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Revista chilena de cirugía

versão On-line ISSN 0718-4026

Rev Chil Cir vol.68 no.1 Santiago fev. 2016

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-40262016000100015 

CIRUGÍA AL DÍA

NUEVAS TERAPIAS SISTÉMICAS PARA EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA

New systemic therapies for melanoma

 

Drs. Nicolás Droppelmann M.1,2, Augusto León R.1,2, Ignacio Goñi E.1,2, Hernán González D.1,2, Francisco Domínguez C.1,2, Mauricio Camus A.1,2, Bruno Nervi N.1,3, Pablo Uribe G.1,4, Montserrat Molgó N.1,4, Francisco Acevedo C.1,3

1 Unidad de Melanoma y Cáncer de Piel.
2 Departamento de Cirugía Oncológica y Maxilofacial.
3 Departamento de Hemato Oncología.
4 Departamento de Dermatología.
División de Cirugía, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

Correspondencia a:


Abstract

Melanoma represents a disease with high tendency to metastasize locally, regionally to the lymph nodes, and systemically to lungs, liver, brain and bone. The surgical treatment has been the cornerstone totreat melanoma patients, with excellent results in early stage, but with poor effectiveness in advance diseasewith systemic metastases. Traditional chemotherapy with cytotoxic agents has shown little impact on stageIV patients, which has motivated new investigation and innovation in this field. During last 4 years, FDA hasapproved new therapies for the treatment of metastatic or unresectable melanoma, mostly based in immunotherapy and signal transduction inhibitors, with very promising results. The surgeons treating these patientsmust be updated about these new therapies, which represent a new treatment opportunity for our patients.

Key words: Melanoma, metastatic, immunotherapy, chemotherapy, treatment, new advances.


Resumen

El melanoma es un tumor maligno que tiene una alta tendencia a metastizar localmente, regionalmente al sistema linfático, y en forma sistémica, preferentemente a pulmones, hígado, cerebro y hueso. La cirugíaes el principal tratamiento para el melanoma, con excelentes resultados en estadios precoces, pero escasautilidad en etapas avanzadas con enfermedad sistémica. Tradicionalmente los tratamientos en base a quimioterapias citotóxicas han aportado poco beneficio a los pacientes en etapa IV, lo que ha motivado una ampliainvestigación e innovación en esta área. Actualmente la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobadonuevas terapias para el tratamiento del melanoma metastásico, irresecable o recurrente, en base a drogasinmunomoduladoras y drogas que bloquean la transducción de señales, con resultados muy promisorios. Loscirujanos que tratamos pacientes con melanoma, debemos estar al día sobre el uso de estas nuevas terapiasque representan una nueva oportunidad de tratamiento para nuestros pacientes.

Palabras clave: Melanoma, metastásico, inmunomodulación, quimioterapia, tratamiento.


 

Introducción

El melanoma representa un problema de salud importante en Chile y el mundo. Para hacernos unaidea más clara de este problema, debemos mirar lascifras de Estados Unidos, a la espera de poder generar estadísticas con respecto a este tema en Chile.

En el 2015, se estima que se van a diagnosticar 73.870 nuevos casos de melanoma invasor en Estados Unidos, 9.940 personas van a morir por estacausa1.

La única forma de curar un paciente con melanoma es a través de la cirugía. La resección correcta del primario con márgenes adecuados y el correctomanejo de linfonodos regionales (biopsia de linfonodo centinela y disección linfática cuando esté indicado) son puntos críticos para alcanzar este resultado. Además, la resección de metástasis en pacientes etapa IV también ha demostrado ser un tratamiento eficaz para un grupo de pacientes seleccionados.

Sin embargo, aquellos pacientes en etapa III considerados irresecables, pacientes en etapa IV, yaquellos con melanoma recurrente, se escapan delbeneficio que el bisturí puede aportar.

Hace tan sólo cinco años, a este grupo de pacientes, sólo podíamos ofrecerle algunos tipos de quimioterapia y/o interleukina 2 (IL2). Lamentablemente, muy pocos pacientes se beneficiaban con estetipo de tratamiento, aunque por algunas razones queno conocemos bien, algunos de ellos (muy pocos)mostraban una mejoría considerable.

Hoy día en cambio, nuevas terapias han demostrado avances que anteriormente no se habían logrado en términos de prolongación de la sobrevida de estos pacientes.

