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Revista chilena de neuro-psiquiatría

On-line version ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. vol.51 no.2 Santiago Apr. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272013000200007 

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Mecanismos de neurodegeneración en la epilepsia del lóbulo temporal

Mechanisms of neurodegeneration in temporal lobe epilepsy

 

Iris A. Feria-Romero1, Mario Alonso-Vanegas2, Luisa Rocha-Arrieta3, Juana Villeda-Hernández2, David Escalante-Santiago1, Lourdes Lorigados-Pedré4, Lilia Morales-Chacón4, Israel Grijalva-Otero1 y Sandra Orozco-Suárez1

1 Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Neurológicas, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. México, D.F. México.
2 Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez. México D.F. México.
3 Departamento de Farmacobiología, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados Sur. México D.F. México.
4 Programa de cirugía de epilepsia, Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN). Ciudad de La Habana, Cuba.

Correspondencia a:


Epilepsy affects 1 and 2% of the worldwide population, while temporal lobe epilepsy (TLE) covers 40% of all epilepsy cases. Controversy in defining epilepsy as a neurodegenerative disease exists because, no there is enough evidence to show seizures and status epilepticus (SE) as cause for irreversible neuronal damage. Epileptogenic insult at the beginning of the disease produces an acute and delayed neuronal death, resulting in gliosis, but also triggers compensatory processes such as angiogenesis, cell proliferation and reorganization of extracellular matrix as receptors, channels and drug transporter proteins. In neurogenesis and axonal regrowth, the age of onset is crucial for the formation of abnormal neurons and aberrant circuits as a result of seizures; approximately 30% begin in the temporal lobe. These disturbances continue in parallel or sequentially during the course of epilepsy, which implies a great challenge in the search of new treatments.

Key words: Temporal lobe epilepsy; gliosis; inflammation; neurogenesis; neurodegeneration; axonal regrowth.


Resumen

La epilepsia es una enfermedad que afecta entre el 1 al 2% de la población mundial, siendo la epilepsia del lóbulo temporal (ELT) la que abarca el 40% de todos los casos de epilepsia. La controversia en definir a la epilepsia como una enfermedad neurodegenerativa, se debe a que no hay pruebas suficientes que demuestren como las convulsiones y el estado de mal epiléptico (SE) provocan un daño neuronal irreversible. El insulto epileptógenico presente al inicio de la enfermedad genera la muerte neuronal aguda y tardía, para dar lugar a la gliosis; pero también se desencadenan procesos compensatorios como la angiogénesis, la proliferación celular y una reorganización tanto de la matriz extracelular como de los receptores, canales y proteínas transportadoras de fármacos. En el caso de la neurogénesis y recrecimiento axonal, la edad de inicio es determinante para la formación de neuronas anormales y circuitos aberrantes como consecuencia de las convulsiones, dónde aproximadamente un 30% comienzan en el lóbulo temporal. Estas alteraciones se continúan en paralelo o de forma secuencia! durante la evolución de la epilepsia, lo que implica un gran desafío en la búsqueda de nuevos tratamientos.

Palabras clave: Epilepsia del lóbulo temporal, gliosis, inflamación, neurogenesis, neurodegeneración, recrecimiento axonal.


 

Introducción

La epilepsia es el segundo desorden neurológico en incidencia después del accidente cerebro-vascular (ACV)1, afectando entre el 1 al 2% de la población mundial1,2. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la epilepsia es una afección crónica y recurrente que se caracteriza por una hiperactividad sincrónica e intermitente de las células cerebrales que presentan descargas eléctricas anormales en el cerebro (crisis epilépticas), con manifestaciones clínicas variadas y causas muy diversas3. El término crisis se refiere a una alteración transitoria debido a descargas repetitivas, sincronizadas y anormales de poblaciones neuronales en el sistema nervioso central3.

Las crisis se pueden clasificar en generalizadas, focales o localizadas y desconocidas o espasmos epilépticos. De manera particular, las crisis focales pueden presentarse con o sin alteración de la conciencia; cuando hay alteración de la conciencia también se le conoce como crisis parcial compleja y se origina por una anormalidad intrínseca del lóbulo temporal dónde se involucran estructuras cerebrales del sistema límbico4-6.

