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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.42 n.3 Santiago jul. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272004000300003 

 

Rev Chil Neuro-Psiquiat 2004; 42(3): 177-182

ARTÍCULO ORIGINAL

Terapia antidepresiva y viraje a manía

Antidepressant treatment and manic switch

 

Juan Carlos Martínez, Claudia González

Hospital Félix Bulnes Cerda, Unidad de Psiquiatría Infanto-Juvenil. Chile.
Instituto Neuropsiquiátrico de Chile. Chile.

Dirección para Correspondencia:

 


Introduction. Antidepressants have been associated with the induction of hipomania and mania. Methods. We reviewed several reports and review papers in publications on this field. Results. The antidepressant-associated mania occurs more frequently in bipolar depression, the use of tricyclic antidepressants and it is directly associated with the duration of treatment. No qualitative clinical differences have been found between the induced manic or hipomanic episodes and the spontaneous ones. Conclusions. Unipolar patients who switch with the use of antidepressants happened to be bipolar who have not develop the other phase on a spontaneous manner. Clinical switch is the best predictor for the development of a bipolar disease with a 100% specificity. This is why these patients are called"pseudo-unipolar", and are classified within the bipolar spectrum as "type III bipolar disorder".

Key words: antidepressants; pharmacological switch; type III bipolar disorder


Introducción. Los antidepresivos se han asociado a viraje desde depresión a hipomanía o manía. En este trabajo se presenta una actualización sobre la manía e hipomanía farmacógena y sus implicancias para la clínica. Método. Se revisaron diferentes artículos y reportes publicados en revistas de la especialidad. Resultados. El viraje por antidepresivos es mayor en depresión bipolar, con el uso de tricíclicos y depende directamente del tiempo de la terapia antidepresiva. No se han observado diferencias cualitativas en los parámetros clínicos entre la hipomanía espontánea y la farmacológica. Conclusión. Debe tenerse en cuenta que los unipolares que viran con antidepresivos serían más bien bipolares que no han desarrollado aún la otra fase de modo espontáneo. El viraje farmacológico es el mejor predictor para el desarrollo de enfermedad bipolar con una especificidad del 100%. Por ello se les denomina "pseudounipolares", englobándolos dentro del espectro bipolar como "bipolares tipo III".

Palabras clave:antidepresivos, viraje farmacológico, trastorno bipolar tipo III


 

Introducción

Por décadas los clínicos y los investigadores no han podido establecer parámetros específicos para diferenciar una fase depresiva bipolar de una depresión unipolar. Es una experiencia habitual que pacientes que han sido diagnosticados y a veces tratados por depresión unipolar, con posterioridad evolucionan como un trastorno bipolar. Esto es un hecho de gran relevancia clínica, por cuanto un tratamiento inadecuado no sólo puede ser ineficaz sino que incluso asociarse a una peor evolución. El propósito de este trabajo es hacer una revisión actualizada sobre el viraje a manía inducido por el tratamiento con antidepresivos. Con esta finalidad se efectuó una revisión bibliográfica mediante MEDLINE y se seleccionaron y analizaron las publicaciones que, a juicio de los autores, aportaban información relevante sobre el tema.

Antidepresivos y depresión bipolar

La eficacia y seguridad de los antidepresivos en depresión unipolar han sido claramente estudiadas, sin embargo no han podido ser establecidas en depresión bipolar (1). Por el contrario, son muchas las evidencias que indican que el uso de fármacos antidepresivos se asocia a viraje desde depresión a hipo/manía (hipomanía o manía) o a estados mixtos y a la inducción de ciclos rápidos (2-25). No se ha establecido con claridad si la naturaleza de esta forma de desorden afectivo es producto del efecto adverso de los antidepresivos o si es el producto de una bipolaridad que ha sido desenmascarada (2, 3).

Hipomanía y manía farmacológica

Las tasas de hipo/manía por viraje con antidepresivos varían según:

a.el tipo de depresión que manifieste el paciente.

b.la clase de antidepresivo utilizado.

c.el tiempo de duración del tratamiento antidepresivo.

a. Tipo de depresión que manifieste el paciente.

