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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. vol.55 no.2 Santiago  2017

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272017000200005 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Efectos neurobiológicos del estrés prenatal sobre el nuevo ser

Neurobiological effects of prenatal stress on the newborn

 

Rocío Cáceres1,2, Juan Carlos Martínez-Aguayo1, Marcelo Arancibia3,4 y Elisa Sepúlveda1,5

1 Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Viña del Mar, Chile.
2 Hospital Psiquiátrico del Salvador, Valparaíso, Chile.
3 Centro de Investigaciones Biomédicas, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Viña del Mar, Chile.
4 Departamento de Salud Pública, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Viña del Mar, Chile.
5 Servicio de Pediatría, Hospital Carlos van Buren, Valparaíso, Chile.

 Correspondencia a:


Prenatal stress (PS) has been mainly investigated in animal models. It could trigger permanent neurobiological changes in the offpring through fetal programming, displayed as behavioral, cognitive, anxious, affective and psychotic disorders during infancy and adulthood. Main effects of PS have been related to the functioning of hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA), serotonergic, glutamatergic and GABAergic systems, cortical (prefrontal, temporal and insular cortex) and subcortical structures (amygdala, hippocampus), cerebellum and placenta. Glucocorticoids are the most recognized transmission factors of maternal-fetal stress, with distinctive effects according to the moment of action, developmental stage and fetal gender. Alteration pattern of the HPA axis by PS would be similar to the one observed in some mental disorders. Other neuromodulators involved in the neurotoxicity of PS are nitric oxide and brain derived neurotrophic factor, associated to synaptic potentiation and depression. Also, serotonergic system has an important relationship with HPA axis, verifyinga decreased number of serotonin transporters and an impaired placental synthesis of the neurotransmitter, essential for fetal neurodevelopment. Other epigenenomic mechanisms would be the modulation of synaptic plasticity by neurotrophins, adhesion and membrane molecules. Treatment with selective serotonin reuptake inhibitors has shown controversial outcomes. PS would affect fetal programming causing significant and permanent neurobiological alterations with clinical manifestations. This complex phenomenon must be further investigated, especially in human models.

Key words: Fetal development, neurobiology, epigenomics.


Resumen

El estrés prenatal (EP), investigado mayoritariamente en modelos animales, podría desencadenar modificaciones neurobiológicas permanentes en la descendencia mediante la programación fetal, manifestadas como alteraciones conductuales, cognitivas, ansiosas y afectivas, hasta trastornos psiquiátricos durante la niñez y la adultez. Los principales efectos del EP se han hallado en el eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA), los sistemas serotoninérgicos, glutamatérgicos y GABAérgicos, y en estructuras nerviosas corticales (corteza prefrontal, temporal, insular), subcorticales (amígdala, hipocampo), cerebelo y placenta. Los glucocorticoides son los factores de transmisión de estrés materno-fetal más estudiados, con efectos diferenciales según la temporalidad de su acción, la fase del desarrollo y el sexo fetal. El patrón de alteración del eje HHA ante el EP sería similar al observado en algunos desórdenes mentales. Otros neuromoduladores involucrados en la neurotoxicidad del EP son el óxido nítrico y el factor neurotrófico derivado del cerebro, implicados en los procesos de potenciación y depresión sináptica. A su vez, el sistema serotoninérgico posee una relación intrínseca con el eje HHA, verificándose una disminución en la cantidad de transportadores de serotonina y una alteración de la síntesis placentaria del neurotransmisor, esencial para el neurodesarrollo fetal. Otros mecanismos epigenéticos serían la modulación de la plasticidad sináptica mediante neurotrofinas, moléculas de adhesión y de membrana. El tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina ha demostrado resultados controvertidos. El EP afectaría a la programación fetal provocando alteraciones neurobiológicas significativas y permanentes con un correlato clínico. Mayor investigación y difusión es necesaria en este complejo fenómeno, sobre todo, en modelos humanos.

