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versión On-line ISSN 0718-0764

Inf. tecnol. vol.25 no.6 La Serena  2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-07642014000600012 

 

Evaluación de la Actividad Antimalárica y Citotóxica de Estirilquinolinas obtenidas a partir de 8-Hidroxiquinaldina con Aldehidos Aromáticos

 

Evaluation of Antimalarial and Cytotoxic Activity of Styrylquinolines obtained from 8-Hydroxyquinaldine with Aromatic Aldehydes

 

Omar L. Torres(1)*, Roger D. Espinosa(1), Alex A. Saez (2), Gilmar G. Santafé(3)

(1) Grupo de Investigación Desarrollo de Fármacos y Afines IDEFARMA, Universidad de Córdoba, Carrera 6 # 76-103, Montería, Colombia. (e-mail: omart2365@gmail.com; rdespinosa03@gmail.com)

(2) Grupo de Investigación en Biología y BioProcesos (CIBIOP). Universidad EAFIT, Carrera 49 N° 7 S2r-50, Medellín, Colombia (e-mail: asaez70@gmail.com)

(3) Grupo de Química de los Productos Naturales, Universidad de Córdoba, Carrera 6 # 76-103, Montería, Colombia. (e-mail: gsantafe@correo.unicordoba.edu.co)

* Autor a quien debe dirigirse la correspondencia


Resumen

El presente estudio reporta la síntesis de cinco (E)-estirilquinolinas (Q.1, Q.2, Q.3, Q.5, Q.6) y tres derivados O-alquilados (Q.1a, Q.6a, Q.6b) y la evaluación de su actividad antimalárica y citotóxica in vitro. Para obtener las estirilquinolinas se empleó la reacción de condensación tipo Perkin a partir de 8- hidroxiquinaldina con aldehídos aromáticos. La actividad antimalárica se realizó empleando el método Radioisotópico con cepas FCB-2 de Plasmodium falciparum (resistente a la cloroquina) y para la actividad citotóxica se empleó el método del MTT con células HepG2. La mayoría de los compuestos mostraron ser activos antimaláricos. Los que presentan mayor actividad son el Q.3 (IC50 6.4µM), y el Q.5 (IC5010.8 µM) aunque todos mostraron ser citotóxicos a concentraciones superiores a 1µg/mL. Las estructuras de estos compuestos se confirmaron empleando técnicas espectroscópicas de Infrarrojo y Resonancia Magnética Nuclear en una y dos dimensiones.

Palabras clave: estirilquinolinas, actividad antimalárica, reacción de Perkin, compuestos o-alquilados, citotoxicidad.


Abstract

This study reports the synthesis of five (E)-Styrylquinolines (Q.1, Q.2, Q.3, Q.5, Q.6) and three O-alkylated derivatives (Q.1a, Q.6a, Q 6 b) and the evaluation of its antimalarial activity and cytotoxic in vitro. For Styrylquinolines Perkin condensation reaction type from 8-hydroxyquinaldine with aromatic aldehydes was used. Antimalarial activity was performed using the method Radioisotope with FCB-2 strains of Plasmodium falciparum (chloroquine-resistant) and for the cytotoxic activity the MTT method with HepG2 cells was employed. Most compounds showed to be active antimalarial. Those with higher activity were Q.3 (IC50 6.4µM) and Q.5 (IC5010.8 µM), although all of them were cytotoxic at concentrations above 1 µg / mL. The structures of these compounds were confirmed using infrared spectroscopy techniques and MRI in one and two dimensions.

Keywords: styrylquinolines, antimalarial, citotoxicity, Perkin reaction, o-alkylated compounds.


 

INTRODUCCION

En los países tropicales y subtropicales del mundo son muy comunes enfermedades ocasionadas por parásitos, para solucionar este problema de salud pública se ha recurrido a diferentes alternativas terapéuticas, inicialmente al uso tradicional de fuentes naturales como las plantas, las cuales han sido utilizadas como agentes en el tratamiento de afecciones gastrointestinales, dermatológicas y respiratorias entre otras, atribuyéndole estas acciones farmacológicas a la presencia de metabolitos secundarios como flavonoides y alcaloides principalmente (Murillo et al., 2011). Enfermedades parasitarias como la Malaria, se han convertido en un problema de salud pública en gran parte del mundo, principalmente en países que se encuentran ubicados en regiones tropicales y subtropicales de nuestro planeta. Esta enfermedad es causada por un parásito del género Plasmodium y transmitida por la picadura de la hembra del mosquito Anopheles, la cual se reproduce en regiones que combinan factores como calor, humedad y vegetación óptimos para su desarrollo. La malaria es característica de naciones en vía de desarrollo, siendo este factor determinante para el mantenimiento de la enfermedad. (Informe OMS, 2012).

