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Revista chilena de radiología

versión On-line ISSN 0717-9308

Rev. chil. radiol. vol.26 no.4 Santiago dic. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-93082020000400133 

Articulos Originales

Nódulo pulmonar solitario: ¿Es la medición del tiempo de duplicación volumétrica realmente útil para diferenciar lesiones benignas de malignas?

Solitary lung nodule: is volumetric doubling time assessment really useful for differentiating a malignant from a benign lesion?

David Ladrón de Guevara H.1 

José Tomás Weisz C.2 

Carolina Schröter G.3 

Fernando Yerovi G.4 

Evelyn San Martín M.5 

Natalia Jara O.6 

1Médico.Departamento de Radiología, Clínica Las Condes. Profesor, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

2Médico. Becario de Programa de formación de especialista en Radiología. Escuela de Postgrado, Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile.

3Médico. Radiólogo cursando Fellowship de PET/CT e imágenes oncológicas de Clínica Las Condes - Escuela de Postgrado, Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile.

4Médico. Nuclear en estadía de observación en Unidad de PET/CT, Clínica Las Condes, Santiago, Chile.

5Médico. Becario de Programa de formación de especialista en Radioterapia Oncológica. Escuela de Postgrado, Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile.

6Médico. Becario de Programa de formación de especialista en Radioterapia Oncológica. IRAM y Universidad Diego Portales. Santiago, Chile.

Resumen:

Objetivo: Establecer el valor diagnóstico del tiempo de duplicación (TD) en la evaluación de nódulos pulmonares sólidos. Método: Se revisó las tomografías computadas (TC) de pacientes derivados por nódulo pulmonar (NP) sólido, que contaran con TC comparativo previo o posterior, incluyendo sólo aquellas lesiones con confirmación histológica. Las metástasis fueron excluidas. Los TD fueron calculados con metodología 2D y 3D. Resultados: La muestra correspondió a 71 NP en 60 pacientes (mediana 68 años, 45-92 años, 59% hombres), 63 de ellos malignos (neoplasias primarias pulmonares) y 8 benignos. No hubo diferencias en las curvas ROC entre TD calculado mediante método 2D vs 3D. Para TD de entre 40 y 400 días, la sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo (VPN) fueron de 63,5%, 62,5% y 17,9%; y para TD de entre 20 y 600 días, de 80,9%, 37,5% y 20,0%. Conclusión: La medición del TD de un NP es de limitada utilidad al querer descartar su naturaleza maligna.

Palabras clave: Cáncer pulmonar; Imagen 3D; Nódulo pulmonar solitario; Tiempo de duplicación; Tomografía Computada Multidetector

Abstract:

Aim: To establish the diagnostic accuracy of doubling time (DT) assessment in evaluation of solid lung nodules (LN). Method: Computed Tomography (CT) of patients referred for PN were reviewed, selecting those with an available CT for comparingcomparison. We included LN with histologic confirmationconfirmed by histology only. LN histologically proved as metastases were excluded. DT were calculated both by methodology 2D and 3D methods. Results: Seventy oneSeventy-one LN in 60 patients (median 68 y, 45-92 y,59% men) were studied, 63 of them malignant (corresponding a primaries primary lung neoplasms), and 8 were benign. There were not no significant differences in ROC curves among DT calculated by 2D or 3D methodology. Sensitivity, specificity and negative predictive value were 63,5%, 62,5% and 17,9% for DT between 40-400 days; and 80,9%, 37,5% and 20,0% for DT between 20-600 days. Conclusion: DT assessment has limited utility for rule outruling out malignant nature of a solid LN.

Keywords: Doubling time; Imaging; Lung cancer; Multidetector Computed Tomography; Solitary pulmonary nodule; Three-Dimensional

Introducción

El estudio no invasivo de los nódulos pulmonares solitarios ha sido una tarea desafiante para el equipo médico en las últimas décadas. El pilar fundamental en su evaluación imagenológica actual es la tomografía computada (TC), que aporta información como la ubicación, tamaño, forma, bordes y densidad de la lesión, características que ayudan a determinar su naturaleza. Otro factor a considerar es su evolución en el tiempo. La estabilidad por dos años de un NP sólido, o bien su disminución de tamaño apoyarían fuertemente un origen benigno1.

