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Revista de otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello

versión On-line ISSN 0718-4816

Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello v.68 n.1 Santiago abr. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-48162008000100005 

Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello 2008; 68: 27-34

EXPERIENCIA CLÍNICA

 

Mucormicosis rino-orbito-cerebral: Experiencia en doce años

Rhino-orbital-cerebral mucormycosis: A twelve-year experience

 

Maritza Rahal E1, Mauricio Moreno V1, Jaime Villa N1.

1Médico, Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Barros Luco Trudeau

Dirección para correspondencia


RESUMEN

Introducción: La mucormicosis rino-órbito-cerebral (MROC) es una infección poco frecuente y de alta mortalidad, causada por hongos pertenecientes al orden Mucorales. Afecta excepcionalmente a individuos sanos, siendo mucho más frecuente que se produzca en sujetos inmunodeprimidos.

Objetivo: Presentar la casuística de 12 años en mucormicosis del Hospital Barros Luco Trudeau.

Material y método: El estudio incluye a 16 pacientes con MROC atendidos en el Hospital Barros Luco Trudeau, entre los años 1993 y 2004, detallando características clínicas de presentación de la enfermedad, procedimientos diagnósticos y terapéuticos realizados, efectos adversos de la terapia y mortalidad.

Resultados: Sólo un paciente de la serie era inmunocompetente. El síntoma más frecuente fue dolor facial y el hallazgo más frecuente al examen físico, fue la presencia de una escara negra o grisácea en la mucosa nasal. El estudio micológico directo fue positivo en 11 casos, mientras que el cultivo de hongos resultó positivo sólo en 10 pacientes.

Del total de pacientes, 15 recibieron tratamiento combinado de cirugía y terapia antifúngica intravenosa (anfotericina B). Once pacientes fueron debridados por medio de una cirugía abierta (8 maxilectomías parciales y 3 totales). Cuatro pacientes fueron debridados mediante una técnica endoscópicay todos ellos necesitaron más de un procedimiento.

Discusión y Conclusión: Se discuten las causas y el hallazgo más consistente al examen físico y la conducta del hospital ante los casos sospechosos. También se comenta la importancia de las imágenes, el compromiso orbitario, la invasión cutánea y especialmente el tratamiento médico y quirúrgico. Se destaca la sobrevida general de la serie que fue de 62,5%.

Palabras clave: Mucormicosis, estudio micológico, anfotericina B.

ABSTRACT

Introduction: Rhino-orbital-cerebral mucormycosis (MROC) is a rare, high mortality infection, produced by fungi belonging to the order Mucorales. It exceptionally affects healthy individuals, being much more prevalent in immunocompromised patients.

Aim: To present the 12year experience in mucormycosis at the Barros Luco Trudeau Hospital.

Material and Method: This study involves 16 MROC patients that were treatedatthe Barros Luco Trudeau Hospital between 1993 and 2004. We present detailed clinical characteristics of the disease, diagnostic and therapeutic procedures performed, adverse therapy effects and mortality.

Results: Only one of the patients was immunocompetent. The most frequent symptom was facial pain and the most frequent finding at physical examination was a black or grayish scab on the nasal mucosa. Direct mycological study was positive in 11 cases, whereas fungal culture was positive in only 10 patients.

Of all patients, 15 received combined surgical and intravenous antifungal therapy (amphotericin B). Eleven patients had debridement by open surgery (8 partial and 3 total maxillectomies). Four patients had endoscopic debridement; all of them required more than one procedure.

Discussion and Conclusion: Possible causes are discussed as well as the more consistent findings at physical examination and the institution behavior when suspecting a case. In addition, imaging importance, orbital involvement, cutaneous invasion and medical and surgical treatments are discussed. The series survival rate of 62% is underscored.

Key words: Mucormycosis, mycological study, amphotericin B.