Las principales especies de Plasmodium que afectan al hombre son: Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y el más severo Plasmodium falciparum, que presenta la más alta tasa de morbilidad dentro de las enfermedades de este tipo y es la tercera causa de muertes por infección después de la tuberculosis y la infección por VIH/ SIDA (Lopez, 1988; Olumese, 2010). Se estima que anualmente se producen en el mundo entre 300 y 500 millones de casos de Malaria y se han reportado entre uno y tres millones de muertes por su causa, principalmente en niños menores de cinco años (Informe OMS, 2012). En Colombia, el 85% del territorio presenta condiciones que favorecen la transmisión de la enfermedad, encontrándose para el cierre de 2012 un total de 56,175 casos de malaria, 41817 (74,4%) correspondieron a P vivax, 13733 (24,4%) a P falciparum, 617 (1,1%) a la asociación y 8 (0,01%) a P malariae. (Instituto Nacional de Salud, 2012)

Para el tratamiento de la malaria se han empleado diferentes medicamentos (Fig. 1) como la Quinina (I), que fue el primer antipalúdico utilizado, Quinidina (II), Mefloquina (III), Cloroquina (IV) y la Amodiaquina (V). Todos estos principios activos poseen el núcleo quinolínico en su estructura, el cual representa en gran parte la potente actividad antimalárica de estos compuestos. El empleo frecuente de estos medicamentos ha ocasionado una serie de limitaciones de tipo farmacológico, como la toxicidad variable, aunque el principal problema es el fenómeno de resistencia por parte del parásito. La selección de antimaláricos para un determinado caso de la malaria se basa en la especie de Plasmodium que participa, la gravedad de la enfermedad y el origen geográfico de la infección (Arango et al., 2006, Robledo et al., 2010).

Fig. 1: Estructuras de algunas drogas antimaláricas de uso actual

Actualmente se han realizado estudios sobre quinolinas obtenidas de fuentes naturales o productos de síntesis evaluando sus actividades frente a diferentes agentes patógenos, comprobándose así la eficacia y efectividad de esta clase de compuestos. Por ejemplo, de Galipea officinalis, planta nativa de Venezuela se identificaron cuatro alcaloides perteneciente al grupo de las 2-arilquinolinas: Agustureine, Galipeine, Cuspareine y Galipinina, las cuales presentaron buena actividad antimalárica in vitro (Jacquemond-Collet, 2002). Así mismo Franck y colaboradores, 2005 reportaron el estudio la síntesis de 2-alquilquinolinas y 2-arilquinolinas, sustancias previamente aisladas de plantas, las cuales mostraron ser activas in vitro contra Tripanosoma brucei, T. Cruzi, Leishmania infantun, L.amazonensis y Plasmodium falciparum, además, resultaron ser potentes inhibidores in vitro del virus de inmunodeficiencia humana del tipo-1 (HIV-1) integrado. Por otro lado Saez et. Al., 2010 reportó la síntesis de estirilquinolinas y derivados reducidos presentado promisoria actividad contra tripomastigotes de T. cruzi.

Por todo lo anterior en el presente trabajo se evalúa la actividad antimalárica y citotóxica in vitro de 2-arilquinolinas, sintetizadas empleando la reacción de condenación tipo perkin entre 8- hidroxiquinaldina y los aldehídos aromáticos 4-isopropilbenzaldehído, piperonal, 2-cloro-3-quinolincarboxaldehido y 2,5-dimetoxibenzaldehído en presencia de anhídrido acético con posterior derivatización utilizando la reacción de eterificación de Williansom, que puedan servir como nuevas y más eficaces alternativas terapéuticas en el tratamiento de esta enfermedad.