Palabras clave: Desarrollo fetal, neurobiología, epigenómica.


 

Introducción

El período perinatal es crítico para el desarrollo del sistema nervioso, pues constituye un espacio de vulnerabilidad en el que las interacciones entre genoma y ambiente provocan cambios morfofuncionales con expresión conductual, eventualmente persistentes hasta la adultez1. Hace alrededor de dos décadas, Barkerintrodujo el concepto "programación fetal", dando cuenta de la interrelación entre el ambiente prenatal y el desarrollo del feto: si el primero resulta adverso, se asociará con mayor probabilidad al surgimiento de patologías en la vida extrauterina. En efecto, algunos autores consideran al fenómeno como factor de riesgo mayor para el desarrollo de trastornos psiquiátricos y enfermedades somáticas3. De esta manera, los estresores durante el período gestacional (e.g., estrés físico, nutricional, hormonal, psicológico, interacción con drogas exógenas, entre otros), agrupados en el concepto de estrés prenatal (EP) y entendidos como el conjunto de factores que durante el período gestacional puedan alterar la homeostasis y de este modo el desarrollo del nuevo ser1, tendrán consecuencias particularmente relevantes durante los períodos críticos del desarrollo, es decir, cuando un estímulo externo tenga la fuerza suficiente para generar efectos persistentes sobre los sistemas fisiológicos del nuevo ser. Posteriormente, Barker desarrolla la noción de "programación en la vida temprana", englobando los efectos ambientales sobre el organismo en el período prenatal y neonatal temprano. En su investigación, enfatiza las consecuencias de la desnutrición intrauterina sobre el desarrollo de patologías crónicas durante la adultez, como enfermedad coronaria, diabetes mellitus e hipertensión arterial, cuyos principios son aplicables a la modificación neuroanatómica y neuroquímica reactiva al EP, vinculados a patrones de comportamiento maladaptativos.

Estudios sobre estrés y fases precoces del embarazo, han determinado que las consecuencias de este fenómeno emergen en múltiples niveles, desde una reducción en el número sitios uterinos de implantación del blastocisto cuando el estre-sor aparece en el período pre-implantacional4, hasta un mayor riesgo de aborto espontáneo en embarazadas que presentan niveles de cortisol elevado5; efectos posteriores serían la prematuridad y el bajo peso al nacer6,7. Es por esto que el estrés materno es considerado actualmente como un verdadero teratógeno del desarrollo fetal8. Investigaciones en roedores9 han corroborado que la exposición a condiciones adversas en la vida temprana podrían provocar alteraciones neuroendocrinas y metabólicas permanentes, repercutiendo en la dimensión conductual del individuo. En relación a esto, han recibido especial atención a nivel funcional el eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA), los sistemas serotoninérgico, glutamatérgico, GABAérgico, y a nivel morfológico, estructuras centrales corticales (e.g., corteza prefrontal, temporal, insular)10, subcorticales (e.g., amígdala, hipocampo)11,12, cerebelo10, y otros órganos como la placenta13, sobre todo, a la luz del desarrollo de la epigenómica14-16.

Si bien estos efectos pudiesen considerarse como adaptativos, permitiendo mantener un equilibrio dinámico en torno a la homeostasis ante condiciones desfavorables, habitualmente se produciría una "mala adaptación", asociada a una mayor susceptibilidad tanto a una mayor actividad psicomotora y conducta exploradora, como a alteraciones del aprendizaje y la memoria17, y, de manera más estructurada, a trastornos cognitivos, afectivos, psicóticos y del desarrollo de la personalidad1. Por esto, es de principal importancia el cuidado ambiental de las embarazadas, sobre todo al tener en cuenta que los estados ansiosos y depresivos son frecuentemente no detectados por el personal de salud durante la gestación18. Es así como la intervención precoz en áreas particularmente sensibles como ésta, y en virtud del avance investigativo, se justifica tanto el desarrollo como la divulgación de temáticas relacionadas, como el EP.