En depresión unipolar los antidepresivos producen una tasa de viraje de 4,9% a hipomanía y de 1,0% a manía, con un total del 5,9%. El viraje con placebo va desde un 0,21% a un 0,9% (2).

En depresión bipolar el viraje es de un 17,3% a hipomanía y de un 25% a manía, con un total del 42,3%; con placebo se produce viraje en un 4,2% (2). Bottlender et al. encuentra cifras menores 15% a hipomanía y 10% a manía (4). Ambos trabajos difieren metodológicamente en el tiempo de observación.

Peet encontró en depresivos bipolares I y II, tasas de viraje 7 a 15 veces más altas que en depresivos unipolares (5); por otro lado, para Benazzi, el riesgo de viraje en bipolares tipo II sería 3 veces mayor que en unipolares (2).

b. Según la clase de antidepresivo utilizado

La probabilidad de viraje depende del tipo de antidepresivo utilizado (6-9). Para ambos tipos de depresión (unipolar-bipolar), las tasas de viraje serían de 33,7% con tricíclicos, 12% con ISRS, 8,33% con IMAOs (7) y 11% con bupropión (8).

Los pacientes que viraron con IMAOs y bupropión tuvieron menor grado de severidad psicopatológica que los otros dos grupos (6).

Si bien el bupropión se asocia a las más bajas tasas de viraje, se postula que la inducción de manía por este antidepresivo sería durante la eutimia y no durante la fase depresiva (9), lo que apoyaría más aún su seguridad en depresión bipolar.

En depresión bipolar el viraje a manía con tricíclicos fue de un 11,2% y con ISRS, un 3,7% (5). En depresión unipolar los tricíclicos incrementarían en tres veces el riesgo de viraje a manía comparado con el placebo; en cambio, el riesgo con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) no sería superior al placebo (menor al 1%) (2).

c.El tiempo de duración del tratamiento antidepresivo

Mientras más tiempo se prolongue la terapia antidepresiva, mayor es la probabilidad de viraje a hipo/manía. En un trabajo de Post et al., citado por El-Mallakh, se evaluaron las tasas de viraje de 1.035 pacientes tratados con antidepresivos. Durante diez semanas de tratamiento, el 18,2% de los pacientes hizo viraje a hipo/manía, y tras un año de tratamiento, estas cifras se elevaron a un 35,6% (16,4% había experimentado viraje a manía y 19,2% a hipomanía) (1); datos semejantes fueron encontrados por Post et al. (10).

Autores como Altshuler et al. (11) y Joffe et al. (12) atribuyen con mayor seguridad el viraje a los antidepresivos hasta transcurridas ocho semanas desde el inicio del tratamiento farmacológico; luego de ese tiempo, sugieren que el viraje podría ser secundario al curso natural fásico de la enfermedad bipolar.

Cicladores rápidos

En la era pre-antidepresiva (antes de 1950) los cicladores rápidos eran considerados como un tipo infrecuente de enfermedad bipolar; se estima que en la actualidad éstos son cinco veces más frecuentes que en esa época, y esto posiblemente ocurra por la inducción producto de los antidepresivos (1). La proporción de cicladores rápidos entre los pacientes que han hecho viraje farmacológico es de un 46% comparado con un 14% en los enfermos que no ha presentado viraje. Una vez suspendida la terapia antidepresiva, aproximadamente un tercio de esos pacientes dejan de ser cicladores rápidos (1).

Características clínicas de la hipomanía y manía espontánea farmacológica

En un interesante estudio dirigido por Akiskal (2003), se compararon las características de la hipomanía espontánea con aquella inducida por fármacos, considerando distintos parámetros.

Los pacientes que viraron de modo espontáneo presentaban principalmente los tipos hipertímico y ciclotímico, siendo el temperamento depresivo el que caracterizaba a los viradores farmacológicos. Si bien en estos hallazgos hubo diferencia estadística, ningún temperamento fue patognomónico ni exclusivo para uno u otro caso (3).

