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Revista chilena de cirugía

versión On-line ISSN 0718-4026

Rev Chil Cir v.61 n.5 Santiago oct. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-40262009000500003 

Rev. Chilena de Cirugía. Vol 61 - N° 5, Octubre 2009; pág. 413-422

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

 

Hiperbilirrubinemia en apendicitis - ¿Es un factor predictivo de perforación?*

Hyperbilirubinemia in appendicitis - is a predictive factor of perforation?

 

Drs. MARCELO A. BELTRÁN S.1,2, RODRIGO BARRERA C.2,3, PEDRO MÉNDEZ P.1,2,3, Ints. MARIO CONTRERAS G.3, CHRISTIAN WILSON G.3, VÍCTOR J. CORTÉS P.3, E.U. KARINA S. CRUCES B.1

1 Servicio de Cirugía Hospital de la Serena.
2 Unidad de Emergencia Hospital de la Serena.
3 Escuela de Medicina Universidad Católica del Norte. La Serena, Chile.

Dirección para correspondencia


Abstract

Background: An elevated total bilirubin level can be a marker for perforated appendicitis. Aim: To assess and compare the predictive value of total bilirubin, C-reactive protein (CRP), white-blood cell count, the lapse of symptoms evolution, and systemic inflammatory response syndrome (SIRS) for the diagnosis of perforated appendicitis. Material and Methods: Prospective study of 134 consecutive patients aged 33 ± 16 years (63 males) operated for acute appendicitis of whom 49 had a perforated appendix. A preoperative blood sample was obtained to measure total bilirubin, C reactive protein and complete blood count. A systemic inflammatory response score was calculated. Results: The lapse of symptoms before operation was higher in patients with perforated appendicitis compared with their counterparts without perforation (105.2 ± 79.3 and 38.6 ± 17.5 hours respectively). C reactive protein values were 176 ± 82.6 and 80 ± 76 mg/1 respectively, (p = 0.01). Serum bilirubin values were 0.7 ± 0.3 and 1.0 ± 0.5 mg/dl, respectively (p = 0.05). Sixty five percent of patients with perforated appendicitis had a SIRS score between 3 and 4 points. A C reactive protein over 76.7 mg/1, a lapse of symptoms over 34.5 hours and a SIRS score of three or more had the best performance for the prediction of perforated appendicitis. Conclusions: The diagnosis of perforated appendicitis may be suspected based on CRP, SIRS, and the lapse of symptoms before operation. We do not recommend the use of total bilirubin to predict perforation in appendicitis.

Key words: Perforated appendicitis, hyperbilirubinemia, C reactive protein.


Resumen

Introducción: Se ha propuesto a la hiperbilirrubinemia como un marcador específico de apendicitis perforada. El objetivo del presente estudio es el de comparar el rendimiento para la predicción de perforación de la bilirrubina total (BT) y la proteína C reactiva (PCR), leucocitosis, el tiempo de evolución del cuadro clínico y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). Métodos: Se diseñó un estudio prospectivo y observacional, en el que se aplican curvas Receiver Operating Characteristics para comparar la sensibilidad y especificidad de las variables investigadas, se determinaron los mejores puntos de corte con la mejor sensibilidad y especificidad. Resultados: El período de tiempo de evolución del cuadro clínico se encontraba prolongado en los pacientes con apendicitis perforada (105,2 ± 79,3 h y 38,6 ± 17,5 h) y los niveles de PCR se encontraban muy elevados (176 ± 82,6 mg/1 y 80 ± 76 mg/1). La mayoría de los pacientes con apendicitis perforada tuvieron una puntuación SIRS entre 3 y 4 puntos. El valor de la PCR mayor a 76,7 mg/1, el tiempo de evolución de los síntomas mayor a 34,5 h y una puntuación SIRS de 3 puntos o más obtuvieron los mejores puntos de corte con el mejor rendimiento para la predicción de apendicitis perforada. Conclusiones: El diagnóstico de apendicitis perforada puede sospecharse cuando la PCR, SIRS y el período de tiempo de evolución del cuadro clínico están elevados. No recomendamos la medición de la BT como factor predictivo de perforación en pacientes con apendicitis.