El crecimiento de un nódulo entre controles sucesivos hace sospechar malignidad. Sin embargo, muchas lesiones benignas también pueden crecer2. Ya que el crecimiento por sí mismo no garantiza malignidad, se ha tratado de caracterizar la velocidad de crecimiento de dichas lesiones desde mediados del siglo XX2, con el propósito de identificar patrones en la dinámica de crecimiento que puedan estar mejor relacionados a malignidad y de esta manera, reconocer precozmente las lesiones malignas y disminuir la intervención innecesaria de nódulos benignos. Además, el estudio de las tasas de crecimiento ha permitido establecer un tiempo prudente de años de seguimiento y un intervalo temporal adecuado entre controles3.

Para estimar la velocidad de crecimiento, se ha propuesto el tiempo de duplicación del volumen tumoral, o tiempo de duplicación (TD)2,3. Teóricamente, la duplicación del número de células de una lesión, conlleva la duplicación de volumen tumoral3,4,5. Esto puede ser representado matemáticamente por medio de un modelo de crecimiento exponencial3,6,7.

La TC ha hecho posible estimar de manera precisa el volumen de nódulos pulmonares y así poder estimar el TD de forma reproducible. En la práctica, se puede estimar el volumen tumoral por métodos en dos dimensiones o métodos tridimensionales. Las fórmulas para calcular volumen en dos dimensiones, pueden ser ampliamente utilizadas en clínica, estimando el volumen a partir de un diámetro representativo del nódulo. Los métodos en tres dimensiones requieren tomografías de tórax de alta resolución, con grosor de corte no mayor a 1,5 mm y la disponibilidad de un software capaz de realizar reconstrucción volumétrica del nódulo para estimar correctamente su volumen en un plano tridimensional5,8.

Al comparar ambas formas de calcular el volumen, los métodos tridimensionales parecen ser más consistentes con el resultado histopatológico, dado el crecimiento asimétrico y no siempre redondeado de algunos nódulos5,7,9. Esto es especialmente válido para NP pequeños10,11, y cobra relativa importancia tomando en cuenta que actualmente los nódulos pulmonares incidentales más frecuentes de encontrar en TC, son menores a 10 mm9, donde los métodos en dos dimensiones pierden exactitud, en especial si el crecimiento es lento y/o los intervalos entre controles son muy cortos. En estos casos se ha observado que la variabilidad interobservador aumenta con respecto a los métodos tridimensionales, posiblemente por crecimientos submilimétricos difíciles de medir manualmente9,10,12. Actualmente, existen herramientas de software cada vez más fáciles de aplicar, que han automatizado la volumetría tridimensional y la hacen más reproducible13,14,15. De todas formas, el tiempo de duplicación de un nódulo se puede calcular a partir de volumetrías tanto bidimensionales -basado en un diámetro, dos diámetros, o área del NP- como tridimensionales, tomando en consideración que se debe utilizar el mismo método volumétrico en el seguimiento para calcular los tiempos de duplicación16.

En la literatura se menciona un amplio rango de valores del TD para caracterizar los NP, basado en la premisa de que los NP benignos tienen crecimientos o muy rápidos (TD menores de 20 a 40 días) o muy lento (TD mayores de 400 a 600 días), con valores intermedios para los NP malignos7,9,11,13,17,18,19,20,21. Sin embargo, la gran mayoría de las series muestran sobre posición en la velocidad de crecimiento de las lesiones, especialmente en relación a NP malignos que se salen de estos márgenes, lo que disminuiría el valor predictivo negativo del TD a tal punto que sería insuficiente para descartar malignidad de un NP en crecimiento9,13,16,19,20.

El objetivo de este estudio es establecer el valor diagnóstico del TD en la evaluación de nódulos pulmonares sólidos cuya naturaleza ha sido confirmada mediante histología.

Pacientes y Método

Selección de pacientes

Se seleccionó prospectivamente aquellas TC de tórax multicorte solicitadas por estudio de NP sólidos que tuvieran uno o más controles tomográficos comparativos, separados por un lapso de al menos 15 días, que mostraran cambios de tamaño del NP en al menos en uno de ellos. De este grupo, se incluyeron sólo las lesiones con confirmación histológica. Los NP en vidrio esmerilado y las metástasis pulmonares fueron excluidas. Aquellos NP estables respecto a su tamaño no fueron considerados en este estudio. Los criterios de inclusión y exclusión se muestran a continuación.

Criterios de inclusión:

  1. Nódulo pulmonar sólido que muestre cambios de tamaño en TC sucesivos.

  2. Confirmación histológica del NP.

  3. Histología compatible con lesión de origen primario pulmonar, maligna o benigna.

Criterios de exclusión:

  1. 1. NP sólido estable en controles sucesivos de TC.