INTRODUCCIÓN

La mucormicosis rino-órblto-cerebral (MROC) es una Infección oportunista poco frecuente y potenclalmente letal, causada por hongos pertenecientes al orden Mucorales, que Incluye la familia Mucoraceae, de la que forman parte los géneros fundamentalmente implicados en esta patología (Mucor, Absidlay Rhizopus)1. Su distribución es mundial y se encuentran fundamentalmente en la tierra, vegetales en descomposición y el pan, por su bajo potencial de virulencia raramente producen enfermedad en individuos inmuno-competentes, pero esto cambia radicalmente en pacientes con Inmunidad alterada en quienes pueden ocasionar Infecciones graves e Incluso mortales, de presentación fulminante o lenta e Insidiosa, por lo que se le considera una de las infecciones mlcótlcas más letales en seres humanos. Típicamente afecta a pacientesinmunodeprimidos, especialmente a pacientes diabéticos con cetoacidosis.

Las rinosinusitis fúngicas invasivas pueden ser agudas o crónicas dependiendo del tiempo de evolución y del grado de compromiso vascular2. La forma crónica de la enfermedad se define por una duración mayor a 4 semanas con un limitado grado de invasión vascular. Esta forma de la enfermedad se caracteriza asimismo por una lenta progresión y excelentes tasas de sobrevida3.

Los continuos avances en la práctica médica han permitido detectar un mayor número de pacientes inmunocomprometidos; con ello un alza en el número de pacientes en peligro de presentar esta enfermedad; esto explicaría el Incremento en la prevalence de la enfermedad descrito por varios autores4,5.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo revisando las fichas clínicas de todos los pacientes con diagnóstico de MROC en el período enero 1993-diciembre de 2004 en el Hospital Barros Luco Trudeau; un caso había sido previamente reportado en la literatura nacional6. La Información recogida de los registros fue: edad, enfermedades predisponentes, signos y síntomas Incluyendo la duración de éstos, uso previo de antibióticos, procedimientos diagnósticos, procedimientos terapéuticos, efectos adversos de la terapia y mortalidad.

Cada vez que se sospecha la enfermedad, se realiza de rutina una blopsla nasal y se envía una muestra para estudio histológico y microbiológico. En todos los pacientes se realizó estudio de imágenes con al menos una Tomografía Computada (TC) por caso; los hallazgos descritos se recabaron para su posterior análisis. El estudio estadístico se realizó mediante el programa SPSS® v.13.0 para Windows.

RESULTADOS

Nuestro grupo de estudio consistió en 16 pacientes, 9 mujeres y 7 hombres, con un rango de edad entre 14 y 79 años. El promedio de edad fue de 52 años y se destaca la presencia de 2 pacientes pediátricos en la serle (Tabla 1). Sólo dos pacientes presentaron la forma crónica de la enfermedad (pacientes 8 y 15) (Tabla 1).


Los factores predisponentes encontrados, en orden de frecuencia, fueron: diabetes mellitus (Incluidos tres casos de cetoacidosis), neoplasla hematológlca, VIH y trasplante renal. Tres pacientes tenían más de un factor de riesgo y un paciente, un caso de mucormicosis crónica, no tenía ningún factor de riesgo. Todos, excepto este paciente, se encontraban hospitalizados al momento del diagnóstico, habitualmente en la Unidad de Cuidados Intensivos o salas de oncología.

Al momento del diagnóstico, quince pacientes se encontraban en antibioticoterapia de amplio espectro y dos en terapia antifúngica (tiazoles). En los casos agudos de mucormicosis el rango de tiempo en cuanto a los síntomas estuvo entre 3 y 15 días con un promedio de 8,5 días. Los dos casos crónicos tenían 50 y 90 días de síntomas respectivamente.

Los síntomas y signos más frecuentes se describen en la Tabla 2, destacando que el hallazgo más frecuente al examen físico, fue la presencia de una escara negra o grisácea en la mucosa nasal, elemento presente en todos nuestros casos. Esta lesión se ubicó en la pared lateral nasal en doce casos, septum nasal en siete, paladar en cuatro, y etmoides en dos casos.


