), todo ello sucede en la EA.

Nosotros sugerimos que en la EA, deben de existir una serie de mecanismos compensatorios que permitan la funcionalidad de las neuronas. Un modo puede ser racionar la energía para poder lograr ese funcionamiento.

Una analogía a este mecanismo propuesto es la hibernación en donde las neuronas gastarían menos energías y serían más refractarias a ser dañadas (38). Un metabolismo reducido en sus cerebros es uno de los primeros cambios observados en personas predispuestas genéticamente a la EA (39). Esta observación sugiere que la disminución del metabolismo puede ser la característica más crítica, y que da lugar a cambios complementarios en los individuos aquejados de la EA.

La presencia de estrés oxidativo es la característica más temprana de la Enfermedad de Alzheimer (EA), lo cual proporciona un atractivo objetivo para intervenciones terapéuticas. Entre los mayores retos que se presentan actualmente están el establecimiento de la fuente de estrés oxidativo y la determinación de cómo este proceso puede influir en la etiología de la Enfermedad de Alzheimer. Este es un tema complejo, pues varios procesos, enzimáticos y no-enzimáticos, están implicados en la formación de oxígeno reactivo y otras moléculas tóxicas.

En este artículo discutimos el progreso en el entendimiento de estos procesos.

Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, estrés oxidativo, metales redox, patogenesis

Referencias

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*Parte de este trabajo ha sido publicado en: J Neural Transm 2002(Suppl) 62: 69-75

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