La forma más común es la epilepsia del lóbulo temporal (ELT), ya que abarca el 40% de todos los casos de epilepsia, puede ser progresiva y con frecuencia es refractaria a tratamiento farmacológico7. El "daño inicial desencadenante" que precede a la aparición de la ELT8; continúa con un intervalo libre de crisis conocido como periodo de latencia y a una alta incidencia de esclerosis mesial temporal (EMT). Los hallazgos más característicos en la neuroimagen por resonancia magnética (IRM) son hiperintensidades en secuencias T2 y FLAIR9,10, atrofia del hipocampo y pérdida de la estructura interna, y en ocasiones se asocia con displasia cortical, denominándose patología dual o con quistes en la aracnoides11-13.

Esta revisión pretende explicar los procesos compensatorios al daño neurológico durante las crisis epilépticas y si ellos permiten o no un beneficio al paciente.

Desarrollo Bases moleculares de las alteraciones celulares en la ETL

1.      Neurodegeneración

Sommer en 1880, fue el primero en describir la pérdida selectiva de neuronas en el segmento CA1 del hipocampo en la ELT. La hipótesis de la pérdida neuronal por isquemia cerebral a consecuencia del espasmo vascular que se induce durante las crisis continuas11,14, se apoyó en el patrón de daño que se produce en el lóbulo del cerebelo y la pérdida neuronal de la neocorteza. A nivel celular, las células de Purkinje parecen ser las más vulnerables, sin embargo se ha demostrado que hay pérdida neuronal aún en presencia de oxígeno, niveles normales de glucosa y lactato, o condiciones normales de temperatura15,16. Por tal razón resulta controversial la reducción en el aporte de oxígeno durante la fase ictal como causa directa de la muerte de células nerviosas en el hipocampo, aunque hay estudios que demuestran una atrofia en el lado del foco epiléptico en el 63% de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial6,10. Ante estas evidencias, nuestro grupo demostró una reducción en el número de células de la capa IV de la neocorteza, y en neuronas marcadas con Anexin V y TUNEL (marcadores de muerte neuronal temprana y tardía respectivamente) en otras capas de la corteza17. Esto permitió identificar otras zonas epileptógenas en estructuras no mesiales como la capa V que se conforma por interneuronas GABAérgicas que son especialmente sensibles al daño; a ellas llegan aferencias de tipo glutamatérgico que explican la ocurrencia de procesos de muerte por excitotoxicidad (Figura 1). Este hallazgo podría dilucidar la interrogante de porque se obtienen resultados poco satisfactorios cuando no se reseca la corteza adyacente al hipocampo.

Figura 1. Cambios patológicos en el hipocampo de pacientes con ETL. Fotomicrografías de hipocampo de tejido de pacientes con ELT. A) Hematoxilina y eosina de la región CA1 con neuronas hipoxico-isquemicas; B) Neuronas en CA1 en diferentes procesos de degeneración, degeneradas (café oscuro) y algunas conservadas (rosas); C) Se observa un gran número de neuronas granulares degeneradas (café) teñidas con la técnica de amino-cúprico en giro dentado (flecha); D) Región CA3 neuronas piramidales degeneradas (café, flecha) con la técnica de amino-cúprico, se observan algunas neuronas conservadas (café claro )(cortesía de la Dra. J. Villeda-Hernández). Barra de calibración en A: 100 μm, B, C y D 10 μm.

Las mejores descripciones de neurodegeneración que ocurren durante el proceso epileptogénico son las de la región hilar del hipocampo, las células de la capa piramidal de CA1 e interneuronas; aunque también hay daño en la amígdala, en la corteza entorhinal, perirhinal y parahipocampal, así como en zonas extratemporales que incluyen al tálamo y el cerebelo. Por otro lado, se observa un menor daño en las células piramidales de CA3 y CA2, y en las células granulares del hipocampo18. Estas observaciones se han hecho en tejido obtenido de cirugías y autopsias, sin embargo los datos por resonancia magnética sugieren que la atrofia severa del hipocampo y corteza podrían estar presente sólo en una subpoblación y durante las primeras convulsiones19. Actualmente, es controversial la aportación de las convulsiones recurrentes en la neurodegeneración5,20, por un lado, hay varios estudios de imagen en modelos experimentales y humanos que apoyan la idea que algunos tipos de convulsiones pueden causar neurodegeneración, pero por otro lado, se han publicado diversos trabajos con animales21-23 e imágenes de pacientes con seguimiento a largo plazo20,21 que cuestionan este punto de vista.