La presente revisión tiene por objetivo describir desde una perspectiva neurobiológica la evidencia disponible en torno al EP y su influencia en la vida extrauterina.

Metodología

Se realizó una búsqueda exhaustiva de artículos mediante las bases de datos Medline/PubMed y SciELO, a razón de realizar una revisión narrativa. Se consideraron 59 trabajos en total, incluyéndose aquellos cuyo contenido era relativo a los efectos neurobiológicos del EP, publicados desde 1985 hasta la actualidad (2017), en castellano y/o inglés y que fueron catalogados como más relevantes en virtud de su aporte en la temática según los autores del manuscrito. Finalmente, se contemplaron 42 trabajos de investigación y 17 de revisión, excluyéndose los reportes de caso. Como términos de búsqueda se emplearon las siguientes palabras clave: prenatal, stress, neurobiology, epigenomics, epigenetics, disorder, anxiety y depression. La información extraída de cada artículo fue incluida de acuerdo al consenso de los autores del trabajo.

Resultados

La mayor parte de los estudios sobre las consecuencias del EP han sido realizados en roedores. En ellos, se ha verificado que la exposición al estrés durante el embarazo y la privación materna al inicio de la vida postnatal, se asocia con conductas de tipo ansioso19,20, desregulación del eje HHA21, desarrollo neuronal alterado a nivel de hipocampo y amígdala22, déficits cognitivos23 y comportamientos sociales desajustados en la descendencia24. Paralelamente, la investigación en humanos ha demostrado que el estrés materno y la ansiedad durante el embarazo también se vinculan con una alteración del neurodesarrollo infantil, incluyendo retraso en el desarrollo motor, deterioro cognitivo, alteraciones de la regulación emocional, temperamento difícil y síntomas del espectro del déficit atencional25. Una exploración mediante resonancia magnética en niños corroboró que la ansiedad materna medida con una escala de ansiedad de autorrespuesta, se asoció en la semana 19 de gestación con reducciones volumétricas de sustancia gris en las cortezas prefrontal, premotora, temporal lateral, temporal medial, la circunvolución postcentral y el cerebelo, extendiéndose hasta las circunvoluciones occipital media y fusiforme; un aumento en la ansiedad en semanas posteriores del embarazo no se asoció a cambios significativos. Los autores concluyen, en función de las áreas cerebrales afectas, que estos cambios podrían hacer al individuo más propenso al amplio espectro de desórdenes psiquiátricos, incluyendo trastornos del neurodesarrollo, cognitivos e intelectuales10. Por otra parte, investigaciones retrospectivas han exhibido que las hijas de madres expuestas a eventos estresantes durante sus gestaciones, presentan un mayor tiempo de latencia al emplear la memoria de trabajo, lo que reflejaría un deterioro de la corteza prefrontal26. A continuación, se precisarán una serie de mecanismos que han sido involucrados en los fenómenos anteriormente descritos.