Además del temperamento depresivo, los pacientes con hipomanía farmacológica tenían un mayor número de hospitalizaciones previas por cuadros depresivos, siendo el curso clínico de éstos más crónicos, con una menor frecuencia de intervalos libres, pero sin diferencias en el score de la escala de Hamilton (3).

Los pacientes con hipomanía farmacológica habían recibido, previo al viraje, tratamiento psicofarmacológico en una tasa superior al compararlo con el grupo de hipomanía espontánea, siendo el litio y la carbamazepina uno de los fármacos más utilizados, con una frecuencia de uso más alta en el grupo de hipomanía farmacológica, pero con una mejor respuesta para el otro grupo en el caso del litio (hipomanía farmacológica 15,8% versus hipomanía espontánea 61,5%), sin diferencia significativa de efectividad para la carbamazepina. El ácido valproico fue utilizado por igual en ambos grupos, con respuestas positivas similares. Por otra parte, hubo historia previa de terapia electroconvulsiva en el 15,7% de los pacientes con hipomanía farmacológica y en el 4,2% de los pacientes con hipomanía espontánea, con una alta efectividad para ambos grupos (3).

En cuanto a la historia familiar, no hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar los antecedentes de enfermedad bipolar en ambos grupos (14,1% para el grupo que viró a hipomanía de modo espontáneo y 11,8% para aquellos que viraron por el uso de antidepresivos), difiriendo estas cifras con el 2,8% de antecedentes familiares de bipolaridad en pacientes depresivos unipolares (3). Por otra parte, los antecedentes familiares de suicidio consumado en el grupo con hipomanía farmacológica fueron estadísticamente superiores al compararlos con el grupo con hipomanía espontánea (13,7% versus 3,5%) (3).

Al evaluarse los parámetros encontrados al momento en que ocurre la hipomanía para ambos grupos, no se encontró diferencia en cuanto al sexo, pero sí en las edades de inicio de los primeros síntomas, en la edad del diagnóstico, y en la edad de la primera hospitalización, siendo éstas más tardías en el grupo de viradores farmacológicos.

No hubo diferencias en ninguna característica clínica al comparar la hipomanía espontánea con la farmacológica (3, 7). Los parámetros clínicos evaluados fueron: disminución del sueño, aumento de la energía, aumento de la autoconfianza, aumento de la capacidad de disfrutar del trabajo más de lo habitual, aumento de las actividades sociales, viajes impulsivos, conducción vehicular imprudente, gastos impulsivos de dinero, negocios riesgosos, menor inhibición conductual, verborrea, impaciencia o irritabilidad, distractibilidad, aumento del impulso sexual, euforia, risa facilitada y taquipsiquia (3). Sin embargo, la severidad y la duración de los episodios fueron menores en los casos de hipomanía farmacológica (6). Donde hubo diferencias estadísticamente significativas, fue en la causal de hospitalización, siendo el riesgo suicida la causa en el 80% de los viradores farmacológicos y en el 42% de los viradores espontáneos (3).

Por otra parte, se intentó pesquisar diferencias clínicas de la hipomanía farmacológica que surge de un depresivo unipolar o de un depresivo bipolar, y tampoco se hallaron diferencias clínicas. La edad de comienzo y la proporción de síntomas atípicos, como la hipersomnia, el retardo psicomotor y la sintomatología psicótica, fueron similares para ambos grupos (2).

Factor protector del litio

Prien et al. (13) encontró una incidencia de 53% de manía en pacientes bipolares tratados sólo con imipramina, 28% cuando se asociaba a litio y de 26% cuando se administraba el litio como monoterapia (13); resultados idénticos fueron encontrados por otros autores (7). Quitkin et al. (14) encontraron una tasa de recaída del 24% en pacientes con depresión bipolar I que fueron tratados con litio e imipramina, comparados con una tasa de recaída del 10,5% en pacientes que fueron tratados con litio y placebo (14).

Todo esto demuestra, por un lado, el efecto negativo de los tricíclicos y, por otro, el efecto protector del litio para evitar el viraje por antidepresivos de esta clase (2, 4, 13, 14), especialmente cuando el nivel plasmático alcanzado era superior a 0.8 mEq/l (5,9% de viraje cuando el nivel plasmático superaba el 0,8 mEq/l y 10,5% cuando la litemia era inferior a estas cifras) (15).