2.      Gliosis

Las células gliales desempeñan diversas funciones primordiales en el funcionamiento del cerebro. En el proceso epileptogénico, la mayor parte de la información procede de los astrocitos y la micro-glia. Los astrocitos modulan las vías de señalización de neurotransmisores del ácido γ-aminobutírico (GABA), adenosina y el glutamato. Por consiguiente, tienen el potencial para modular la transmisión sináptica, la excitabilidad neuronal, así como la generación de descargas ictales22. Los astrocitos del tejido epiléptico presentan una reducción en la enzima glutamina sintetasa (GS), lo que permite suministrar la poza de GABA requerida a través de la síntesis continua de glutamina. En cortes de cerebro se demostró que la astrocitosis reactiva selectiva y la pérdida de la sustancia gris, conducen a la reducción de la inhibición sináptica y al aumento de la propagación de la excitación23, lo que plantea la posibilidad de involucrar a los astrocitos en la génesis de la epilepsia.

La cicatriz glial está formada principalmente por los astrocitos y la microglia reactiva (Figura 2C y D), otros tipos de células como células endoteliales y fibroblastos, y factores de la matriz extracelular24. La astrogliosis reactiva se caracteriza por cambios moleculares, celulares, morfológicos y funcionales que van desde 1) alteraciones reversibles en la expresión genética; 2) hipertrofia de las células con la preservación de los dominios de celulares, y la estructura del tejido y 3) proliferación reciente de astrocitos y otros tipos de células, con el reordenamiento de la estructura del tejido y la deposición de la densa matriz de colágeno extra-celular24.

Figura 2. Cambios patológicos en la corteza temporal de pacientes con ETL. Fotomicrografías de la corteza temporal (Tl) de pacientes con ELT, que muestran células en proceso de degeneración. A) Núcleos marcados con Hoescht 33342 (Molecular probes) que indica daño al DNA y Ioduro de propidio (rojo,Sigma Lab.) en la capa III de la corteza entorhinal; B) neuronas degeneradas positivas a fluoro jade (Millipore lab.) en el giro parahipocampal; C) microglía reactiva que indica también un proceso inflamatorio(verde, Alexa fluor 488, Molecular probes). contrateñida con ioduro de propidio (Sigma lab.) en la región hilar del giro dentado; C) gliosis reactiva marcada con un anticuerpo contra GFAlP (azul, Alexa fluor 647, Molecular probes) y neuronas marcadas con un anticuerpo contra NeuN (verde, Alexa fluor 488, Molecular probes). Barra de calibración en A), B) y C) 20 μm en D) 5 μm.

En la fase temprana después de la lesión, las células gliales sintetizan y liberan mediadores de la inflamación25, también están involucradas las células endoteliales y las neuronas. Durante el proceso, aparece la regulación positiva de las interleucinas, receptores tipo Toll (TLR) y sus ligandos endógenos, quimiocinas y moléculas de adhesión, el sistema de complemento y las moléculas antiinflamatorias que se producen en menor grado. Los astrocitos perivasculares y las células endoteliales de la barrera hemato-encefálica (BHE) expresan marcadores de inflamación que sugieren su participación en el daño a la BHE25, también se puede encontrar infiltración leucocitaria en algunas circunstancias. Algunos astrocitos pueden adquirir propiedades de células madre después de una lesión cortical cerebral y crear un escenario fascinante en la generación de nuevos circuitos neuronales26.