  2. NP subsólido (en vidrio esmerilado o mixto).

  3. NP sin confirmación histológica

  4. NP con histología compatible con metástasis.

Aspectos técnicos de la TC

Todos las TC fueron realizadas en tomógrafo multidetector Siemens 64 canales o General Electric 16 canales, adquiriendo cortes finos de 1,0 mm 1,25 mm, respectivamente. En ambos casos se realizó una adquisición volumétrica en inspiración máxima de todo el campo pulmonar. Las imágenes fueron reconstruidas con método iterativo. Para la medición de las lesiones se efectuaron reconstrucciones multiplanares.

Utilizando los cortes finos con ventana de pulmón, se midió el diámetro mayor multiplanar de cada NP en la TC inicial (D1) y TC de control (D2), registrando la fecha de cada examen, y calculando el lapso de tiempo (días) que separó a cada control tomográfica (T2-T1).

El tiempo de duplicación basado en el diámetro (TDD) de cada NP fue calculado utilizando algoritmo de Schwartz6 según la fórmula 1:

Mediante software Syngo.via 2015 (© Siemens Healthcare GmbH), y utilizando las imágenes con ventana de pulmón, dos operadores entrenados midieron de manera semiautomática el volumen de cada uno de los nódulos en estudio, bajo supervisión de un radiólogo experimentado.

El tiempo de duplicación volumétrico (TDV) de cada NP fue calculado utilizando algoritmo de Schwartz6 según la fórmula 2:

Siendo V2 el volumen en el tiempo T2, y V1 el volumen en tiempo T1.

Estudio estadístico

Se construyeron gráficas Box and Whisker y curvas ROC mediante Software MedCalc versión 18.10.2 (MedCalc Software Ltd., Seúl, República de Corea), y se calculó el rendimiento diagnóstico (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y eficiencia) del TDV para diferenciar NP malignos de benignos, utilizando como “gold standard” la histología. La comparación entre TD se realizó mediante test Mann-Whitney. Para evaluar correlación se utilizó test Spearman rank order.

Aspectos éticos

El presente estudio contó con la aprobación del comité de ética de la institución. Todos los pacientes incluidos en este estudio han adherido y firmado un Consentimiento Informado para realizar investigación utilizando sus imágenes. Para efectos del análisis de los datos y la publicación del estudio, se usó la información codificada. Se protegió la privacidad y confidencialidad de los pacientes del estudio.

Resultados

La muestra del estudio estuvo constituida por 71 NP en 60 pacientes (mediana 68 años, rango 45-92 años, 59% hombres), con un tiempo de observación medio de 202 días (18-1892 días). El tamaño, volumen y TDV de los nódulos según su diagnóstico histológico, se muestra en la tabla 1.

Tabla 1 Tamaño (diámetro mayor), Volumen y TD volumétrico de 71 NP sólidos según diagnóstico histológico. 

La medición de los TD basados en el volumen derivado del diámetro (TDD) y en el volumen calculado por volumetría (TDV) mostraron una significativa correlación (rho: 0,745, p<0,0001), como se muestra en la figura 1. No hubo diferencias significativas entre las curvas ROC de TDD y TDV, con áreas bajo la curva de 0,775 y 0,748, respectivamente (Figura 2). El mejor valor de corte de la curva ROC fue de un TD de 31 días, con una Sensibilidad, Especificidad y VPN de 95,2%, 50,0% y 57,1%. Para este valor de corte quedaron sin diagnosticar 3 NP malignos (Cáncer pulmonar células pequeñas, Adenocarcinoma y Escamoso).

Figura 1: Correlación entre los tiempos de duplicación calculados en base al volumen derivado del diámetro (TDD) y en base al volumen calculado directamente por volumetría (TDV). A izquierda un gráfico de correlación lineal de ambas medidas y a derecha un gráfico de Bland-Altman. 

Figura 2: Curva ROC comparativa entre TDD y TDV. 

El grupo histológico cáncer pulmonar no células pequeñas (CPNCP) presentó TDV (mediana 184 días, rango-1.823- 3.146 días) significativamente mayor que el de células pequeñas (CPCP) (mediana 35 días, rango 25-119 días) y que los NP benignos (mediana 53 días, rango -112-431 días). Por otro lado, el CPNCP tuvo TDV significativamente menor que los tumores carcinoides (mediana 655 días, rango 410-1.515 días). Las gráficas de Box and Whisker (lineal y logarítmica) de los TDV según el diagnóstico histológico se muestran en la figura 3.