Bipolaridad tipo III

La hipomanía farmacológica y algunas características específicas del cuadro depresivo previo al viraje (instalación aguda, retardo psicomotor y síntomas psicóticos congruentes con el estado de ánimo), mostraron una alta especificidad y una tasa de confianza para predecir desarrollo de bipolaridad del 100% y del 80% respectivamente (16). Estas cifras coinciden con lo encontrado en un estudio prospectivo con 205 pacientes en tratamiento por depresión mayor, en el cual, de los pacientes que viraron al otro polo por antidepresivos, hubo un 100% de especificidad para un posterior desarrollo de enfermedad bipolar (17).

Akiskal propone el viraje farmacológico como el mejor predictor para futura enfermedad bipolar. De hecho, de los pacientes con depresiones unipolares moderadas, que recibían tratamiento con algún fármaco capaz de desencadenar hipomanía, nueve de cada diez acababan por presentar hipomanía espontánea durante una observación prospectiva de 3-4 años (17).

Conclusión

Con todo lo expuesto, es posible interpretar que los unipolares que viran con los antidepresivos serían más bien bipolares que no habrían desarrollado hasta ese momento la fase hipomaníaca de modo espontáneo. Por eso, Akiskal les denomina "pseudo-unipolares", englobándolos dentro del espectro bipolar como "bipolares tipo III".

Este mismo autor especula que cuando se tiene un paciente con un temperamento congruente con depresión mayor (depresivo, distímico), con depresiones recurrentes y crónicas, con escasos intervalos libres, con baja tendencia a la hipomanía, que requiere el cambio regular de antidepresivos o la asociación de estabilizadores o litio, debe sospecharse de este tipo de bipolaridad. Si a ello agregamos que la intensidad clínica de la hipomanía farmacológica es menor, es posible concluir que este grupo de pacientes podría representar una variante genética menos penetrante que aquellos que lo hacen de modo espontáneo (3).

Dado el background sobre los antidepresivos, sugerimos su uso de modo razonable en pacientes depresivos unipolares que presenten alguno de los predictores de viraje a hipomanía como: a) antecedente previo de hipomanía inducida por fármacos, b) historia familiar de bipolaridad, c) marcado temperamento hiperciclotímico y en menor grado depresivo, d) instalación aguda del cuadro, e) comienzo precoz de la enfermedad (edad menor de 25 años), f) síntomas atípicos de depresión, g) patrón estacional (2, 3, 16).

Los resultados de una serie de estudios indican que una buena estrategia sería la co-administración de estabilizadores del ánimo durante el tratamiento con antidepresivos (2, 4). Al respecto, se ha reportado la utilidad y seguridad del bupropión en la fase depresiva de pacientes con alto riesgo de switch farmacológico (18, 19), especialmente combinado a estabilizadores, reduciéndose la necesidad de recurrir a la terapia electroconvulsiva (20).

Referencias

1.El-Mallakh R, Karippot A. Use of antidepressants to treat depression in bipolar disorder. Psychiatr Serv 2002; 53: 580-584        [ Links ]

2.Benazzi F. Antidepressant-associated hypomania in outpatient depression: A 203-case study in private practice. J Affec Disord 1997; 46: 73-77        [ Links ]

3.Akiskal H, Hantouche E, Allilaire J, Sechyer D, Bourgeois M, Azorin J, et al. Validating antidepressant-associated hypomania (bipolar III): a systematic comparison with spontaneous hypomania (bipolar II). J Affec Dissord 2003; 73: 65-74        [ Links ]

4.Bottlender R, Rudolf D, Straus A, Möller H. Mood-stabilisers reduce the risk of developing antidepressant-induced maniform states in acute treatment of bipolar I depressed patients. J Affec Disord 2001; 63: 79-83        [ Links ]

5.Peet M. Induction of mania with selective serotonin re-uptake inhibitors and tricyclic antidepressants. Br J Psychiatry 1994; 164: 549-550        [ Links ]