Estrés y glucocorticoides

Un componente central de la respuesta biológica al estrés es la secreción de glucocorticoides, cuyos efectos son usualmente adaptativos, no obstante, una excesiva activación del eje HHA promoverá el desarrollo de patologías27. Estas sustancias son capaces de atravesar la barrera placentaria, lo que los convierte en los candidatos preferidos como "factores de programación" para transmitir los efectos del estrés materno hacia el feto28,29, hipótesis sugerida en primera instancia por Barbazanges et al30. En sus exploraciones en ratas, definieron la participación de la secreción de corticosterona materna durante el embarazo sobre la actividad del eje HHA de sus hijos adultos, observando que, al bloquear la liberación de glu-cocorticoides maternos mediante adrenalectomía, se suprimía la respuesta corticoesteroidal en hijos inducida por el EP materno. Por su parte, Welberg et al28 analizaron las consecuencias conductuales y moleculares de la administración de dexametasona en dos grupos de ratas: durante todo el embarazo y sólo en el tercer trimestre. Ambos grupos disminuyeron su peso y el comportamiento exploratorio en un campo abierto, mientras que las ratas que recibieron dexametasona durante el final del embarazo demostraron también alteraciones en el aprendizaje y en el enfrentamiento a situaciones aversivas, probablemente debido a la alteración de los niveles de receptores de glucocorticoides. Los autores agregan que la sobreexposición a glucocorticoides, especialmente en la gestación tardía, podría explicar la presentación de disfunciones afectivas. Asimismo, Zeng et al31 evaluaron los efectos de la administración de dexametasona en ratas durante la última semana de gestación. En su descendencia adulta, no se hallaron efectos en las conductas del tipo ansioso, pero sí en la dimensión cognitiva, exhibiéndose un déficit transitorio en las pruebas de memoria de referencia espacial y una tendencia a la adquisición más rápida en la fase de aprendizaje inverso. Los investigadores señalan que los resultados podrían reflejar que la exposición fetal a glucocorticoides programaría un fenotipo caracterizado por la flexibilidad y adaptabilidad ante cambios frecuentes en el ambiente, un intento por aumentar la supervivencia en contextos amenazantes y peligrosos. Estas inferencias podrían aportar al estudio de los aspectos cognitivos de algunos trastornos psiquiátricos. No obstante, lo anterior, la función de los glucocorticoides maternos en la programación fetal continúa en estudio. Por otra parte, la expresión placentaria de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, limita la exposición fetal a los glucocorticoides maternos a través de la metabolización de corticosterona en 11-dehidrocorticosterona, un metabolito inactivo32. Si bien la exposición reiterada a estrés en el embarazo reduce significativamente la actividad de esta enzima en la barrera placentaria y su expresión génica33,34, debe considerarse también que las respuestas del eje HHA materno en situaciones estresantes se reducen drásticamente al final del embarazo, lo que supone minimizar la transmisión de glucocorticoides hacia el feto34.

También en ratas ha sido estudiada la síntesis fetal de glucocorticoides en respuesta al estrés. Ohkawa et al35 identificaron un aumento significativo de adrenocorticotropina en el plasma fetal ante el estrés materno durante la primera fase del embarazo, pero al avanzar la gestación, el contenido hipotalámico fetal de la hormona liberadora de corticotropina disminuyó significativamente, mientras que las concentraciones plasmáticas de corticoesterona y adrenocorticotropina permanecían altas. Sus resultados indican que el eje HHA fetal parece responder efectivamente al estrés materno durante el último período gestacional.

Desregulación del eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal

Las respuestas prolongadas del eje HHA ante el estrés parecen ser características de los animales expuestos a estrés, previo o posterior a su nacimiento. Es llamativo que los efectos a largo plazo de la alteración del eje como consecuencia del EP, presentan grandes similitudes con los trastornos psiquiátricos caracterizados por anormalidades en el sistema HHA1.

Los mecanismos centrales que sustentan la desregulación del eje HHA implicarían cambios en los mecanismos de feedback inhibitorio y excitatorio36.

Entradas excitatorias: las respuestas hormonales exageradas de adrenocorticotropina y corticosterona inducida por el EP, están ligadas a una marcada sobrerregulación en la hormona liberadora de corticotropina, con la subsecuente expresión de ARN mensajero en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular37, encargadas de liberar dicho factor, lo que es indicativo del aumento de las aferencias excitatorias a las neuronas de la hormona liberadora de corticotropina. En efecto, se ha mostrado en ellas una potenciación de la unidad excitatoria glutamatérgica38.

