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On-line version ISSN 0718-0764

Inf. tecnol. vol.25 no.1 La Serena  2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-07642014000100017 

ARTÍCULOS

 

DISEÑO DE FÁRMACOS ANTICANCEROSOS DERIVADOS DE CIS-PLATINO(II) MEDIANTE LA TÉCNICA QSAR, BASADA EN EL FUNCIONAL DE LA DENSIDAD

DESIGN OF ANTICANCER DRUGS OF CIS-PLATINUM (II) DERIVATIVES BY QSAR TECHNIQUE BASED ON DENSITY FUNCTIONAL THEORY

 

Jesús M. López, Adolfo E. Ensuncho y Juana R. Robles

Universidad de Córdoba, Departamento de Química, Grupo de Química Computacional, Cra. 6 Nº 74-103, Córdoba-Colombia (e-mail: jmanuellopez.gqc@gmail.com, adem9abril@hotmail.com juanarobles2003@yahoo.com)


Resumen

Se estudiaron las actividades citotóxicas de una serie de complejos derivados de cis-platino(II) contra las líneas celulares cancerosas HeLa y HL-60, mediante el análisis de las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR, por sus siglas en inglés). Se usaron índices mecanocuánticos de la reactividad basados en la teoría del funcional de la densidad. Los modelos QSAR se ajustaron a la estadística estándar con valores de R2 > 0.8 y r2VC > 0.6 respectivamente. Se encontró que la inclusión de los efectos del solvente y la aplicación de la técnica jackknife mejoraron sustancialmente la calidad estadística y habilidad predictiva de los modelos de regresión. Los valores predichos de actividad citotóxica (IC50), mostraron la potencialidad antitumoral de los nuevos complejos propuestos, siendo comparables a valores experimentales reportados para complejos de estructura química similar. El trabajo muestra la utilidad de los descriptores mecanocuánticos de la reactividad en la predicción de la actividad biológica de los complejos estudiados.

Palabras clave: actividad citotóxica, QSAR,  descriptores globales, fármacos antitumorales, cis-platino


Abstract

Cytotoxic activities of cis-platino(II) complexes against cancer cell lines HeLa and HL-60 were studied using quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis. Global and local reactivity descriptors based on the density functional theory were used. QSAR models were fitted to standard statistics with R2 > 0.8 and r2VC > 0.6 respectively. It was found that the incorporation of solvent effects and the use of the jackknife technique substantially increased the statistical quality and the predictive ability of the regression models. Predicted values ​​of cytotoxic activity (IC50) showed the anticancer potentiality of the new proposed complex being similar to reported experimental  values  for complexes of similar chemical structure. This work demonstrates the usefulness of the reactivity descriptors to predict biological activity of the complexes studied.

Keywords: cytotoxic activity,  QSAR,  global descriptor,  anticancer drug, cis-platinum


 

INTRODUCCIÓN

Actualmente, el fármaco anticanceroso cisplatino se ha consolidado como un paradigma en el tratamiento de tumores testiculares y ováricos (Gómez-Ruizet al., 2012). De igual manera, es efectivo contra cáncer de cabeza, vejiga, cuello uterino y pulmón de célula pequeña (Goy Adjei, 1999; Gómez-Ruiz et al., 2012). Sin embargo, la quimioterapia con este fármaco induce severos efectos colaterales en los pacientes bajo tratamiento por lo que su aplicación farmacológica se ha restringido considerablemente (Barabaset al., 2008). Por otra parte, algunos tumores han mostrado resistencia intrínseca o adquirida frente a cisplatino (Borstet al., 2008). En razón a lo anterior, durante los últimos cuarenta años se han sintetizado y ensayado nuevos compuestos derivados de platino; aunque pocos han mostrado propiedades superiores al fármaco de referencia  (Abu-Surrah2007).

Dentro de las nuevas aproximaciones orientadas hacia el diseño racional de fármacos antitumorales basados en platino, el uso de moléculas biológicamente activas como ligandos, ha llamado la atención de la comunidad científica (Dalla Via et al. 2006; Moradell et al. 2004; Moradell et al. 2003), debido a que estas moléculas exhiben ciertas ventajas sobre cisplatino, entre las cuales cabe destacar un incremento de la actividad biológica y menor toxicidad hacia las células no cancerosas (Moradell et al., 2004). Se ha encontrado que los aminoácidos y sus derivados dan resultados interesantes en cuanto a especificidad y actividad biológica   (Dalla Via et al., 2006).