La microglía comúnmente se activa como respuesta a un daño cerebral, la microgliosis puede manifestarse como una proliferación celular, migración o secreción de varios compuestos al espacio extracelular, estos procesos biológicos se acompañan de cambios morfológicos característicos (Figura 2C). Las células microgliales son extremadamente sensibles a las perturbaciones en la homeostasis del cerebro y responden rápidamente en la detección de patologías, como los daños a las neuronas vecinas26. El incremento en el número y migración de las células microgliales pueden detectarse de 12 a 21 hrs después del daño cerebral, después se alcanza un pico entre los 3 y 5 días pero puede permanecer elevado por varias semanas27,28. La microglia activada empieza a secretar y liberar un gran número de compuestos con efectos deletéreos a las neuronas, como son las citocinas pro-inflamatorias (interleucina-1, interleucina-6, factor de necrosis tumoral), sus receptores y oxido nítrico. Sin embargo, también puede secretar factor de crecimiento transformante β1 (TGF-p1), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina 3 y el factor de crecimiento, que tienen efecto neuroprotector y de promoción de la regeneración29,30. Una función benéfica adicional es la eliminación de neuronas y células gliales muertas, aunque el efecto deletéreo o protector de esta función es controversial31.

3.      Neurogénesis y recrecimiento axonal

Otras anormalidades importantes que se presenta en la patología de la ETL son los brotes de fibras musgosas en las células granulares del giro dentado (CGD), dendritas anormales con CGD y CGD dispersas o localizadas ectópicamente. La tinción de Timm, estudios ultraestructurales y de electrofisiología sugieren que estas anormalidades se deben a que las CGD se asocian a una red de hiperconectividad con las fibras musgosas. Éstas inician un circuito de excitación aberrante y recurrente mediante la formación de sinapsis con las CGD (Figura 3)32,33. La formación de tal circuito es una posible explicación para la hiperexcitabilidad en la epilepsia, aunque se sigue especulando acerca del papel causal del recrecimiento de fibras musgosas en la epileptogénesis. Con respecto a las dendritas anormales, se ha demostrado que las dendritas basales hilares se presentan normalmente y de forma transitoria durante el desarrollo de las CGD, pero persisten crónicamente después de un estatus epiléptico (EE). Estas células se integran de forma aberrante al circuito local, reciben una excitación excesiva, presentan una ruptura anormal y son reclutadas durante las convulsiones espontáneas. En un estudio con el modelo animal de EE inducido con pilocarpina en ratas de 2, 4 y 7 semanas de edad, se encontró que la etapa del desarrollo de las CGD al momento del EE, determina su contribución para la plasticidad. Además se observó que entre mayor sea el número de CGD en desarrollo (2 sem vs 7 semanas de edad) o aquellas que se generan después del EE, son las que contribuyen a la formación de los brotes de fibras musgosas, dendritas hilares basales o de migración ectópica. Por lo anterior, es importante la aplicación de tratamientos que restauren el desarrollo normal de las CGD después del insulto epileptogénico con el fin de aminorar la disfunción en la red epileptogénica y su asociación con la morbilidad34-36.

Figura 3. Diagrama esquemático de las conexiones intrahipocampales y alteraciones celulares que ocurren en la ELT. Modificado de Engel Jr, 19964 y Pitkanen A y Lukasiuk K, 200966.

La plasticidad axonal se manifiesta por el surgimiento de axones inhibitorios GABAérgicos y fibras musgosas de células granulares glutamatérgicas, fenómeno que ha sido corroborado a través de modelos experimentales de EE, traumatismo cráneo-encefálico (TCE) y ACV37. Estos modelos generan lesiones cerebrales que desencadenan recrecimiento de las fibras musgosas5. Lo anterior también se ha descrito en el hipocampo y en la corteza entorhinal de pacientes con epilepsia de diversas etiologías12,38-40; de igual forma se presenta en los axones de las células piramidales de CA1 del hipocampo de la rata41. Estudios experimentales indican que este recrecimiento aparece antes de que se produzcan convulsiones espontáneas y se mantiene durante toda la vida del animal con epilepsia42.

El recrecimiento se considera una respuesta común de las zonas con neurodegeneración después de una lesión, al demostrar que este fenómeno se dirige dentro de la capa molecular en la esclerosis hipocampal como consecuencia de la pérdida neuronal. Por otro lado, hay una fuerte evidencia de que el recrecimiento de axones también forma sinapsis con las interneuronas inhibidoras como parte de un mecanismo de retroa-limentación, en lugar de simplemente aumentar la excitación43-45.