MATERIALES Y MÉTODOS

Para la síntesis de las estirilquinolinas y los derivados O-alquilados se utilizaron los siguientes reactivos de alta pureza tipo Merck: 8-hidroxi-2-metil-quinolina, Acetona 4-isopropilbenzaldehído, piperonal, 2-cloro-3-carboxaldehído, 3,4-dimetoxibenzaldehido y 2,5-dimetoxibenzaldihído o, 1-bromooctano, 1-bromododecano y anhídrido acético. Las reacciones se monitorearon empleando cromatografía en capa fina sobre placas de silica gel (Merck Kiesegel 60 F254), utilizando como revelador el reactivo de Dragendorff. Las separaciones de los compuestos sintetizados se realizaron utilizando cromatografía en columna flash (CC) y cromatografía de capa delgada (CCDP), usando sílica gel 60 (0,063-0,200 mm) Merck como fase estacionaria. Los solventes utilizados para la extracción de los productos crudos y la purificación de los compuestos sintetizados son los siguientes: Acetato de etilo (AcOEt), Diclorometano (CH2Cl2), Metanol (MeOH), Etanol (EtOH), Bencina de petróleo, todos tipo comercial previamente destilados.

Los experimentos de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de 13C y 1H, 2D COSY y HSQC se realizaron en dos espectrómetros Brucker de 300 y 400 MHz, utilizando como disolvente cloroformo deuterado (CDCl3). Los espectros de infrarrojo (IR) se obtuvieron en un equipo Perkin-Elmer RX/FT-IR System, donde solo se reportaron las absorciones características. Los desplazamientos químicos (δ) están expresados en partes por millón (ppm) tomando como referencia el TMS y las constantes de acoplamiento (J) en Herzios (Hz).

Metodología de Síntesis de las (E)-Estirilquinolinas (Q. 1- Q.6)

A una solución de 30 mmol de 8-hidroxiquinaldina I en 50 mL de anhídrido acético, se le adicionó 40 mmol del correspondiente aldehído aromático II (Fig. 2), la solución se calentó a reflujo por intervalos de tiempo que variaron entre 8 y 72 horas. La reacción fue monitoreada por cromatografía en capa delgada (CCD), al completar la reacción, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se le adicionó poco a poco una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta hidrólisis completa. La mezcla se extrajo con tres porciones de 200 mL de una mezcla bencina de petróleo: acetato de etilo en proporción (1:2), la fase orgánica se secó con Sulfato de Sodio Anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida (Saez et al., 2010, Molano, 2004, Walker, 1951, Frank, 2005, Fakhfakh, 2001, Fakhfakh, 2003). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (CC), utilizando como eluente mezcla de Bencina de petróleo : Acetato de etilo en proporciones variadas, obteniéndose las siguientes estirilquinolinas: 2-[(E)-2-(4-isopropilfenil) etenil]quinolin-8-il-acetato (Q.1), 2-[(E)-2-(3,4-metilendioxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.2), 2-{(E)-2-[3,-(2,-cloroquinolin)]etenil}quinolin-8-il-acetato (Q.3). 2-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.5), 2-[(E)-2-(2,5-dimetoxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.6). (Fig. 4).

Fig. 2: Reacción General de la Reacción tipo Perkin. Obtención de los Derivados O-alquilados Q.1a, Q.6a, Q.6b

A una solución de 0.1 g (0.3455 mmol) de estirilquinolina en 37 ml de acetona, se le adicionaron 0.6 g de K2CO3 y 0.2 g de KOH (Véase Fig. 3), la solución se dejó agitando durante una hora, luego se le adicionaron 0.2 g de 1-bromooctano o 1-bromododecano según el caso. Se dejó a reflujo entre 6 y 8 horas, monitoreando periódicamente la reacción por CCD. Al completar la reacción, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Luego se evaporó la acetona a presión reducida, la mezcla se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con tres porciones de 50 ml de agua para remover el KOH y el K2CO3 presentes (Chaudhuri et al., 2007). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (CC), utilizando un sistema bencina de petróleo : acetato de etilo en proporción (9:1); obteniéndose los correspondientes derivados O-Alquilados: 2-[(E)-2-(4-isopropilfenil)etenil]-8-(octiloxi) quinolina (Q.1a), 2-[(E)-2-(2,5-dimetoxifenil)etenil]-8-(octiloxi)quinolina (Q.6a) y 2-[(E)-2-(2,5-dimetoxifenil)etenil]-8-(dodeciloxi)quinolina (Q.6b). (Fig. 5)