Recientemente, nuestro grupo de investigación reportó el estudio computacional de la reactividad química para un grupo de complejos derivados de cisplatino con ligandos aminoácidos (figura.1A), usando descriptores globales y locales de la reactividad (López et al., 2013b). El estudio mostró, que los índices moleculares de la reactividad constituyen una valiosa herramienta para racionalizar el diseño de nuevos agentes con potencialidad antitumoral que aun no han sido sintetizados ni ensayados (figura.1B). No obstante, mediante el cálculo de los índices de la reactividad, solamente se tiene acceso a descripciones cualitativas del comportamiento reactivo de los complejos y por ende no es posible desarrollar un estudio sistemático y cuantitativo de su actividad biológica.

Fig.1a

Fig.1b

Fig. 1: Estructuras de los complejos estudiados. Fig. 1a) Derivados de cis-platino(II) con ligandos aminoácidos; Fig. 1b) Complejos derivados de cis-platino(II) propuestos

En consecuencia, se hace necesario adoptar un esquema metodológico complementario entre cálculos de estructura electrónica y actividad biológica determinada experimentalmente en complejos de platino, con el fin de establecer relaciones cuantitativas estructura-actividad de las moléculas investigadas. En este contexto, el modelado de las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR, por sus siglas en inglés) usando descriptores derivados de la teoría del funcional de la densidad (DFT, por sus siglas en inglés) ofrece una excelente alternativa para avanzar en el conocimiento de las propiedades reactivas (actividad biológica) de estas moléculas y su potencialidad antitumoral.

En la literatura científica, hay muchos reportes QSAR mostrando la importancia de los índices mecanocuánticos de reactividad para describir la toxicidad y actividad biológica en moléculas orgánicas (Padmanabhan et al., 2006a; Padmanabhan et al., 2006b; Padmanabhan et al.,2006c; Roy et al., 2005). Aunque la investigación de moléculas orgánicas mediante la técnica QSAR es prolífica, este no es el caso para los complejos de coordinación, donde los reportes son escasos; especialmente para cisplatino y sus derivados  (Sarmahy Deka, 2008; Sarmah y Deka, 2009;).

En el presente estudio, se encontró que los descriptores de la reactividad derivados de la DFT, en particular la filicidad (wk), el descriptor atómico ((sf)αk) de Kolandaivel (Kolandaivel et al. 2005) y los descriptores atómicos de filicidad (wf)αk), y de grupo ((sf)αg), recientemente propuestos por López y colaboradores  (López et al., 2013b), fueron de granutilidad para predecir la actividad biológica de los complejos de platino mostrados en la figura.1.

METODOLOGÍA

Detalles Computacionales

El cálculo de la estructura electrónica de metales de transición requiere el tratamiento de la correlación electrónica; en este sentido, la DFT ofrece una alternativa a los métodos post Hartree-Fock  (Engely Dreizler, 2011). Así, para calcular los índices moleculares de la reactividad se usó el funcional de Adamo y Barone (Adamoy Barone, 1998) mPW1PW en combinación con la base LANL2DZ aumentada con una función de polarización d, de exponente α = 0,0747 para el átomo de platino (designada como LANL2DZ*) y la base doble ζ polarizada 6-31G(d) para el resto de átomos (Jensen,2006). En manuscritos previos, se mostró la superioridad del protocolo mPW1PW/LANL2DZ* sobre otros funcionales de la densidad para determinar la geometría y estructura electrónica de complejos de platino (López et al., 2013a; López et al., 2013b). Los efectos del solvente se incorporaron a través del modelo de solvente del continuo polarizado (PCM, porsus siglas en inglés) (Tomasiet al., 2005).

Los descriptores globales de la reactividad tales como; el potencial químico electrónico (μ), la dureza (η) y la suavidad (S) en aproximaciones numéricas basadas en el método de diferencias finitas y el teorema de Koopmans  (Martínez-Arayaet al., 2013) se pueden calcular a través de las siguientes expresiones:

(1)
(2)
(3)

Donde, EI es la energía de ionización, AE es la afinidad electrónica, εHy εL son las energías del orbital molecular más alto ocupado (HOMO, por sus siglas en inglés) y el orbital molecular más bajo desocupado (LUMO, por sus siglas en inglés) respectivamente.