El mayor estudio y entendimiento del sistema inmunológico, ha llevado al desarrollo de nuevasterapias inmunomoduladoras como el ipilimumab,un anticuerpo monoclonal que se une a CTLA-4,bloqueando su habilidad de inhibir la activación,proliferación y función de las células T, que haprobado mejorar la sobrevida en estudios fase III en melanoma metastásico23. En la misma línea, sehan desarrollado anticuerpos anti PD1 (Programmed death 1), recientemente destacados por ASCO como uno de los avances más importantes del año en cáncer4,5.

Se ha avanzado también durante estos cuatro años, en la identificación de mutaciones del gen BRAF en la vía MAPK (mitogen-activated proteinkinase), que ocurre en al menos un 50% de los pacientes con melanoma cutáneo, y que puede sertratado con terapias blanco (terapias target) con pequeñas moléculas que inhiben la proteína BRAF,MEK o ambas6.

De esta forma, estamos en presencia de dos nuevas vías que, si bien aún han demostrado resultados modestos en términos de sobrevida, han sido porlejos los avances más grandes que hasta ahora se habían tenido en melanoma, y mejor aun, nos muestranun muy buen camino para continuar el desarrollo deterapias sistémicas para esta enfermedad.

Es por esto, que los cirujanos debemos considerar a nuestros pacientes metastásicos, irresecables orecurrentes para recibir, idealmente en un ensayoclínico, estas nuevas terapias aprobadas por la FDA.

Nuevas drogas

Inmunoterapias

Anti-CTLA-4: Ipilimumab

Del punto de vista inmunológico, cuando un antígeno de melanoma (por ejemplo gp100) esprocesado por una célula presentadora de antígeno(CPA), este antígeno es exhibido en su superficiea través de un receptor transmembrana (MHC-II) siendo reconocido por el linfocito. Este linfocitoT ahora activado, prolifera, madura y circula en laperiferia donde eventualmente se encontrará con el antígeno que le fue presentado, para producir suefecto citotóxico.

Existen "checkpoints" inmunológicos que regulan esta activación; son críticos para mantener la auto-tolerancia y modular la duración y amplitud de larespuesta inmune. Sin embargo, son también losprincipales mecanismos que el melanoma explotapara mantener su crecimiento evadiendo al sistemainmune. El primer "checkpoint" es la interacción entre CPA y LT, mediante proteínas que inactivan aLT, siendo la más importante CTLA-4.

El ipilimumab, como se mencionó anteriormente, es un anticuerpo monoclonal que se une a CTLA-4,bloqueando la inhibición de éste a la activación,proliferación y efecto de los linfocitos T. Esto disminuye la inmunotolerancia y puede promover laregresión tumoral.

Esta droga ha demostrado un beneficio clínico en 2 estudios prospectivos randomizados2,3.

Hodi et al.2, aleatorizó 676 pacientes con melanoma metastásico previamente tratados con alguna terapia sistémica, a recibir Ipilimumab más unavacuna gp100, ipilimumab solo o la vacuna gp100sola. La mediana de sobrevida global para el grupode ipilimumab solo fue de 10 meses, la de la ramade ipilimumab más la vacuna fue de 10,1 meses,comparado con 6,4 meses para el grupo que recibióla vacuna sola. El análisis luego de 1 año mostróque 44% de los pacientes tratados con ipilimumaby 45% de los pacientes tratados con ipilimumab más la vacuna gp100 estaban vivos, comparados con 25% de los pacientes tratados solamente con la vacuna gp100. En cuanto a los efectos adversos,este estudio reportó 10 a 15% de eventos adversosinmuno relacionados (EAir) grado 3 o 4, incluyendo principalmente diarrea o colitis, y otros eventos endocrinológicos como inflamación pituitaria. Estosefectos cedieron al suspender la droga y administrarcorticoides, y en 4 casos requirió el uso de infliximab, un anticuerpo monoclonal contra el factor denecrosis tumoral. Hubo 14 muertes relacionadas aluso del fármaco (2,1%).