Entradas inhibitorias: la retroalimentación negativa del eje HHA está modulada por receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides. Las respuestas prolongadas del eje ante el estrés se correlacionarían con una expresión reducida de estos a nivel hipocámpico39, lo que indica un probable detrimento del mecanismo de retroalimentación negativa de glucocorticoides. Por otra parte, la insuficiente entrada del inhibidor GABA podría también jugar un rol. Las neuronas GABAérgicas que se proyectan hacia el núcleo paraventricular regulan la actividad del eje HHA, lo que resulta en la inhibición de las neuronas productoras de factor liberador de corticotropina (inicialmente mediante la activación glutamatérgica del núcleo proyectando las neuronas GABAérgicas) o la activación de las mismas40. Como resultado, el EP reduciría la densidad de las interneuronas GABAérgicas en la corteza prefrontal medial y el hipocampo41, así como el número de receptores GABA-A estaría significativamente reducido en el hipocampo y la amígdala central42.

Respuesta neurotóxica ante el estrés

Se ha verificado que el EP podría ejercer un efecto neurotóxico o neurotrófico en las neuronas fetales dependiente de su duración: el EP prolongado provocaría alteraciones neurotóxicas, mientras que el de corta duración facilitaría el neurodesarrollo43. En relación a la severidad del EP, Fujioka et al44 estudiaron la activación neuronal en el núcleo paraventricular materno y fetal durante situaciones de EP en ratas embarazadas, verificando mediante inmunohistoquímica que la proteína Fos, marcador de activación neuronal, aumentó en relación directa con la severidad del EP tanto en las madres como en los fetos, corroborando también un aumento significativo en los niveles hipotalámicos de factor neurotrófico derivado del cerebro. Estos hallazgos sugieren que el núcleo tiene una participación central en la percepción de la severidad del EP, mientras que el factor sería un protector neuronal fetal ante el estrés severo. Adicionalmente, diversos neurotransmisores (e.g., noradrenalina, serotonina, glutamato, GABA) y neuromodula-dores se han relacionado con la patogénesis de los trastornos asociados al estrés temprano45. Entre estos últimos, se ha verificado que el óxido nítrico juega un importante rol en los procesos de potenciación sináptica de larga duración hipocámpica y de depresión sináptica de larga duración cerebelar1; particularmente en el sistema nervioso central, el neuromodulador estaría implicado en la modulación de los procesos de aprendizaje y memoria y en patologías del espectro afectivo. En este sentido, se han corroborado niveles aumentados de óxido nítrico sintasa en animales sometidos a EP, preconizándose que un aumento en la concentración de óxido nítrico sería conducente a mecanismos de neurotoxicidad a largo plazo17.

Estrés y serotonina

Se ha involucrado a la serotonina en una serie de procesos fisiopatológicos subyacentes a diversos trastornos mentales, y más recientemente al EP, poniéndose atención en la función de la placenta como sintetizadora del neurotransmisor, lo que posibilitaría la detección de biomarcadores placentarios de riesgo temprano46. Durante la gestación temprana y previo a la formación de las proyecciones serotoninérgicas mesencéfalo-corticales, fuentes periféricas suministran la serotonina al prosencéfalo, por lo que algunas hipótesis señalan que las alteraciones maternas o placentarias de los sistemas serotoninérgicos podrían impactar en el neurodesarrollo embrionario13.

Algunas exploraciones corroboran que el EP daría cuenta de una mayor concentración de ARN mensajero para el transportador de serotonina, lo que alteraría los niveles de la molécula y con ello predispondría a trastornos afectivos en la vida adulta47. Por otro lado, se ha pesquisado que la metilación placentaria del gen que codifica para el receptor de serotonina 5-HT2A podría afectar la señalización serotoninérgica placentaria, lo que modificaría el desarrollo cerebral fetal a largo plazo48. Esta alteración a nivel de receptor sería diferente según el sexo, pues la maquinaria epigenética placentaria mostraría también diferencias basales en virtud del sexo. En este sentido, Mueller et al49 han demostrado que el estrés induce una elevación en la expresión de la enzima ADN (citosina 5)-metiltransferasa 1, responsable de la metilación basal del ADN, sólo en la placenta de ratas hembras, en orden de mantener el patrón de metilación incluso después de estímulos estresantes, lo que es de especial relevancia para el neurodesarrollo.

El tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina ha demostrado una mejoría en las anormalidades moleculares y conductua-les observadas en modelos animales de EP, dando cuenta al mismo tiempo de la relación intrínseca entre el sistema glucocorticoide, serotoninérgico y la programación fetal. Así por ejemplo, el tratamiento con fluoxetina durante el período postnatal temprano de ratas expuestas a EP, indujo una restauración en los niveles de corticosterona, recambio de serotonina, densidad de espinas dendríticas hipocámpicas y aprendizaje espacial, concluyéndose que el aumento en la concentración de serotonina desplegado por el tratamiento con fluoxetina permite la recuperación del feedback negativo efectuado por los receptores de glucocorticoides en el eje HHA50. No obstante, se ha relacionado también a la exposición perinatal con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina a alteraciones en la neuroplasticidad y conductas ansioso-depresivas, particularmente en el sexo masculino. Algunos hallazgos neurobiológicos serían una disminución significativa en los niveles hipocámpicos de ARN mensajero correspondiente al exón IV del factor neurotrófico derivado del cerebro51.

Neurotransmisión glutamatérgica en el hipocampo

Las estrategias terapéuticas encaminadas hacia el restablecimiento del equilibrio entre la neuro-transmisión excitatoria e inhibitoria hipocámpica podrían ser eficaces en la corrección del fenotipo patológico causado por el EP52. La respuesta ante el estrés implica una reducción selectiva en la liberación de glutamato en el hipocampo ventral, relacionada con el comportamiento ansioso en modelos animales. De esta forma, la mejora farmacológica de la liberación de glutamato en la zona suprimiría este patrón conductual53, representando por tanto a una región cerebral clave en la programación adaptativa causada por el EP, y al mismo tiempo una diana farmacológica en el tratamiento de estados ansiosos y depresivos. Se ha postulado que múltiples alteraciones hipocámpicas obedecerían al EP, incluyendo reducción de la neurogénesis y de la potenciación sináptica de larga duración, asociada a su vez a una menor expresión de las subunidades NR1 y NR2B del receptor post-sináptico de gluta-mato tipo N-metil-D-aspartato54. Conjuntamente, se han observado alteraciones en la expresión del receptor de glutamato GluR, vinculándose esto a una predisposición a trastornos depresivos55.

Ansiedad, depresión y amígdala

El sistema hormona liberadora de cortico-tropina-amígdala desempeña un papel relevante en la mediación de comportamientos ansiosos, relacionados con un aumento en la disponibilidad del factor. Este hecho se ha corroborado a través de la pesquisa de un aumento de la transcripción de ARN mensajero de la hormona en el núcleo central de la amígdala, probablemente favorecido mediante una up regulation desencadenado por glucocorticoides en esta estructura. A su vez, dos receptores distintos median sus acciones: el receptor tipo 1, que regula las respuestas conductuales ansiogénicas, y el tipo 2, que interviene en las reacciones ansiolíticas, en el cual también actúa el ligando endógeno urocortina, proteína perteneciente también la familia de factores liberadores de corticotropina39,56. En animales machos, la respuesta al estrés montada por el receptor tipo 1 del factor se incrementa en la amígdala basolateral, mientras la mediada por el tipo 2 se reduce en la amígdala basomedial. Sin embargo, este efecto no se ha observado en el sexo femenino57,58. De este modo, respuestas diferenciales para cada sexo ante el EP han sido descritas (como lo señalado para los sistemas serotoninérgicos), lo que podría presentar una base fisiológica definida por el desarrollo intrauterino, puesto que en este período las hormonas sexuales juegan un rol central en la diferenciación de regiones cerebrales distintas para cada sexo52. Conjuntamente, una reciente investigación11 evaluó por medio de resonancia magnética funcional a lactantes de seis meses de edad cuyas madres estuvieron deprimidas durante el embarazo. Los hallazgos indicaron que los hijos de las mujeres con síntomas más graves registraban una conectividad funcional más alta entre la amígdala y la corteza temporal izquierda, la ínsula y otras regiones. Estos resultados coinciden con los patrones de conectividad observados en adolescentes y adultos con trastorno depresivo mayor, lo que confirmaría un sustrato neurobiológico temprano en el desarrollo, que sería al mismo tiempo una diátesis para un trastorno afectivo posterior.