Fig. 3: Ruta sintética empleada para obtener los derivados O-alquilados

Fig. 4: Estirilquinolinas sintetizadas

Fig. 5: Derivados O-alquilados

Ensayos de Actividad Antimalárica in vitro de los compuestos Sintetizados

Se utilizó el método Radioisotópico, el cual se basa en la medición indirecta de la actividad metabólica del parásito, por medio de la incorporación de un precursor de ácidos nucleícos marcado radiactivamente como es la Hipoxantina Tritiada (3H). Los ensayos se realizaron sobre la cepa FCB-2 resistente a la cloroquina CQ-R de Plasmodium falciparum. (Trager, 1976, Desjardins, 1979). El ensayo se realizó en platos de 96 pozos, se evaluaron a 7 concentraciones de cada compuesto en un rango entre 100 μg/mL y 1.56 μg/mL. Cada concentración se evaluó por duplicado y se prepararon a partir de diluciones seriadas de una solución madre de 500 μg/mL. La concentración de DMSO en la primera dilución fue del 1% que se ha demostrado no ser tóxica para el parásito, como control de tratamiento se utilizó amodiaquina que fue evaluada también a 7 concentraciones en un rango entre 392 ng/mL y 6.13 ng/mL, preparadas a partir de una solución madre de 5 μΜ, en estos rango de concentraciones se conoce que hay una relación dosis respuesta y los porcentajes de inhibición del crecimiento están entre el 30% y el 80%. Inicialmente se colocaron 100 μL de la solución madre de cada compuesto en la fila H y se hacen diluciones seriadas en los pozos G-B, Por duplicado, con 50 μL/pozo. La fila A se toma como control negativo o de crecimiento (CN).

El resultado de actividad antimalárica se determinó mediante el cálculo del porcentaje de inhibición (%I) de la parasitemia para cada concentración de cada compuesto en el cuál se compara el crecimiento de la parasitemia en presencia del compuesto con la parasitemia del control de crecimiento (control negativo). El porcentaje de inhibición se calculó utilizando la siguiente fórmula:

(1)

En esta ecuación P: es el promedio de CPM en duplicado (cuentas por minuto) y nos dice que tan metabólicamente activo son a cada concentración y T: es el control Negativo (Cultivo de Glóbulos Parasitados sin Droga)

El cálculo de la IC50 (concentración inhibitoria media) se determinó a través de una interpolación logarítmica de la siguiente manera:

(2)

En esta ecuación, X1 es la concentración de la droga que da una inhibición de la parasitemia Y1> 50% y X2 es la concentración de la droga que da una inhibición de la parasitemia Y2< 50%

Ensayo de Citotoxicidad in vitro de los Compuestos Sintetizados

La evaluación de la toxicidad de compuestos puede determinarse con la medición de la viabilidad y proliferación in vitro de la línea celular HepG2 (células derivadas de hepatoblastoma humano), como modelo para evaluar el potencial efecto tóxico sobre los hepatocitos, que constituyen la primera célula hospedera para Plasmodium en el humano y la única célula que invade el parásito en este hospedero con capacidad de dividirse. El método se fundamenta en la reducción del bromuro 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio (MTT) descrito por Mosmann (1983), el cual revela daños celulares a nivel mitocondrial.

El MTT de color amarillo es reducido por las células metabólicamente activas, en parte por la acción de enzimas deshidrogenasas, generando equivalente reducidos tales como NADH y NADPH que dan como resultado la formación de cristales de formazán, un compuesto de coloración violeta que es solubilizado y cuantificado por espectrofotometría a 570nm (Bautista, 2000). Se contaron en una cámara nebular las células HepG2, y se sembraron en un plato de 96 pozos de fondo plano 100μl de una solución de 2x105 células/ml en medio completo al 10%. Se incubaron las células por 24 horas a 37°C en medio de CO2 al 5%, se formó una monocapa, se descarta el medio y que se lavó con solución salina 0.85%. Se preparó una solución stock de cada compuesto a una concentración de 20mg/ml en DMSO al 96% (2 mg de cada compuesto en 100 μL de DMSO) en medio DMEM F-12 completo (10% de suero fetal bovino), se prepararon diluciones seriadas a partir de la solución stock, para obtener las concentraciones a evaluar de cada compuesto: 400 μg/mL, 100μg/mL, μg/mL y μg/mL.