Figura 3: Gráficas de Box and Whisker lineal (izquierda) y logarítmica (derecha) del TDV según diagnóstico histológico. 

El TDV de los NP benignos no mostró diferencias significativas con el TDV de los CPCP.

La Sensibilidad, Especificidad y VPN del TDV entre 40-400 días fue de 63,5%, 62,5% y 17,9%, respectivamente. Para el rango 20-400 días fue de 69,8%, 50,0% y 17,4%; y para el rango 20-600 días fue de 80,9%, 37,5% y 20,0% (Tabla 2).

Tabla 2 Rendimiento diagnóstico del TDV para tres valores de corte basados en la literatura. 

Si consideramos el valor de corte clásico del TD < 40 días para estimar un NP como benigno, quedan sin diagnosticar 6 cánceres pulmonares de crecimiento rápido (3 CPCP, 1 Adenocarcinoma, 1 Escamoso, y 1 NOS), es decir el 10,2% de los cánceres pulmonares de la muestra (6/59) (Figura 4).

Figura 4: Tiempo de duplicación volumétrico en días del grupo total de nódulos pulmonares según diagnóstico histológico. 

Si consideramos el valor de corte clásico para NP benignos de TD > 400 días, se escapan al diagnóstico 13 cánceres pulmonares con crecimiento lento (12 adenocarcinomas, 1 NOS), es decir el 22% de los cánceres pulmonares (13/59).

Ya que los 4 tumores carcinoides presentaron TDV > 400 días, el rango teórico de benignidad de NP con TD < 40 días ó > 400 días sólo permite diagnosticar el 63,5% de los NP malignos (40/63).

Discusión

La velocidad de crecimiento de los NP depende de múltiples factores. El primero a considerar es la naturaleza de la lesión, ya que las lesiones primarias pulmonares tienen un comportamiento diferente a las neoplasias secundarias pulmonares, generalmente con crecimientos más acelerados de estas últimas6. Por otro lado, el crecimiento de las metástasis pulmonares es de difícil observación, ya que una vez diagnosticadas, su evolución natural se verá modificada por cualquier tratamiento sistémico administrado. En otras palabras, la TC comparativa de control casi siempre será tomada bajo efectos de quimioterapia, inmunoterapia, terapias dirigidas u otras. Debido a esto, y a la diferente biología de las lesiones secundarias, este estudio se basó sólo en la observación de lesiones primarias pulmonares.

Otro factor a considerar, es el aspecto del NP a la TC. Aquellos NP con densidad en vidrio esmerilado, que corresponden generalmente a lesiones malignas primarias pulmonares de menor grado histológico y agresividad, generalmente adenocarcinomas no invasivos o mínimamente invasivos, suelen presentar crecimiento lepídico y muy baja tasa de replicación celular3, con crecimiento no necesariamente exponencial y TD que pueden exceder tranquilamente los 1.000 días7,18,22. Además, el tamaño no es el único factor a considerar en estas lesiones, ya que el cambio de densidad también es clave en su seguimiento1. Esto pudiera ser aplicado en parte a nódulos subsólidos mixtos, aunque su naturaleza invasiva les imprime un carácter de mayor agresividad que suele implicar un aumento en su velocidad de crecimiento6,13. Sin embargo, la literatura es escasa respecto al TD de estas lesiones mixtas.

Los NP malignos sólidos suelen ser lesiones más agresivas que aquellas en vidrio esmerilado puro3,13, aunque su tasa de replicación celular es extremadamente variable. La heterogeneidad de líneas celulares tumorales en combinación con la respuesta inmune propia de cada paciente, resulta en una gran dispersión de los TD en estas lesiones6. Los NP sólidos malignos también pueden presentar necrosis, licuefacción o cavitación, lo que alteraría el modelo de crecimiento exponencial y consecuentemente la estimación del tiempo de duplicación7. Lindell et al reportaron disminución de tamaño en 4 de 48 tumores pulmonares, todos ellos adenocarcinoma20. Igual experiencia publico Honda et al, con VTD negativos en 5 de 51 cánceres pulmonares, todos ellos adenocarcinomas19. Esto fue visto en tres NP malignos de nuestra muestra, que disminuyeron su tamaño en las TC de seguimiento, produciendo TD negativos.