La TC de cavidades paranasales fue el estudio ¡magenológlco de elección y resultó anormal en todos los casos. La osteolisis, descrita como un hallazgo característico de la enfermedad, sólo se observó en 6 casos (37,5%); el resto de los pacientes tenían distintos grados Inflamación ¡nespecíflca del tracto nasosinusal. La TC de cerebro con contraste se realizó ante la sospecha de compromiso cerebral. Se observó compromiso Intracraneano en cuatro casos: tres de ellos con trombosis de seno cavernoso y un caso con compromiso del parénquima cerebral.

La histología demostró presencia de hifas anchas, aseptadas (pauciseptadas), y con ramificaciones obtusas en todos los casos. El grado de Invasión vascular y de necrosis fue Informado como extenso o moderado en 14 casos y como limitado en los 2 restantes. El estudio micológico directo fue positivo en 11 casos (68,7%), mientras que el cultivo de hongos resultó positivo en 10 pacientes (62,5%) Incluyendo tres casos de Infecciones mixtas. El Rhizopus oryzae fue el agente causal más frecuente de la serle (90%).

Una paciente no recibió tratamiento, ya que al momento del diagnóstico se encontraba en etapa terminal y falleció pocas horas más tarde. El resto de los pacientes fueron tratados con cirugía y terapia antifúngica sistémlca.

Once pacientes fueron debridados por medio de una cirugía abierta: maxllectomía parcial en ocho casos y maxllectomía total en tres casos, siempre asociados a etmoldectomía. De este subgrupo de pacientes tres requirieron más de un procedimiento.

Cuatro pacientes fueron debridados mediante una técnica endoscóplca. Un paciente presentó una rápida progresión de la enfermedad y posteriormente requirió una maxilectomía radical. Todos los pacientes sometidos a debridamiento endoscópico necesitaron más de un procedimiento.

La exenteración orbitaria fue necesaria en seis pacientes, todos ellos con una pérdida de agudeza visual severa o completa; en tres casos la exenteración fue parte del primer procedimiento.

Quince pacientes recibieron anfotericina B con una dosis total acumulativa que fluctuó entre los 200 y los 3.220 mg. La falla renal aguda, definida como el alza de la creatlnlna sérica al doble de su valor basal, se observó en 9 pacientes y cuatro pacientes presentaron hlpokalemia severa. En sólo un caso se debió suspender la terapia producto de los efectos adversos de ésta. Seis de los dieciséis pacientes fallecieron, dando una sobrevida global de 62,5% en la serle. Sin embargo, si se considera sólo la forma aguda de la enfermedad, la sobrevida se reduce al 50%.

DISCUSIÓN

Los hongos de la clase Zygomycetes se dividen en dos órdenes, Mucorales y Entomophthorales. Los miembros de la orden Mucorales producen Infecciones anglolnvaslvas en pacientesinmunocompro-metidos, mientras que los Entomophthorales son causantes de Infecciones subcutáneas en pacientesinmunocompetentes7. SI bien los términos "ficomicosis" y "zigomicosis" son aceptados3, el término "mucormicosis" debiera usarse para las Infecciones producidas por los mucorales debido a su patrón clínico característico y pronóstico ominoso.

Después de la asperglllosis y la candldlasis, la mucormicosis es la tercera micosis Invasiva en frecuencia. Existen cinco formas clínicas aceptadas de esta enfermedad:

- Rino-órbito-cerebral (44%-49%)
- Cutánea (10%-16%)
- Pulmonar (10%-11%)
- Diseminada (6%-11,6%)
- Gastrointestinal (2%-11%)5.

Los Mucorales son saprofitos ubicuos encontrados en el suelo y en la materia orgánica en descomposición5. Estos hongos actúan como oportunistas en humanos, ya que los individuos sanos poseen una fuerte inmunidad natural contra los zygomycetes. Aisladamente se ha reportado esta enfermedad en Individuos sanos8; en esta serle hubo un pacienteinmunocompetente que desarrolló la forma crónica de la enfermedad.