Por su parte, Robert et al.3, aleatorizó 502 pacientes con melanoma metastásico que no habían recibido terapias sistémicas previamente, en 2 ramas: una recibió ipilimumab más dacarbazina y la otraplacebo más dacarbazina. La mediana de sobrevidaglobal para el grupo con ipilimumab fue de 11,2 meses, comparado con 9,1 meses en el grupo placebo.La tasa de sobrevida estimada a 1, 2 y 3 años parael grupo ipilimumab fue de 47,3%, 28,5% y 20,8%.Para el grupo placebo fue de 36,3%, 17,9% y 12,2%.En cuanto a los efectos adversos, este estudio reportó 38,1% de eventos adversos inmuno relacionados(EAir) grado 3 o 4, los más comunes fueron la enterocolitis y hepatitis. No se reportó muertes asociadasal uso de la droga.

Estos son los primeros estudios que demuestran que una droga es capaz de mejorar la sobrevidaglobal en pacientes con melanoma. Si bien los resultados en sobrevida son discretos, aquellos pacientes que responden a tratamiento (15-20%) son capacesde lograr una prolongada sobrevida libre de progresión, alcanzando un platean desde el tercer año y con pacientes que llevan vivos sin enfermedad porcerca de una década. Parte de la investigación actualestá enfocada en encontrar cuáles son los pacientes que se benefician de este tipo de terapias y así evitartoxicidad innecesaria.

Anti PD-1 y PD-L1: Pembrolizumab-Nivolumab

Un segundo "checkpoint" es PD-1 ("Programmed Death-1"), una proteína expresada por los linfocitosT activados. Igual que CTLA-4, regula la activacióndel linfocito y con ello la tolerancia inmunológica,pero esto ocurre a nivel periférico en la interacción entre el LT y la célula tumoral. Requiere de su ligando, PD-L1, para limitar la respuesta de la célulaT en la periferia, y el daño citotóxico. PD-L1 esexpresado en múltiples células y distintos tumores, incluyendo melanoma, impidiendo una respuestainmunológica efectiva. Tanto pembrolizumab como nivolumab son anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra PD-1. Tras demostrar tasasde respuesta sobre 25% y medianas de sobrevidamayores a 16 meses, ambas lograron aprobaciónacelerada por la FDA.

El pembrozilumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor PD-1, evitando así la unióncon sus ligandos PD-L1 y PD-L2. La vía PD-1 actúa como mediador del agotamiento de las células T.El bloqueo de esta vía lleva a una activación de lascélulas T. Recientemente, en septiembre de 2014,la FDA extendió una aprobación acelerada para elpembrozilumab para pacientes con melanoma metastásico, que han progresado luego del uso de ipilimumab o vemurafenib. Esta aprobación aceleradase concedió luego de conocer los resultados de unestudio randomizado y controlado7. En este estudio,Robert et al., aleatorizó 173 pacientes con melanomametastásico o irresecable, que sufrieron progresiónde la enfermedad dentro de las 24 semanas posteriores a la última dosis de ipilimumab o vemurafenib,a recibir pembrolizumab 2 mg/kg cada tres semanas en una rama, o 10 mg/kg cada tres semanas en laotra rama. El ontcome primario fue la tasa de respuesta global (TRG) de acuerdo a la versión 1,1 deRECIST (Response Evalnation Criteria In SolidTumor). La TRG fue de 26% en ambos grupos. LaFDA, por lo tanto, aprobó la dosis de 2 mg/kg. Actualmente existe evidencia demostrando beneficio en sobrevida comparado con quimioterapia tanto en primera como en segunda línea para ambas drogas.

Si bien también se describen fenómenos autoinmunes, son menos frecuentes que con Ipilimumab, a excepción de la neumonitis autoinmune, siendo este evento más frecuente cuando se utiliza en pacientes con cáncer pulmonar. Algunos estudioshan sugerido que la presencia de PD-L1 en el tumoro en su microambiente podría ser un biomarcadorpredictor de respuesta; esto no ha sido validadoprospectivamente.

Como estos dos tipos de inmunoterapia (anti CTLA4 y anti PD-1) tienen distinto mecanismo deacción, tiene lógica estudiar su potencial sinergismo.Un pequeño estudio mostró que la combinación fuecapaz de alcanzar tasas de respuesta de 42% (17%de respuesta completas, 25% respuestas parciales)con una tasa de eventos adversos inmunológicossimilar a lo reportado con monoterapia8. Una actualización reciente confirmó que estas respuestasson prolongadas y que la mediana de sobrevida casialcanzó los 40 meses9 con una sobrevida a 1 año de94% y a 2 años de 88%. Este esquema está siendo evaluado en un estudio Fase III aún no publicado almomento de finalizar esta revisión.