6.Stoll A, Mayer P, Kolbrener M, Goldstein E, Suplit B, Lucier J, et al. Antidepressant-associated mania: a controlled comparison with spontaneous mania. Am J Psychiatry 1994; 151: 1642-1645        [ Links ]

7.Bottlender R, Rudolf D, Straus A, Möller H. Antidepressant-associated maniform states in acute treatment of patients with bipolar-I depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998; 248: 296-300        [ Links ]

8.Sachs GS, Lafer B, Stoll AL, Banov M, Thibault AB, Tohen M, Rosenbaum JF. A double-blind trial of bupropion versus desipramine for bipolar depression. J Clin Psychiatry 1994; 55: 391-393        [ Links ]

9.El-Mallakh R. Bupropion manic induction during euthymia, but not during depression. Bipolar Disord 2001; 3: 159-160        [ Links ]

10.Post R, Altshuler L, Frye M, Suppes T, Rush A, Keck P, et al. Rate of switch in bipolar patients prospectively treated with second-generation antidepressants as argumentation to mood stabilizers. Bipolar Disord 2001; 3: 259 - 265        [ Links ]

11.Altshuler L, Post R, Leverich G, Mikalauskas K, Rosoff A, Ackerman L. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited. Am J Psychiatry 1995; 152: 1130-1138        [ Links ]

12.Joffe R, MacQueen G, Marriott M, Robb J, Begin H, Young L. Induction of mania and cycle acceleration in bipolar disorder: effect of different classes of antidepressant. Acta Psychiatr Scand 2002: 105; 427-430        [ Links ]

13.Prien R, Kupfer D, Mansky P, Small J, Tuason V, Voss C, Johnson W. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, mipramine, and a lithium carbonate-imipramine combination. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 1096-1104        [ Links ]

14.Quitkin F, Kane J, Rifkin A, Ramos-Lorenzi J, Nayak D. Prophylactic lithium carbonate with and without imipramine for bipolar 1 patients. A double-blind study. Arch Gen Psychiatry 1981; 38: 902-907        [ Links ]

15.Nemeroff Ch, Evans D, Gyulai L, Sachs G, Bowden Ch, Gerdel I, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2001; 158: 906-912        [ Links ]

16.Strober M, Carlson G. Bipolar illness in adolescents with major depression: clinical, genetic, and psychopharmacologic predictors in a three-to four-year prospective follow-up investigation. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 549-555, abstracts        [ Links ]

17.Vieta E, Gasto C, editores. Trastornos Bipolares. Barcelona: Editorial Springer-Verlag Ibérica, 1997; 10: 194-212        [ Links ]

18.Disalver S, Swann A. Mixed mania: apparent induction by a tricyclic antidepressant in five consecutively treated patients with bipolar depression. Biol Psychiatry 1995; 37: 60-62        [ Links ]

19.Haykal R, Akiskal H. Bupropion as a promising approach to rapid cycling bipolar II patients. J Clin Psychiatry 1990; 51: 450-455        [ Links ]

20.Dilsaver S, Swann A, Shoaib A, Bowers T, Halle M. Depressive mania associated with non-response to antimanic agents. Am J Psychiatry 1993; 150: 1948-1951        [ Links ]

21.Venkataraman S, Naylor M, King Ch. Mania associated with fluoxetine treatment in adolescent. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 276-281        [ Links ]

22.Settle E, Settle G. A case of mania associated with fluoxetine. Am J Psychiatry 1984; 141: 280-281        [ Links ]

23.Berk M, Koopowitz L, Szabo C. Antidepressant induced mania in obsessive compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 1996; 6: 9-11        [ Links ]

24.Bottlender R, Sato T, Kleindienst N, Straus A, Möller H. Mixed depressive features predict maniform switch during treatment of depression in bipolar I disorder. J Affec Disord 2004; 78: 149-152        [ Links ]

25.Lewis J, Winokur G. The induction of mania. A natural history study with controls. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 3-6, abstract.        [ Links ]

Dirección para Correspondencia:

Juan Carlos Martínez
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Recibido: octubre de 2003
Aceptado: diciembre de 2003

 

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