Se agregaron 100 μL de cada una de las concentraciones por triplicado (previamente preparadas) en los pozos. Se incubaron los platos durante 48h a 37°C. Posteriormente se eliminó el medio y se lavó dos veces con solución salina 0.85%. Se adicionó 30 μL/plato de MTT a una concentración de 2 mg/mL y posterior incubación durante 4 horas, se eliminó el sobrenadante con cuidado y se le agregó 130 μL de DMSO al 96%. Por último se incubaron los platos durante 20 min a temperatura ambiente y se mezclaron suavemente para permitir que los cristales de MTT se disuelvan. Se leyó la absorbancia de cada pozo a 570 nm. El efecto tóxico se determinó al comparar la absorbancia obtenida en el control con la de los tratamientos y determina de esta forma, si hubo o no un efecto tóxico. La medición de la actividad citotóxica se calculó mediante el índice de toxicidad (IT) con la siguiente fórmula:

(3)

El valor de referencia para el índice de toxicidad es 1 y los derivados con valores mayores o iguales a 1 no presentan actividad citotóxica.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Se obtuvieron las siguientes estirilquinolinas: 2-[(E)-2-(4-isopropilfenil)etenil]quinolin-8-il-acetato (Q.1), 2-[(E)-2-(3,4-metilendioxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.2), 2-{(E)-2-[3,-(2,-cloroquinolin)]etenil}quinolin-8-il-acetato (Q.3). 2-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.5), 2-[(E)-2-(2,5-dimetoxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.6), con rendimientos de 16.4%, 1.4%, 3.11%, (Fig. 4).

Los derivados O-alquilados Q.1a, Q.6a y Q.6b (Fig. 5) se obtuvieron empleando la reacción de eterificación de Williamson entre la estirilquinolina y 1-Bromooctano, 1-Bromododecano. Siguiendo la metodología de síntesis de los derivados O-alquilados descrita anteriormente. Todos estos compuestos fueron caracterizados por técnicas espectroscópicas de Resonancia Magnética Nuclear, RMN-1H y RMN-13C, los experimentos bidimensionales COSY y HMQC, así como también espectros de Infrarrojo. La Tabla 1 muestra los datos espectroscópicos de los compuestos sintetizados.

Tabla 1: Datos espectroscópicos de los compuestos sintetizados

Los resultados de la actividad antimalárica in vitro se pueden apreciar en la Tabla 2. La mayor parte de los compuestos mostraron buena actividad antimalárica, comparándose con el control positivo amodiaquina que presentó un IC50 de 0.0345 μM, disminuyendo esta actividad en los derivados O-alquilados. Entre ellos, el compuesto Q.3 es el que presenta mejor actividad con un IC50 de 6,4μM, esta actividad es comparada con la del alcaloide Galipinina aislado de la Galipea officinalis (Jacquemond-Collet, 2002) que mostró un IC50 entre 0.24 y 6.12μM y cuya estructura es muy similar a la de los compuestos sintetizados en este trabajo, esta actividad puede deberse a la presencia de un grupo clorado es su estructura, así como a la presencia de dos anillos quinolínicos. Por su parte, los compuestos Q.1 , Q.5 y Q.6 también mostraron promisoria actividad reflejándose en los IC50 de 15.4μM, 10.8μM, 16.9μM y respectivamente, los cuales resultaron ser más activos que los alcaloides sintetizados por Fakhfakh et al., 2003 que son de tipo 2-arilquinolina con IC50 >30 μM. Los derivados O-alquilados Q.1a y Q.6b presentaron una baja actividad antimalárica con IC50 de 144.1 μΜ y 63.2 μΜ, respectivamente, comparado con el IC50 del control amodiaquina que es de 0.0345μΜ.