Terapias Target

Inhibidores de BRAF: Vemurafenib

Aproximadamente, el 50% de los melanomas cutáneos expresan una mutación activante de BRAF.Al estar activada esta oncoproteína es capaz de estimular la proliferación celular e inhibir la apoptosis. Vemura fenib es un inhibidor específico de la señalización intracelular producida por el BRAF mutado.Dos estudios aleatorizados demostraron la efectividad de esta terapia, lo que condujo a su aprobaciónpor la FDA en el 2011.

Chapman et al.10, aleatorizó 675 pacientes con melanoma metastásico o irresecable que expresaban la mutación BRAF V600 (la mutación más frecuente) a recibir vemurafenib o dacarbazina. Alrealizar el análisis interino planeado, se concluyóque tanto la sobrevida global como la sobrevida libre de progresión habían alcanzado los criterios preestablecidos para significancia estadística a favor devemurafenib, y recomendó que los pacientes en larama de dacarbazina se les autorizara recibir vemurafenib. En cuanto a los efectos adversos, 38% delos pacientes requirieron una modificación de la dosis o interrupción del tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes fueron la aparición de carcinomaespinocelulares, queratoacantomas, fotosensibilidad, artralgias y fatigas.

Por su parte, Sosman et al.11, realizó un estudio multicéntrico, fase II, en el que enroló a 132 pacientes con melanoma metastásico con mutación deBRAF V600. Un comité independiente de revisiónreportó una tasa de respuesta de 53%, con 8 pacientes logrando una respuesta completa (6%). La mediana de duración de la respuesta fue de 6,7 meses.

Inhibidores de BRAF: Dabrafenib

Es un inhibidor selectivo de BRAF, aprobado por la FDA en el 2013 para pacientes con melanoma metastásico con test positivo para mutación de BRAFV600E.

Hauschild et al.12, aleatorizó 250 pacientes con melanoma metastásico o irresecable con mutaciónde BRAFV600E a recibir dabrafenib o dacarbazina.La mediana de sobrevida libre de progresión fuede 5,1 meses para dabrafenib comparado con 2,7meses para dacarbazina. Los efectos adversos más frecuentes fueron hiperqueratosis, queratosis verrucosas, queratodermia plantar, fiebre, fatiga, cefalea yartralgia. Se desarrollaron carcinoma espinocelulareso queratoacantomas en 12 pacientes, carcinomabasocelulares en 4 pacientes, micosis fungoide en 1paciente, y un nuevo melanoma en 2 pacientes.

Inhibidores de MEK: Trametinib

Los inhibidores de MEK (mitogen-activated ERK-[extracellular signal-regulated kinase] activating kinase) son moléculas pequeñas que inhibenselectivamente a MEK1 y MeK2. BRAF activaMEK1 y MEK2, las que a su vez activan aguas abajo al resto de la vía de la MAP kinasas. Los estudiospre clínicos sugieren que trametinib podría inducirmuerte celular en aquellos melanomas que expresen mutaciones de BRAF.

La FDA, en el año 2013 aprobó el uso de trametinib para pacientes con melanoma metastásico o irresecable con mutación de BRAF V600E o K.

La principal evidencia que avala el uso de trametinib fue publicada por Flaherty et al.13, en el estudio METRIC, quien aleatorizó 322 pacientes(se permitió ingresar pacientes tratados previamentepero no con inhibidores de BRAF o MEK) a recibirtrametinib o quimioterapia intravenosa (dacarbazinao paclitaxel). La sobrevida libre de progresión fue de4,8 meses en los pacientes tratados con trametinib,comparado con 1,5 meses en el grupo tratado con quimioterapia. Se documento un 35% de eventos adversos que llevaron interrupción de tratamiento con trametinib, y 27% de eventos que requirieron deuna reducción de dosis. Los eventos adversos más comunes fueron rash cutáneo (erupción acneiforme),diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico,alopecia, hipertensión y constipación. También sedescribieron eventos adversos poco frecuentes perograves como cardiomiopatías, enfermedad pulmonarintersticial, retinopatía y oclusión venosa retinal.