El índice de electrofilicidad  (Chattarajy Giri, 2009), está definido como se muestra en la siguiente ecuación:

(4)

Donde, μ es el potencial químico electrónico y η la dureza.

Para definir los descriptores locales usados en este trabajo, se tuvo en cuenta que el mecanismo de unión de platino a su diana biológica; el ADN, involucra un ataque nucleofílico sobre este último (Gómez-Ruizet al., 2012). De modo que, los índices locales se definieron en función de dicho ataque. La función de Fukui condensada (Méndez y Gazquez, 1994) para el ataque nucleofílico viene dada por:

(5)

qk(N+1),es la población atómica del electrón en el átomo k, para el sistema aniónico y qk(N) es la población atómica del electrón en el átomo k del sistema neutro. Para calcular la función de Fukui se usó el análisis de población de Hirshfeld (Hirshfeld,1977) (HPA, por sus siglas en inglés). La filicidad (Chattarajet al., 2003) se calculó mediante:

(6)

Donde,f+k es la función de Fukui para el ataque nucleofílico y W, el índice de electrofilicidad. La suavidad local  (Vivas-Reyeset al., 2008) viene dada por la siguiente ecuación:

(7)

Donde,f+k es la función de Fukui para el ataque nucleofílico y S, la suavidad global. El descriptor atómico de Kolandaivel y colaboradores (Kolandaivelet al., 2005) para el ataque nucleofílico se define como:

(8)

Donde, s+k, es la suavidad local, S la suavidad global y  f+k es la función de Fukui, como se encuentra definida en la ecuación (5). Finalmente, los descriptores atómicos de filicidad y grupo (López et al., 2013b), se calcularon mediante las siguientes ecuaciones:

(9)

Donde, w+k, es la filicidad, W, el índice de electrofilicidad y  f+k es la función de Fukui, como se encuentra definida en la ecuación (5).

(10)

Donde n, corresponde al número de átomos vecinos al centro de reacción (átomo de Pt).

Modelado QSAR

Para construir los modelos QSAR, se llevaron a cabo análisis de regresión lineal múltiple usando el método de estimación de error por mínimos cuadrados del paquete estadístico SAS-9.1  (SAS Institute, 2005). Se seleccionaron cuatro parámetros QSAR como variable independiente y la actividad citotóxica (IC50) reportada por Moradell (Moradellet al., 2003; Moradell et al., 2004) y Dalla Via  (Dalla Via et al., 2006) contra las líneas celulares cancerosas HeLa (carcinoma de cuello uterino) y HL-60 (leucemia promielocítica) de los complejos investigados como variable dependiente. La selección del número de variables independientes se realizó a través de la utilidad "selección paso a paso" del paquete estadístico SAS-9.1  (SAS Institute, 2005). Los datos de IC50, se expresaron como el log(IC50-1), dada su conveniencia en el análisis de regresión lineal  (Montiet al., 2005). Los modelos QSAR se determinaron en fase gaseosa y acuosa. La habilidad predictiva de los modelos se determinó usando el método de validación cruzada dejando uno fuera (LOO, por sus siglas en inglés)  (Kiraljy Ferreira, 2009).

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En la tabla.1, se presentan los parámetros usados para construir los modelos QSAR en fase gaseosa y acuosa de los 10 complejos investigados (figura.1A).

Tabla 1: Parámetros usados para la construcción de los modelos QSAR en fase gaseosa y acuosa calculados al nivel mPW1PW/LANL2DZ*

Los índices locales de reactividad para todos los complejos se determinaron mediante las ecuaciones mostradas en la sección de los detalles computacionales, siguiendo el procedimiento indicado por López y colaboradores  (López et al., 2013b). Los valores de IC50 seleccionados para el estudio y reportados por Moradell y colaboradores  (Moradell et al., 2003; Moradell et al., 2004) para las líneas celulares cancerosas, correspondieron a un tiempo de exposición del fármaco de 72 horas.

Análisis QSAR sobre las líneas celulares cancerosas HeLa y HL-60 en fase gaseosa y acuosa

Las ecuaciones 11, 12, 13 y 14, muestran los modelos QSAR y los parámetros estadísticos determinados para las líneas celulares HeLa y HL-60 de los 10 complejos de platino estudiados en fase gaseosa y acuosa.