De regla, los mucorales tienden a producir angloinvaslón en el contexto de cualquier condición de immunodepresion, sin embargo existen dos elementos que claramente predisponen a la enfermedad: la presencia de acidosis metabólica y déficit en la función de neutrófilos o monocitos9. La acidosis metabólica Interfiere en la capacidad de la transferrina de unirse al fierro, generando un alza tlsular del elemento, lo que favorece el crecimiento micótico5. Por otro lado, se ha demostrado una menor actividad de macrófagos y una reducida adhesión de neutrófilos a hlfas en pacientes diabéticos59.

La infección local se produce por inhalación de esporas que se depositan en la mucosa nasal, esparciéndose desde allí a las estructuras vecinas. Una vez que el organismo se torna iInvasivo, desarrolla gran afinidad por las arterias y crece a lo largo de la lámina elástica interna, para eventualmente penetrar al endotelio y producir trombosis, infarto y necrosis tisular extensa10.

La mucormicosis rino-órbito-cerebral ha sido clásicamente descrita en pacientes con cetoacidosis diabética o con un mal control metabóllco5. En ésta, así como en la mayoría de las serles, encontramos que la diabetes mellitus es el factor predisponente más frecuente, y todos estos casos estaban en mal control metabóllco.

Las enfermedades hematológlcas malignas son un factor de riesgo mayor para el desarrollo de esta Infección9, especialmente cuando están asociadas a neutropenia3. Aunque las neoplaslas hematológlcas eran Infrecuentes en los primeros reportes de la enfermedad, en los últimos años se ha descrito un aumento en la Incidencia de MROC en este grupo de pacientes3. En nuestra serle la patología hematológlca maligna fue un factor predisponente frecuente, aunque no asociado a neutropenia.

La MROC ha sido ocasionalmente reportada en pacientes con VIH y existen estudios que sugieren que el virus no parece aumentar el riesgo de mucormicosis. Esto se explica debido a que son los neutrófilos, y no los linfocitos T los que juegan un rol preponderante en la defensa contra los mucorales5. En una revisión de mucormicosis en pacientes con VIH, Van der Saffele y Boelaert11 relacionaron el desarrollo de esta Infección al uso de drogas Intravenosas en este grupo de pacientes. En nuestra serle hay dos pacientes VIH (+), ambos en etapa SIDA, sin historia de uso de drogas endovenosas y presentando además, al momento del diagnóstico, una Infección ¡ntercurrente severa (neumonía por Pneumocystis caríniiy tuberculosis pulmonar respectivamente). Por lo anteriormente expuesto, creemos que estos casos están más relacionados a la enfermedad anerglzante que a la presencia del virus.

Tuvimos dos casos de pacientes trasplantados renales, uno de los cuales presentó un rechazo agudo y estaba en terapia corticoidal con altas dosis al momento del diagnóstico. Existen múltiples estudios que establecen un mayor riesgo para desarrollar la enfermedad en pacientes con trasplante de órganos sólidos, especialmente si evolucionan con rechazo agudo5.

Hubo dos pacientes pediátricos en la serle, uno de ellos en tratamiento por una leucemia linfática aguda y otro paciente diabético tipo 1 debutante con cetoacidosis. La MROC en la población pediátrica es muy infrecuente, sin embargo, las limitadas experiencias sugieren su manejo debiera ser similar a los casos en adultos12.

Varios autores han descrito una variación estacional en la Incidencia de la enfermedad3,13; en el presente estudio diez de los 16 casos se presentaron entre mayo y agosto. Para otros hongos, como el Aspergillus, la variación estacional con un aumento de la incidencia en los meses de otoño está bien documentada3. El uso de climatizadores y los ambientes cerrados compartidos se han postulado como posibles explicaciones para este fenómeno.

El hallazgo más consistente al examen físico de estos pacientes es un cambio en el aspecto de de la mucosa nasal, típicamente, la presencia de una escara nasal negra o grisácea4. Todos nuestros pacientes presentaron este signo, localizado preferentemente a nivel del cornete medio, hecho concordante con lo reportado en la literatura3,4. Es Importante consignar que la ausencia de la lesión no descarta en absoluto el diagnóstico, ya que también se ha descrito como un elemento tardío en el curso de la enfermedad5.