Terapias combinadas

Dabrafenib combinado con Trametinib

La resistencia a los inhibidores de BRAF se ha asociado a la reactivación de otras vías, por ejemploMAPK, por lo tanto, la combinación de inhibidoresde transducción que bloque en una misma vía endistintos sitios puede resultar en una disminución dela resistencia y por lo tanto, un mejor resultado. Unpequeño pero importante trabajo Fase II14 aleatorizó162 pacientes con melanoma irresecable o metastásico a recibir dabrafenib solo o en combinacióncon trametinib. La tasa de respuesta en el grupo queutilizó la combinación fue de 76%, con una duraciónpromedio de 10,5 meses, comparado con una tasa derespuesta de 54% y duración promedio de 5,6 meses en el grupo que utilizó dabrafenib solo. Tambiénhubo una disminución en el desarrollo de carcinomaespinoceluar cutáneo (19% en el grupo dabrafenib y7% en el grupo dabrafenib + trametinib). La aprobación completa de esta terapia combinada va adepender de los resultados que logren demostrar unamejoría en sobrevida libre de progresión.

Discusión

El desarrollo de nuevas inmunoterapias y terapias target ha cambiado significativamente la forma en que estamos tratando a nuestros pacientes con melanoma metastásico, irresecable o recurrente. Desde el año 2011, 5 drogas fueron aprobadas parasu uso en enfermedad avanzada y es probable queles sigan otras.

El aporte más importante de estas nuevas terapias, aparte de las respuestas globales, que en algunos casos pueden ser consideradas bastantemodestas (con un grupo creciente de pacientes con buenas y prolongadas respuestas), es definir unalínea de investigación para el desarrollo de nuevasterapias, y sobre todo, mejorar las terapias ya existentes, buscando por ejemplo, los mecanismos deresistencia primarios y de resistencia adquirida. Los más optimistas sostien en que probablemente estos pacientes actualmente considerados fuera del alcance terapéutico, podrán tener sobrevidas prolongadas,e incluso considerar una cura para el melanomametastásico15.

Es necesario eso sí, ser muy prudentes en la aplicación de estas nuevas terapias, y conocer muy bien sus limitaciones. En el caso del ipilimumab, se debe tener especial precaución con la toxicidad autoinmune, además, debemos tener en cuenta que muchasveces, la respuesta clínica puede demorar meses en manifestarse, y en ocasiones puede existir un crecimiento inicial antes de objetivarse respuesta. Sinembargo, cuando se produce una respuesta clínicaadecuada, por lo general suele ser bastante duradera.

Por su parte, los inhibidores de BRAF tienen mejores tasas de respuesta en torno al 50% en pacientes con mutación V600 del gen BRAF, y surespuesta clínica se puede ver luego de unos pocosdías o semanas de iniciado el tratamiento, pero lamentablemente, la mediana de duración es de sólo5 a 6 meses.

Es muy importante tener en cuenta que se está generando un nuevo grupo de pacientes con indicaciones quirúrgicas que antes no existían. Se haobservado, sobre todo con el uso de inmunoterapia,grupos de pacientes con enfermedad metastásica con respuestas completas en muchos sitios, pero que nologran controlar una metástasis específica, en los quese hace necesario una resección quirúrgica de ésta.

También se ha observado reducción en el tamaño de lesiones inoperables, generalmente luego del uso devemurafenib, que luego se pueden resecar quirúrgicamente. Sin duda que se abre un nuevo paradigma en el tratamiento quirúrgico de los pacientes en etapa III irresecable o etapa IV luego del uso de estasnuevas terapias sistémicas.

Es bueno ver, luego de tanto tiempo sin muchos avances concretos para este tipo de pacientes,avances concretos y novedosos, los que nos deberíano sólo poner contentos, sino que esperanzados yoptimistas en una nueva modalidad de tratamiento para nuestros pacientes oncológicos, en aquelloscasos en que la cirugía no es suficiente para trataruna enfermedad.

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Correspondencia: Dr. Mcolás Droppelmann M.
ndroppel@med.puc.cl

Recibido el 13 de abril de 2015 y aceptado para publicación el 5 de mayo de 2015.

Los autores declaran no tener conflicto de interés.

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