Palabras clave: Apendicitis aguda, hiperbilirrubmemia, apendicitis perforada, disfunción hepática en sepsis.


INTRODUCCIÓN

La perforación del apéndice en la apendicitis está determinada por factores extra-hospitalarios, principalmente el tiempo de evolución de los síntomas, que comprende el período entre el inicio de ellos y el momento en que el paciente se presenta para evaluación médica y cirugía1-5. La incidencia de apendicitis perforada (AP) en adultos se ha reportado entre 13% y 37% o mayor1,2,4. Se ha determinado que la perforación del apéndice no ocurre durante la espera del paciente para cirugía una vez que está hospitalizado3,4,6. El riesgo de perforación es mínimo dentro de las primeras 24 h del inicio de los síntomas, sube a 6% después de 36 h y se incrementa en forma estable en una tasa de 5% por cada período subsiguiente de 12 h, estableciéndose un período de 36 h desde el inicio de los síntomas como de bajo riesgo para perforación3,6,7, consecuentemente la espera intra-hospitalaria no es un factor independiente para perforación, pero puede contribuir si el paciente no es resuelto oportunamente3,4,6. La AP se asocia a complicaciones precoces6-9 y tardías8, esa es la importancia de su diagnóstico y tratamiento oportuno. La resección de un apéndice normal tiene implicaciones éticas, económicas y legales conocidas10, por estas razones se han investigado exhaustivamente diversos aspectos del diagnóstico de apendicitis como la clínica clásica11,12, presentaciones atípicas13,14, y puntuaciones diagnósticas15-18. Nosotros, al igual que otros autores, creemos que el diagnóstico de apendicitis es clínico12-19. Los exámenes de laboratorio más frecuentemente utilizados para apoyar el diagnóstico clínico de apendicitis son el recuento de glóbulos blancos (GB) y la proteína C reactiva (PCR)11,20,21. Estos marcadores han sido estudiados junto con otros parámetros y estudios por imágenes (ecografía y tomografía abdominal) en el intento de predecir el diagnóstico preoperatorio de AP. Sólo una PCR elevada, el tiempo prolongado de evolución de los síntomas y la fiebre alta, han sido identificados como marcadores útiles para predecir AP20,21. Recientemente, se ha propuesto a la bilirrubina total (BT) como un marcador específico de AP22,23. La razón de esta proposición se basa en la disfunción hepática que ocurre durante la sepsis bacteriana secundaria a bacterias Gram-negativas24, como la Escherichia Coli, que es la bacteria principal presente en pacientes con apendicitis25,26. Consecuentemente una hiperbilirrubmemia de bajo grado, frecuentemente desapercibida en pacientes sépticos que se presentan sin ictericia evidente, está presente en pacientes con infecciones por Gram-nega-tivos27. Muchos hospitales en las distintas regiones de Chile no cuentan con estudios de imagen (ecografía o tomografía) disponibles en las Unidades de Emergencia (UE) durante las 24 horas; como consecuencia el diagnóstico de apendicitis y específicamente de AP debe ser clínico, apoyado por algunos exámenes de laboratorio. Por estas razones el objetivo del presente estudio fue comparar el rendimiento de la BT y otros marcadores inespecíficos (GB y PCR), el período de tiempo de evolución clínica y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), en la sospecha clínica de AP.