HeLa (fase gaseosa):

(11)

HL-60 (fase gaseosa):

(12)

HeLa (fase acuosa):

(13)

HL-60(fase acuosa):

(14)

Donde R2, es el coeficiente de regresión múltiple, r2VC, el coeficiente de correlación de la validación cruzada dejando uno fuera, F, es la prueba F de Fischer, p es la probabilidad del estadístico calculado o valor-p y s, la desviación estándar del análisis de regresión. Los valores encerrados en paréntesis corresponden a los errores estándar de los coeficientes obtenidos por regresión para cada ecuación QSAR. En general, un modelo de regresión es significativo si el coeficiente de regresión R2 > 0,8  (Ye et al., 2009); la probabilidad es menor de 5% (Cho et al., 2001) y los valores de desviación estándar son pequeños, dado que la tendencia de este valor a cero implica mayor confianza en la predicción. Sin embargo, de acuerdo con la estadística estándar, un modelo con R2 >0,80 y r2VC>0,6 también se puede considerar como aceptable  (Wold, 1991; Yao et al., 2003). En consecuencia, nuestros modelos QSAR presentan buena calidad estadística y por ende capacidad predictiva en ambas fases. Para la fase gaseosa, se encontró que solo dos variables independientes son capaces de predecir la actividad citotóxica, mientras que en la fase acuosa se requieren tres variables. De modo que, los coeficientes de regresión múltiple en las ecuaciones 11 y 12, indican que la variabilidad en la actividad biológica (logIC50-1) es explicada por los descriptores w+k y (wf)+k en un 86,60% para HeLa y 86,30% para HL-60 respectivamente.

Análogamente, las ecuaciones 13 y 14 muestran que la variación de log(IC50-1) se encuentra explicada por los descriptores w+k, (sf)+ky (sf)+g en un 86,70% y 91,30% para las líneas celulares cancerosas HeLa y HL-60 respectivamente. Por lo tanto, este grupo de índices de reactividad pueden usarse efectivamente para predecir la actividad citotóxica de complejos de cis-platino(II). Además, se observa que la incorporación del efecto del solvente desempeña un papel importante en el análisis QSAR, ya que incrementa la capacidad predictiva de los modelos.

Algunas consideraciones adicionales para el establecimiento de ecuaciones QSAR con calidad estadística y predictiva, se relacionan con el número de variables independientes a incluir en el modelo matemático. La cantidad de variables que se utilicen en el análisis debe cumplir con la regla práctica QSAR, donde debe haber al menos cinco datos experimentales por descriptor usado, ya que la cantidad excesiva de variables en una ecuación de regresión puede restar valor predictivo al modelo. En este sentido, los modelos en fase gaseosa cumplen con la regla QSAR, mientras que los modelos en fase acuosa no siguen este paradigma. Sin embargo, Kubinyi  (Kubinyi, 2004) sugiere que modelos QSAR robustos, aquellos con calidad estadística y por lo tanto capacidad de predicción, pueden ser eficientemente explorados al introducir más parámetros. En nuestro caso, los modelos en fase acuosa son consecuentes con esta idea.

Aplicación de la Técnica jackknife

Si bien, los modelos de regresión son estadísticamente aceptables, las ecuaciones QSAR pueden mejorarse para obtener mayor significación y calidad estadística. A este propósito, con el fin de mejorar la calidad global de los modelos, seguimos el esquema implementado por Dietrich y colaboradores (Dietrichet al., 1980), habitualmente conocido como la técnica jackknife, en la cual un compuesto es considerado como un valor atípico (el anglicismo outlier), si el valor de R2 (que de ahora en adelante designaremos como r2jackknife) que se obtiene a partir del análisis de regresión después de eliminar dicho compuesto, es comparativamente más alto que otros valores de r2jackknife. Los valores de r2jackknife calculados en la fase gaseosa y acuosa se presentan en la tabla.2.