Una alta precisión en el cálculo del volumen de la lesión es un importante pre-requisito en la objetivación de crecimiento y cálculo del TD de los NP15. Para esto se requiere una serie de condiciones: 1) Contar con exámenes de tomografía computada multidetector de corte fino (≤ 1,5 mm) con adecuada adquisición y reconstrucción de imágenes. La radiografía de tórax no permite una medición adecuada de las lesiones. 2) Un método confiable y reproducible de estimar el volumen.

El tiempo de duplicación obtenido varía considerablemente respecto al método de medición del volumen del NP, basado en el diámetro (2D), en el área (2D) o directamente en volumetría (3D)5,15. El diámetro mayor del NP ha sido la medida estándar en la monitorización de los cambios de tamaño9. Otros autores proponen la medición del diámetro mayor y el diámetro perpendicular en el mismo eje3. Sin embargo, la medición de diámetros o áreas es por definición bidimensional, lo que presupone que la lesión crece uniformemente en todas las direcciones5, algo que en la práctica no ocurre. Por otro lado, la medición manual implica una variabilidad intrínseca, por cuanto la reproducibilidad del método manual de medición no es perfecta9. Revel et al obtuvieron índices de repetitividad de entre 1,3 y 1,7 al medir nódulos pulmonares pequeños, concluyendo que la medición bidimensional de las lesiones no es confiable al evaluar NP menores de 20 mm10. Koike et al demostraron una mayor reproducibilidad del cálculo volumétrico 3D asistido por computador en comparación al cálculo manual del diámetro en NP malignos13. Debido a esto, la medición volumétrica 3D sería, en teoría, más exacta que aquella generada en base a mediciones 2D. Esto está demostrado en estudios que utilizan mediciones automatizadas en fantomas de lesiones esférica y lobuladas, que presentan idéntico diámetro, pero diferentes volúmenes8.

Si revisamos la escasa literatura acerca de la utilidad diagnóstica del TD, podemos encontrar que una parte importante de ella se basa en estudios planares, realizando mediciones de NP basado en radiografías, publicaciones antiguas llevadas a cabo en la era pre TC6,21,22,23. Otras series que contaron con la técnica tomográfica, calcularon los TD basados en un diámetro representativo, varios de ellos mezclando NP sólidos con subsólidos3,17,20, que sabemos tienen una biología y crecimiento diferente. En resumen, la bibliografía acerca del TD en NP sólidos utilizando volumetría es escasa, y siempre con un número acotado de pacientes5,7,9,13,16. Consideramos que la alta selección de la población en estudio, y la aplicación de volumetría como sustrato para medir el TD, es una fortaleza de nuestro estudio.

Asumiendo que el TDV calculado cumple todos los requerimientos mencionados, aún surge la interrogante de cuál es su utilidad en el estudio de los NP. Los resultados al emplear los valores de corte clásicos expuestos en la tabla 2, determinan un número inaceptablemente alto de falsos negativos, aún aquél de TDV entre 20 y 600 días que determina 12 NP malignos que son erróneamente diagnosticados como benignos, en una muestra de 63 NP malignos totales.

En nuestra casuística se obtuvo una correlación aceptable entre ambos métodos de medición del volumen, y no encontramos diferencias significativas en el rendimiento diagnóstico del TD medido utilizando el diámetro mayor (2D) vs la volumetría (3D), ambos con áreas bajo la curva similares en la curva ROC. Sin embargo, no medimos la reproducibilidad de ambos métodos, lo que constituye una limitación de nuestro estudio.

Existen datos que consideran el TD como factor independiente de mal pronóstico22 y además se ha correlacionado el TD de los nódulos pulmonares, con estudios funcionales con PET FDG, observando que tumores de crecimiento rápido, presentan una mayor concentración del radiotrazador4,24. Sin embargo, hacen falta más estudios para poder determinar si valores de SUVmax determinados logran predecir el tiempo de duplicación de un nódulo.

Conclusión

El estudio de la utilidad diagnóstica del TD requiere una serie de condiciones para ser considerado válido en la práctica clínica actual, teniendo especial cuidado en la adecuada selección del tipo de NP a estudiar, y en la metodología para medir el volumen y el TD del NP. Aún en condiciones ideales de medición, el TD volumétrico es de limitada utilidad al querer descartar lesiones malignas (bajo VPN), y por lo tanto no es recomendable como método aislado para evitar estudios invasivos en NP sólidos.

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Recibido: 02 de Mayo de 2020; Aprobado: 15 de Agosto de 2020

*Correspondencia: David Ladrón de Guevara H. / dlg@clc.cl.

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