MATERIAL Y MÉTODO

Diseño del estudio, criterios de inclusión y exclusión

El presente es un estudio prospectivo obser-vacional, en el cual una cohorte no- aleatoria de pacientes operados por apendicitis fue seguida desde el momento de la admisión a la UE hasta el alta hospitalaria. La muestra fue calculada sobre los 200 pacientes adultos que se operan anualmente por apendicitis en nuestra institución. Con un poder de 80%, error de 5% e intervalos de confianza de 95%, la muestra requerida fue de 132 pacientes. Entre Octubre 2007 a Septiembre 2008 incluimos en una base de datos 143 pacientes consecutivos mayores de 15 años. Para cumplir nuestros objetivos excluimos 9 pacientes (6,3%) del análisis debido a que el apéndice operado era normal, consecuentemente la cohorte está compuesta de 134 pacientes operados por apendicitis confirmada por el estudio histopa-tológico. Otros criterios de exclusión fueron la apendicectomía incidental, factores de riesgo para patología hepática como alcoholismo, historia de hepatitis viral, enfermedad de Gilbert, síndrome de Dubin-Johnson, colestasia intrahepática recurrente y otras patologías hepáticas, biliares o hemolíticas documentadas y asociadas a hiperbilirrubinemia. Ningún otro paciente fue excluido según estos criterios. En la base de datos se incluyeron la información demográfica y clínica, y el período de tiempo entre el inicio de los síntomas y la apendicectomía. Se tomaron los exámenes habituales incluyendo el recuento de GB, PCR y BT, finalmente se calculó la puntuación SIRS. Todos los pacientes fueron seguidos en el período postoperatorio y todas las complicaciones fueron incluidas. Después del alta hospitalaria se incluyó el informe de la biop-sia.

Definiciones y valores normales

Se definió a la apendicitis como no perforada o simple cuando se encontró inflamación aguda de la mucosa con infiltración de polimorfonucleares en la pared apendicular y sin evidencia de necrosis o gangrena2,13,15,16. Se definió a la AP como la discontinuidad de la pared apendicular hasta la serosa evidenciada por el cirujano o por el patólogo2,13,16. De acuerdo a nuestro laboratorio, los valores normales para GB son < 10.300 x mm3, para PCR de 0 a 10 mg/1 y para BT de 0 a 12 mg/dl13-15,17,18,28,29. Se definieron los parámetros del SIRS como una temperatura rectal > 38 °C ó < 36 °C, frecuencia cardíaca > 90 x min, frecuencia respiratoria > 20 x min y GB > 12.000 x mm3 ó < 4.000 x mm3; se asignó 1 punto por cada parámetro positivo lo que nos da una puntuación de 0 a 4 puntos30. El período de tiempo de evolución de los síntomas se midió desde el inicio de los síntomas hasta la operación.

Estadística

Las variables continuas se reportan como promedio ± desviación estándar y fueron analizadas con el Mann-Whitney U-test. Las variables categóricas se reportan como porcentajes y fueron analizadas con el test exacto de Fischer con un valor significativo de p < 0,05. Para comparar la sensibilidad y especificidad de GB, PCR, BT, período de evolución clínica y SIRS y su rendimiento en la predicción de AP se utilizaron curvas Receiver Operating Characteristics (ROC). Cuando el área debajo de la curva es cercana a 1,0 demuestra una especificidad y sensibilidad mayor, cuando el área es cercana a 0,5 la sensibilidad y especificidad son pobres. Los mejores puntos de corte con la mejor sensibilidad y especificidad fueron determinados para las variables estudiadas. La base de datos se analizó con el software SPSS 11.0.

RESULTADOS

Demografía, período de evolución clínica y tiempo de hospitalización

No existieron diferencias en el género de pacientes con apendicitis simple (AS) y AP. Los pacientes con AP tuvieron un promedio de edad mayor a los pacientes con AS (37,8 ± 16,8 y 30,2 ± 14,8 años, p = 0,076). El período de evolución clínica fue más prolongado para pacientes con AP (105,2 ± 79,3 y 38,6 ± 17,5 h, p = 0,002), así como el tiempo de hospitalización (4,7 ± 2,5 y 1,7 ± 0,6 días, p = 0,041), con una estadía mayor a 3 días en 59% de los pacientes con AP (p < 0,0001). El 89% de los pacientes con AS tuvieron una estadía de 2 días o menos (p = 0,011).


Exámenes de laboratorio

Los valores del recuento de GB fueron similares en ambos grupos, la PCR se encontraba más elevada en AP (176 ± 82,6 y 80 ± 76 mg/1, p = 0,001), así como la BT (1,04 ± 0,5 y 0,7 ± 0,3 mg /l, p = 0,047) (Tabla 2).


SIRS

La mayoría de los pacientes con AS presentaron entre 0 y 2 puntos SIRS (59%, p = 0,025) y la mayoría de los pacientes con AP tuvieron entre 3 y 4 puntos SIRS (65,3%, p = 0,011) (Tabla 3).