4.      Daño axonal

Hasta la fecha, no existen suficientes reportes de que la epilepsia produzca daño axonal como sucede en otras patologías tales como el ACV o TCE45. El daño axonal tiene un significado sobre deficiencias cognitivas y motoras46, situación que se presenta en los pacientes con epilepsia. Algunos estudios sugieren que el daño axonal puede afectar la propagación de la actividad eléctrica a través del cuerpo calloso en un cerebro traumatizado47, aunque se desconoce si la lesión axonal es parte del proceso de la epileptogénesis y de las convulsiones (del fenotipo). Estudios realizados en nuestro laboratorio identificaron daño axonal en el foco epiléptico del tejido de pacientes con ELT, principalmente en axones mielinizados que se asocian también a la degeneración sináptica (Figura 4).

Figura 4. Alteraciones axonales y sinápticas en pacientes con ETL. Microfotografías de microscopía electrónica de la corteza temporal (Tl) de tejido pacientes con ELT. A) Degeneración axonal (flecha) y B) Degeneración sináptica (flecha). Barra de calibración 1 μm.

 

5.      Anormalidades en las espinas dendríticas

La pérdida y cambios en la morfología de espinas dendríticas, así como reducción del árbol dendrítico se describe en modelos experimentales y en tejido de pacientes con ELT48,49. Se sugiere que estas alteraciones pueden afectar la disponibilidad de los distintos tipos de receptores, así como su estequiometria y, por tanto, poner en peligro el flujo de información de las entradas aferentes. La pérdida de espinas ha sido reportada principalmente en las neuronas piramidales del hipocampo y células granulares del giro dentado en tejido de pacientes con ELT y puede ocurrir ya sea en forma aislada o en asociación con degeneración dendrítica50-54; también se han reportado en neuronas piramidales de la neocorteza en un sitio distante del foco55. En nuestro laboratorio hemos observado que las células piramidales de la corteza temporal de tejido de pacientes con ELT, presentan una reducción en el número de espinas y de ramificaciones del árbol dendrítico comparado con controles de autopsia. Además se aprecia una modificación en la forma de la espina, esto es, hay más espinas delgadas (Figura 5). Otras anomalías dendríticas como la longitud dendrítica, forma y patrón de ramificación, así como un aumento de actividad en las espinas dendríticas se han descrito en neocorteza e hipocampo de pacientes epilépticos52,54,56-58.

Figura 5. Comparación entre pacientes con ETL y controles en el número de intersecciones neuronales. Microfotografías y gráfica de neuronas piramidales en tejido de pacientes con ETL. A) Neurona piramidal de la capa III de la corteza Tl, se observan pocas ramificaciones dendríticas, B) Espinas delgadas y largas de una neurona piramidal de la misma capa (flechas). Barra de calibración en A) 10 μm y B) 20 μm. C) Gráfica de frecuencia de cruces (círculos concéntricos de Webel para cuantificar intersecciones) en células piramidales de la corteza temporal (Tl) (promedio y error estándar, p < 0,05 con t de Student). ETL: Epilepsia del lóbulo temporal, CON: Control.

Una pérdida de espinas dendríticas particularmente en el hipocampo, explicaría el déficit de aprendizaje y memoria en pacientes con epilepsia. Los estudios de las propiedades fisiológicas de las neuronas en el tejido cerebral resecado de pacientes con epilepsia permite correlacionar entre la pérdida de espinas dendríticas y la respuesta al glutamato, y por consiguiente los efectos en la fisiología sináptica59. Sin embargo, debido a las inherentes limitaciones de los estudios clínicos, no hay evidencias directas que vinculen los cambios en las espinas dendríticas con problemas cognitivos en pacientes con epilepsia.

6.      Angiogénesis

Entre los procesos de neuroprotección para reducir los daños asociados con la epilepsia, se encuentra la reducción del proceso excitotóxico que se induce por la excesiva liberación de glutamato o por los procesos biológicos secundarios al daño de la barrera hematoencefálica (BHE). La apertura de la BHE puede disparar actividad epileptiforme, que a su vez forma un ciclo vicioso que favorece la ictiogenésis60,61. Este daño permite la consecuente expresión de factores angiogénicos y la proliferación de células endoteliales que se presentan comúnmente en los insultos cerebrales62,63.