Otros mecanismos epigenómicos

Los mecanismos epigenómicos mejor descritos guardan relación con la modificación de la estructura cromatínica y el control traduccional del RNA mensajero, mediante procesos de metilación, fosforilación y acetilación, cuyos resultados serían transmitidos a la descendencia gracias a la programación fetal y las modificaciones en las líneas germinales59. El EP ha demostrado gatillar respuestas epigenéticas mediante la regulación de la plasticidad sináptica hipocámpica a través de neurotrofinas. Algunos ejemplos son la metilación del exón IV como probable mecanismo de modificación de la expresión del gen del factor neurotrófico derivado del cerebro14, la metilación diferencial de genes que codifican para moléculas de adhesión, glicoproteínas de membrana neuronal y receptores de neurotransmisores en hipocampo, corteza frontal y cuerpo estriado1,12. Asimismo, la reelina, proteína extracelular expresada por las células de Cajal-Retzius durante el desarrollo cortical e involucrada en los procesos de laminación cortical, maduración y potenciación sináptica de larga duración, se ha asociado con la emergencia de condiciones maladaptativas conducentes a desórdenes neuropsiquiátricos. Una investigación comprobó que una cohorte de ratas expuestas a EP exhibió cambios en los niveles de metilación del ADN en las regiones promotoras de reelina, asociándose a actividad motora excesiva, mayores niveles de ansiedad y problemas de aprendizaje y de memoria de consolidación15.

Kertes et al16, realizaron un estudio en la República Democrática del Congo en madres sometidas a estresores crónicos relacionados con la guerra durante la gestación de sus hijos. Al obtener muestras de sangre materna, de cordón umbilical y de placenta, verificaron que el estrés crónico y los traumas de guerra tuvieron efectos significativos sobre los sitios de unión de todos los factores transcripcionales estudiados relacionados con el eje HHA, demostrando que el EP impactó de manera diferente al tejido materno y fetal, lo que apoya el modelo que propone que el impacto del estrés varía en función de la fase vital.

Conclusiones

La programación fetal es un fenómeno complejo influido multifactorialmente. El EP incide directamente sobre ella, modificando el sustrato neurobiológico del nuevo individuo a largo plazo. En consecuencia, y como una primera respuesta eventualmente adaptativa ante el estrés, aparecen patrones neurofisiológicos que conducen a conductas maladaptativas y a la estructuración de desórdenes psiquiátricos. Si bien la investigación en torno a estos procesos es inicial, ha corroborado, sobre todo en modelos animales, el rol protagónico del eje HHA y de los glucocorticoides en las modificaciones epigenéticas que emergen en el sistema nervioso central, convergiendo la acción de diversos sistemas y estructuras en un equilibrio dinámico también en virtud del sexo y la etapa del desarrollo en que emerja.

Es necesario desarrollar nuevas líneas de investigación que involucren directamente a los seres humanos pero que al mismo tiempo incluyan las consideraciones éticas que esto implica, pues el posicionarse desde la perspectiva del desarrollo prevendría la emergencia de condiciones aparentemente irreversible si se atienden recién en la vida adulta.

 

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Recibido: 30/03/2017
Aceptado: 09/06/2017

Los autores no presentan ningún tipo de conflicto de interés.

Correspondencia: Marcelo Arancibia MD
Centro de Investigaciones Biomédicas, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso. Angamos 655, Viña del Mar-Chile.
E-mail: marcelo.arancibiame@uv.cl

 

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