Análisis de curvas ROC

La comparación de los valores de BT con las otras variables estudiadas (GB, PCR, SIRS y evolución clínica) se muestra en la Figura 1, el análisis de este gráfico demuestra que la BT tiene un rendimiento similar al recuento de GB y al período de evolución clínica para la predicción de AP. El rendimiento de la BT fue inferior al SIRS y principalmente a la PCR, los que son mejores factores predictivos. Esto se evidencia en la Tabla 4, donde se aprecia que el área debajo de la curva para la PCR y para el SIRS, son mayores que el área debajo de la curva para la BT. En la Figura 2, se confirma el mejor rendimiento de la PCR como factor predictivo de perforación.





Puntos de corte

Se calcularon los valores que presentan la mejor sensibilidad y especificidad de acuerdo al análisis de curvas ROC. Una PCR > 76,7 mg/1, un período de evolución de los síntomas > 34,5 h y una puntuación SIRS de 3 puntos o más son los mejores puntos de corte para la predicción de AP (Tabla 5).


Complicaciones y estadía hospitalaria

La mayoría de los pacientes con AS no tuvieron complicaciones postoperatorias (98%, p = 0,002). La complicación más frecuente que se presentó principalmente en pacientes con AP, fue la infección de sitio quirúrgico superficial (14%, p = 0,004). Otras complicaciones fueron menos frecuentes y se presentaron sólo en pacientes con AP (Tabla 6).


DISCUSIÓN

Género, edad y período de evolución de los síntomas

El género y la edad promedio de la cohorte fueron similares a lo publicado1-7,9,11-19. El período de evolución de los síntomas fue mucho más prolongado en los pacientes con AP, lo que coincide con observaciones previas sobre la influencia del tiempo en el riesgo de perforación appendicular1-7,9,13,14,19. Aún más, esta variable junto con el SIRS y PCR constituyeron los factores predictivos más significativos en este estudio, con una sensibilidad de 0,65 en su mejor punto de corte (> 34,5 h), esta observación confirma los resultados del estudio de BrickelP, quien estableció un período de 36 h como de bajo riesgo (2%) para AP, después de las 36 h el riesgo de AP se incrementa progresivamente.

Exámenes de laboratorio: GB y PCR

El valor diagnóstico de GB y PCR ha sido establecido en pacientes con apendicitis11,28,29,31-36. Se ha demostrado que la PCR puede diferenciar entre niños con AS y niños con AP28,29; esta observación también se ha reportado en adultos32,36. El recuento de GB es importante en el diagnóstico de apendicitis (simple o perforada)31-33,35, debido a su baja sensibilidad y especificidad tiene poco valor en el diagnóstico de AP32,35. En este estudio, la PCR se encontraba significativamente elevada en pacientes con AP, con un área bajo la curva de 0,767 (p < 0,0001) y un punto de corte > 76,7 mg/dl, tiene una sensibilidad de 0,75 con una baja especificidad (0,35). La PCR demostró un mejor rendimiento que otros parámetros clínicos, inflamatorios o SIRS para predecir AP. La PCR se ha establecido como un marcador más útil y sensible para sepsis que los GB o la fiebre37,38. La PCR fue la primera proteína de fase aguda identificada en 1930 por Tillet y Francis38 y actualmente, está establecida como un parámetro sensible e inespecífico capaz de diferenciar infección de sepsis de acuerdo al contexto del paciente. La PCR se encuentra elevada en infecciones sistémicas y en sepsis por bacterias Gram negativas, aún en pacientes inmunodeficientes38, la PCR también se ha identificado como un marcador de infección en pacientes con SIRS39. Consecuentemente, los elevados niveles de la PCR en pacientes con AP se explican fácilmente; los pacientes con AP tienen una infección sistémica causada por bacterias Gram negativas, principalmente Escherichia Coli 25-26, estos pacientes frecuentemente cursan con SIRS, por lo tanto, la PCR aumenta progresivamente junto con el tiempo de evolución clínica lo cual se relaciona directamente con la gravedad de la infección por Gram negativos y el desarrollo de SIRS y sepsis.