Tabla 2: Concentraciones Inhibitorias 50 (IC50) de los compuestos sintetizados. ND: No determinado; NP: No presenta Actividad

Además de evaluar la actividad antimalárica, reflejada en los cálculos de IC50, también se determinó la relación dosis-respuesta (véase Fig. 6 y Fig. 7), para establecer el comportamiento metabólico del parasito al aumentar progresivamente la concentración de los compuestos. Analizando las gráficas de relación dosis-respuesta de los productos de condensación (estirilquinolinas) (Fig. 6), se evidencia que todos presentan una buena relación dosis-respuesta, ya que se manifiesta una reducción significativa de las cuentas por minuto (CPM) al ir aumentando de manera progresiva la concentración de los compuestos, un comportamiento que es parecido al del control positivo amodiaquina (AQ).

Fig. 6: Curva de relación Dosis Vs Respuesta de las estirilquinolinas

Fig. 7: Curva de relación Dosis Vs Respuesta de los derivados O-alquilados

Para los derivados O-alquilados Q.1a y Q.6b (Fig. 7) se logró evidenciar que hay variación significativa de las CPM solo a altas concentraciones, comportamiento que permite confirmar la baja actividad antimalárica que presentan estos compuestos reflejados en los IC50. El derivado Q.6a, no presenta una variación significativa de CPM de los parásitos, esto permite decir que el compuesto no causa ningún efecto sobre el parásito. Este resultado está en concordancia con la evaluación antimalárica in vitro realizada sobre este compuesto que resultó negativa.

La mayor parte de los compuestos sintetizados presentaron citotoxicidad a concentraciones superiores de 1 μg/mL (valores de índice de toxicidad menores de la unidad), excepto el derivado Q.1a que presenta actividad citotóxica solo a concentraciones superiores de 100 μg/mL. Finalmente, debe resaltarse que los resultados obtenidos en este trabajo son promisorios y constituyen un pilar fundamental para seguir indagando y buscando en este tipo de compuestos soluciones para enfermedades como la malaria.

CONCLUSIONES

De las reacciones de condensación tipo Perkin se obtuvieron las siguientes estirilquinolinas: 2-[(E)-2-(4-isopropilfenil)etenil]quinolin-8-il-acetato (Q.1), 2-[(E)-2-(3,4-metilendioxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.2), 2-{(E)-2-[3,-(2,-cloroquinolin)]etenil}quinolin-8-il-acetato (Q.3). 2-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.5), 2-[(E)-2-(2,5-dimetoxifenil)etenil]quinolin-8-ol (Q.6), con rendimientos de 16.4%, 1.4%, 3.2%, 20 y 32% respectivamente (Fig. 4), y los derivados O-alquilados: (Q.1a) 2-[(E)-2-(4-isopropilfenil)etenil]-8-(octiloxi)quinolina, (Q.6a) 2-[(E)-2-(2,5-dimetoxifenil)etenil]-8-(octiloxi)quinolina y (Q.6b) 2-[(E)-2-(2,5-dimetoxifenil)etenil]-8-(dodeciloxi)quinolina con rendimientos de 67%, 24,4% y 12,5% respectivamente (Fig. 5)

Todos los productos de la condensación de tipo Perkin mostraron promisoria actividad antimalárica con IC50 entre 6,4 μΜ y 16,9μΜ. Los derivados O-alquilados Q.1a y Q.6b presentaron una baja actividad antimalárica con IC50 de 44.1μΜ y 63.2 μΜ respectivamente. Mientras que el derivado Q.6a no presento actividad. De igual forma la mayor parte de los compuestos evaluados mostraron citotoxicidad a concentraciones superiores a 1μg/mL, a excepción del derivado O-alquilado 1a, que mostró citotoxicidad a concentraciones superiores de 100 μg/mL. Las estructuras de estos compuestos se corroboraron utilizando técnicas espectroscópicas de Resonancia Magnética Nuclear de RMN-1H y RMN-13C, y en dos dimensiones 2D COSY y HSQC. e infrarrojo IR.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a la Universidad de Córdoba por la financiación de la investigación y al profesor Diego Cortés de la Universidad de Valencia por la realización de los espectros de COSY y HMQC.

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Recibido May. 12, 2014; Aceptado Jul. 18, 2014; Versión final recibida Ago. 24, 2014.

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