Recientemente, Rigau y colaboradores mostraron evidencias que asociación a la angiogénesis y la susceptibilidad a las crisis convulsivas en un modelo de ELT64. Los autores no estudiaron la proliferación de células endoteliales pero demostraron un incremento en la expresión de marcadores angiogénicos en el hipocampo, que se relaciona con una mayor densidad de vasos. Lo anterior se observa en pacientes con ELT crónica con una alta frecuencia de convulsiones. Así, los datos disponibles sugieren que tanto las lesiones cerebrales epileptogénicas así como las convulsiones breves pueden provocar un aumento de la vascularización cerebral. Sin embargo, este fenómeno asociado con un patrón específico de remodelación neuronal que favorece la hiperexcitabilidad, ha sido poco explorado.

Por otro lado, estudios recientes con el modelo animal de EE se observaron diferentes patologías vasculares. Los resultados mostraron que 2 días posteriores al EE, se presentó una disminución en la longitud de los vasos sanguíneos del hipocampo, pero sin cambios en el volumen o flujo sanguíneo; a los 4 días post-EE se observó un incremento en la longitud de los vasos sanguíneos y el aumento correspondiente de las células endoteliales; a las 2 semanas post-EE la longitud de los vasos se recuperó o fue mayor, observándose el inicio de la angio-génesis principalmente en CA3, del mismo modo hubo un incremento en el volumen sanguíneo, así como el diámetro de los vasos. La ampliación del diámetro de los vasos en la fisura del hipocampo se asoció con la agregación plaquetaria en los capilares distales, la BHE fue más permeable en los primeros 4 días después de la SE, además hubo un aumento en la extravasación de IgG a los 60 días pos ED65,66.

Estos datos muestran que la magnitud de la proliferación de células endoteliales no está asociada con la severidad de las crisis, ni con la neurodegeneración o formación de redes neuronales anormales. Lo que anima a la identificación de dianas moleculares que inicien y mantengan aspectos específicos de la reorganización del tejido, incluida la conservación y la proliferación de células endoteliales para reducir el riesgo de epileptogénesis y mejorar la recuperación después de una lesión cerebral.

Conclusiones

En la epilepsia, como en otros padecimientos neurodegenerativos, resulta difícil la obtención de muestras para su estudio. Por ello, diversos grupos de investigación se han dedicado al desarrollo y validación de modelos animales que muestren alteraciones electroencefalográficas y manifestaciones clínicas muy parecidas a los diferentes tipos de epilepsia. El estudio del material biológico que se obtiene de estos modelos de alguna forma explican las alteraciones a nivel molecular y celular que se observan en el paciente durante la evolución de la epilepsia, y debe ser corroborado con el material biológico disponible de los pacientes. Sin embargo, en muchos casos los modelos experimentales definidos para algún padecimiento no explican el deterioro del paciente que se observa en la clínica, lo que se vuelve controversial y a veces resulta difícil tal corroboración. A pesar de ello resulta claro que las crisis epilépticas que no se controlan, causan un deterioro neurodegenerativo progresivo en el paciente debido a que se presenta pérdida neuro-nal, gliosis, neurogénesis, recrecimiento axonal, angiogénesis, y posiblemente otros que aún desconocemos con la finalidad de mantener la homeos-tasis, lo cual no siempre es beneficioso. Por último, un mejor entendimiento de los mecanismos de neurodegeneración en la epilepsia permitirá hacer intervenciones oportunas con compuestos que ayuden a atenuar los efectos degenerativos sobre el tejido cerebral inducido por las crisis continuas y por consiguiente tener un efecto beneficioso sobre las consecuencias a largo plazo.

 

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Correspondencia: Dra. Sandra Orozco Suárez. E-mail: sorozco5@hotmail.com

Recibido: 11/03/2013 Aceptado: 7/06/2013

Este trabajo se realizó gracias al apoyo del Instituto de Ciencia y Tecnología del GDF (México), número PFUT-08-027 y el Fondo de Investigación en Salud, número FIS/IMSS/PROT/548 (México).

Las instituciones que aportaron el financiamiento no influyeron en el diseño del estudio; la recolección, el análisis o la interpretación de los datos; en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito

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