Bilirrubina total e hiperbilirrubinemia

Tradicionalmente la hiperbilirrubinemia en pacientes con apendicitis se ha relacionado a complicaciones sépticas severas como la trombosis de la vena porta40. En estos casos los niveles de BT sufren un aumento leve a moderado como en sepsis de cualquier otra causa. Recientemente se ha propuesto que la hiperbilirrubinemia sea utilizada para apoyar el diagnóstico de AP22,23, argumentando que la causa de la hiperbilirrubinemia se encuentra directamente relacionada a la patogénesis de la apendicitis y a la invasión de bacterias Gram negativas en la muscularis propia del apéndice, lo que lleva a la invasión directa o translocación hacia el sistema venoso portal y hacia el parénquima hepático interfiriendo con la excreción de bilirrubina en el canalículo biliar a causa de la endotoxina bacteriana22. Aunque este argumento tiene sentido y la disfunción hepática en la sepsis bacteriana ha sido fehacientemente probada24,27,41, el uso de la BT para apoyar el diagnóstico de AP no parece tener sentido porque, como hemos demostrado, otros marcadores serológicos (PCR) y variables clínicas (SIRS y la evolución clínica), tienen un mejor rendimiento que la BT en el análisis con curvas ROC, con una mejor sensibilidad para predecir perforación en pacientes con apendicitis.

SIRS

Los componentes del SIRS son simples parámetros inflamatorios fácilmente mensurables en cualquier paciente que se presente con sospecha de apendicitis. Algunos componentes del SIRS, taquicardia y fiebre, tienen un valor predictivo de AP4,20. El estudio de Estrada et al22, midió el SIRS sin lograr un valor significativo como parámetro predictivo de AP, sin embargo, encontró que 22% de los pacientes con AP tenían 2 o más componentes del SIRS comparados con 15% con AS. Nosotros encontramos que 65,3% de los pacientes con AP tenían 3 ó 4 componentes del SIRS comparados con 41% de los pacientes con AP, siendo esta diferencia significativa, aún más, el SIRS demostró un mejor rendimiento para predecir AP que otros parámetros estudiados a excepción de la PCR. En el análisis de las curvas ROC, el punto de corte para SIRS fue de 3 puntos con una especificidad de 0,65, como consecuencia podemos argüir que el SIRS es un buen parámetro predictivo de AP.

Estadía hospitalaria y complicaciones postoperatorias

El tiempo de estadía hospitalaria se relaciona directamente con las complicaciones postoperatorias, las que se presentan con mayor frecuencia en pacientes con AP7,9,20,21. La estadía hospitalaria ha disminuido y actualmente, los pacientes con AS tienen un promedio de hospitalización de 2 días3; y los pacientes con AP un promedio de 7,5 ± 3 días1,3, en este estudio, el tiempo de hospitalización en pacientes con AS fueron 1,7 ± 0,6 días y en pacientes con AP 4,7 ± 2,5 días. Las complicaciones postoperatorias son la causa principal de hospitalizaciones prolongadas, pero las complicaciones tardías comprenden una pequeña pero importante proporción de la morbilidad conduciendo a otros procedimientos quirúrgicos8. Finalmente, la perforación en pacientes con apendicitis es la causa principal de morbilidad postoperatoria y hospitalizaciones prolongadas1,3,9.

CONCLUSIONES

El diagnóstico de apendicitis perforada puede sospecharse sobre la base del tiempo de evolución de los síntomas, PCR y SIRS. Otros parámetros como el recuento de GB, son útiles para el diagnóstico inespecífico y general de apendicitis aguda, perforada o simple. De acuerdo a los resultados de nuestro estudio no es posible recomendar el uso de la bilirrubina para el diagnóstico de apendicitis perforada.

 

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*Recibido el 8 de Marzo de 2009 y aceptado para publicación el 23 de Abril de 2009.

Correspondencia: Dr. Marcelo Beltrán S.
Manuel Antonio Caro 2629, Casilla 912,
La Serena, Chile.
E-mail: beltran_01@yahoo.com

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