Tabla 2: Valores de r2jackknife calculados en fase gaseosa y acuosa

 

De la tabla.2, se observa que en la fase gaseosa los complejos 4, 6, 5 y 9, exhiben los valores más altos de r2jackknife con respecto a los demás complejos, mientras que en la fase acuosa corresponden a los complejos 6, 8, 5 y 8 respectivamente, de modo que, pueden ser considerados como outliers en cada línea celular cancerosa. Los modelos obtenidos del análisis de regresión, luego de eliminar los compuestos outliers se presentan en las ecuaciones 15, 16, 17 y 18 respectivamente. Si observamos los modelos después deaplicar la técnica jackknife, se hace evidente el incremento global en su calidad y significación estadística. Aunque los modelos QSAR que se determinaron antes de aplicar la técnica jackknife, mostraron una calidad estadística aceptable y revelaron la utilidad de los índices de reactividad en la predicción de la actividad biológica de los complejos investigados, jackknife, da una perspectiva más clara en la construcción de modelos, dado que se obtiene mayor significación estadística y valor predictivo.

HeLa (fase gaseosa):

(15)

HL-60 (fase gaseosa):

(16)

HeLa (fase acuosa):

(17)

HL-60 (fase acuosa):

(18)

Es importante destacar que, después de aplicar jackknifelos valores de R2 y r2VC aumentan sustancialmente en ambas fases, excepto para el modelo indicado mediante la ecuación 18 donde, r2VC al igual que en la ecuación 14 mantiene un valor no aceptable. Estos resultados, confirman la utilidad de los descriptores de la reactividad usados en este trabajo para predecir la actividad biológica.

Predicción de la actividad citotóxica para los derivados de cis-platino(II) propuestos

El propósito de desarrollar modelos QSAR se enfoca en investigar cómo los cambios en la estructura química de una molécula influyen sobre la actividad biológica, pues, con este conocimiento se puede contribuir al diseño racional de nuevos fármacos con mejores propiedades fisicoquímicas y biológicas, así como también, avanzar en el entendimiento de su mecanismo de acción. En consecuencia, las ecuaciones QSAR deben ser predictivas o de lo contrario darían bases pobres para comprender las interacciones químico-biológicas de las moléculas. Por ello, en esta investigación se usaron aquellos modelos con mayor calidad estadística para calcular la actividad biológica de los complejos de cis-platino(II) propuestos (figura.1B) con el fin de determinar su utilidad y poder predictivo.

Como se observa en la figura 1B, los complejos propuestos son estructuralmente similares a los sintetizados por Dalla Via y colaboradores (Dalla Via et al., 2006) (complejos 9 y 10), diferenciándose en la naturaleza del aminoácido unido al centro metálico y el grupo saliente (ciclobutanodicarboxilato). La coordinación del ligando ciclobutanodicarboxilato al complejo derivado se hizo teniendo en cuenta que las principales diferencias farmacocinéticas entre cisplatino y carboplatino dependen de la rapidez con la que se transforman a especies reactivas, dado que, estas especies interactúan con otras biomoléculas antes de alcanzar su diana biológica; el ADN y enconsecuencia ocurre la desactivación del fármaco (vander Vijgh, 1991). La sustitución de los grupos cloruro en cisplatino por el ligando ciclobutanodicarboxilato produce una disminución sobre la velocidad de conversión a especies reactivas, lo cual reduce significativamente los efectos nefrotóxicos del carboplatinoformado y no se afecta su actividad anticancerosa  (Yao et al., 2007). Por tanto, es factible pensar que los nuevos derivados podrían conservar algunas de las propiedades reactivas de los fármacos de referencia, y las ecuaciones QSAR deben ser capaces de reproducir dichas propiedades una vez se calcule actividad biológica.

Efectivamente, los valores de IC50 predichos en fase gaseosa para las líneas celulares cancerosas HeLa y HL-60 (tabla.3) mediante las ecuaciones QSAR 15 y16 reproducen el comportamiento esperado. Los complejos con grupos cloruro son más reactivos que aquellos con ciclobutanodicarboxilato, lo cual se encuentra en total acuerdo con la evidencia experimental  (Yao et al., 2007). Además, en la tabla 3 para ambas líneas celulares se muestra la potencialidad antitumoral de los complejos I, V y IX respectivamente, que presentaron valores de IC50 bajos y por ende elevada actividad citotóxica. Así que, los aminoácidos valina,leucina e hístidina incrementan la actividad citotóxica del complejo derivado.Los valores de IC50 predichos para los complejos I, V y IX mostraron concordancia con los reportados por Dalla Via y colaboradores  (Dalla Via et al., 2006) para los complejos 9 y 10 (figura.1A), cuyas actividades citotóxicas estuvieron entre 50-125 μM.

Tabla 3: Valores de IC50 predichos en fase gaseosa para los nuevos derivados de cis-platino(II) al nivel mPW1PW/LANL2DZ*

No obstante, la actividad de los fármacos tiene lugar en medio acuoso, por lo que la inclusión de los efectos del entorno es importante para tener información más realista de las moléculas investigadas. En la fase acuosa, se encontró que los complejos VIII y X mostraron valores sustancialmente bajos de IC50, lo cual resulta interesante, ya que es un comportamiento inusual para derivados de cis-platino(II) con el ligando ciclobutanodicarboxilato. Evidentemente, la coordinación de tirosina, hístidina y ciclobutanodicarboxilato al centro metálico, juegan un papel crucial en el incremento de la actividad biológica de estos derivados y deja claro que la técnica QSAR en conexión con la química teórica son poderosas herramientas para la búsqueda sistemática de nuevos fármacos. Estos resultados, motivan y racionalizan la búsqueda de estrategias para la síntesis de agentes con potencialidad antitumoral basados en platino. 

En la tabla.4, los valores de IC50 para complejos III y IV (ligando triptófano) son apreciablemente altos en HeLa y HL-60. El valor pobre de actividad biológica obtenido para estos derivados no sorprende, pues de acuerdo con Moradell y colaboradores  (Moradell et al., 2004), la coordinación de aminoácidos con cadenas laterales voluminosas a platino tiene efectos negativos sobre la actividad anticancerosa de complejo, debido a que el transporte a través de la membrana celular se dificulta.

Tabla 4: Valores de IC50 predichos en fase acuosa para los nuevos derivados de cis-platino(II) al nivel mPW1PW/LANL2DZ*

En la figura.2, se presentan las gráficas de correlación entre los valores de log(IC50-1) calculado y observado para los complejos de cis-platino(II), derivadas de las ecuaciones QSAR aplicando la técnica jackknife.

Fig. 2: Gráficos de citotoxicidad observada (log(IC50-1)) versus citotoxicidad calculada

En general, los gráficos entre la actividad citotóxica experimental y calculada, muestran que los índices de la reactividad; w+k, (wf)+k,(sf)+k y (sf)+g, son capaces de predecir la actividad biológica de los complejos investigados de un modo razonable con coeficientes de correlación (r) de 0,960 y 0,972 en fase gaseosa, y para la fase acuosa 0,989 y 0,982 respectivamente, indicando con ello la utilidad de estos descriptores en la predicción de la citotoxicidad de fármacos anticancerosos basados en platino.

CONCLUSIONES

La aproximación QSAR con cuatro parámetros (w+k, (wf)+k,(sf)+k y (sf)+g), arrojó modelos de regresión capaces de predecir la actividad anticancerosa de complejos de cis-platino(II) contra las líneas celulares cancerosas HeLa y HL-60 respectivamente. En general, los diferentes modelos construidos en fase gaseosa y acuosa fueron estadísticamente aceptables, dando valores de R2 > 0,8 y r2VC> 0,6 respectivamente. La aplicación de la técnica jackknife, mejoró sustancialmente la calidad global de los modelos de regresión en ambas fases, asegurando con ello mayor significación estadística y valor predictivo. Para los complejos propuestos se encontró, que la coordinación de los ligandos tirosina, ciclobutanodicarboxilato e hístidina sobre el átomo de platino aumentaba la actividad citotóxica del derivado.

Asimismo, los valores predichos de IC50, estuvieron de acuerdo con algunas observaciones experimentales reportadas para complejos de estructura química similar a los propuestos, por lo que se presume la potencialidad antitumoral y propiedades farmacológicas mejoradas para los derivados. En resumen, el estudio mostró la utilidad de los parámetros usados (descriptores) en el análisis de las relaciones cuantitativas estructura-actividad de las moléculas investigadas.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al Centro de Investigaciones Universitarias de la Universidad de Córdoba (CIUC), por el apoyo económico brindado a través del proyecto con código 1.2.08.109 y numeral FCB-03-09.

 

REFERENCIAS

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Recibido May. 17, 2013; Aceptado Jul. 19, 2013; Versión final recibida Sep. 19, 2013