Ante la sospecha clínica de un caso de mucormicosis, el estudio hlstopatológlco es mandatory para confirmar el diagnóstico. En nuestro centro, ante un caso sospechoso, enviamos rutinariamente muestras para blopsla rápida y diferida con el fin de acelerar elinicio de tratamiento14. La histología confirmó la presencia de hifas en la submucosa en todos los casos, con distintos grados de angloinvasión y necrosis. Aunque no muy sensible, el estudio micológico directo es útil, ya que un resultado positivo es suficiente para iniciar tratamiento médico mientras se completa el estudio.

El cultivo continúa siendo necesario para determinar la especie del hongo causal en las zygomicosis7. En nuestra serle el cultivo fue positivo en 10 de 16 casos (62,5%), y al Igual que en la mayoría de las serles publicadas, el Rhizopus oryzae fue el agente Infeccioso más frecuente3. Este hongo da cuenta del 90% de los casos de MROC con cultivo positivo a nivel global1. El diagnóstico microbiológico puede ser técnicamente complejo, y su rendimiento afectado por múltiples factores, como el volumen de la muestra. Utilizar cualquier muestra distinta al tejido para el cultivo, redunda en una disminución de la sensibilidad del mismo7. La sensibilidad varía según las serles pero es del orden del 60%; estudios recientes demuestran que la detección directa del hongo en los tejidos es más sensible que los cultivos15.

Los estudios de Imágenes son fundamentales para evaluar la extensión de la enfermedad. Inicialmente la TC demuestra un engrasamiento inespecífico de la mucosa de las CPN para luego dar paso a los hallazgos más característicos3, entre los que destacan: erosión ósea, ausencia de nivel hldroaéreo y ausencia de contraste de la vena oftálmica superior y arteria oftálmica16. El único elemento específico que nosotros encontramos fue osteollsis en 6 casos (37,5%). La TC fue útil para Identificar la extensión y progresión de la enfermedad; pudimos documentar la extensión Intracraneal en 4 casos utilizando la TC con contraste, Incluyendo un caso de progresión refractarla al tratamiento médico-quilrúrgico. La sobrevida en los casos de compromiso intracraneal documentado es alrededor del 50%3; en nuestra serie dos de cuatro sobrevivieron.

El compromiso orbitario es usualmente sobre el 66%, y en ciertas serles llega hasta el 100%3. Los síntomas de presentación son: proptosis, eritema, dolor, midriasis y signos neurológlcos como la anestesia corneal o compromiso de los nervios craneales segundo, tercero, cuarto y sexto. En esta serie trece de diez y seis pacientes (81 %) tuvieron algún grado de compromiso orbitario, no siendo esto relacionado a un peor pronóstico (p = 0,214).

La invasión cutánea con necrosis evidente se observó en 3 pacientes y ninguno de ellos sobrevivió. Este elemento fue un indicador de mal pronóstico estadísticamente significativo (p =0,036).

El compromiso palatino se ha descrito en hasta el 39% de los casos publicados, y se ha asociado a una mayor mortalidad3. Cuatro pacientes presentaron compromiso palatino y tres sobrevivieron; dos de ellos eventualmente requirieron una cirugía plástica secundarla para resolver la fístula oronasal. No pudimos establecer una relación entre compromiso palatino y sobrevida (p =0,511); existen serles recientes donde éste fue un hallazgo frecuente y tampoco empeoró el pronóstico18.

Los pilares del tratamiento de la MROC son revertir lainmunodepresión, uso de anfotericina B sistémlca y debridamiento quirúrgico1. Revertir lainmunodepresión puede ser difícil de lograr en cierto grupo de pacientes, especialmente en los oncológicos; ésta es una de las hipótesis que explican la mejor sobrevida reportada en pacientes diabéticos1. Entre los ocho pacientes diabéticos de la serle hubo tres fallecimientos, lo que da una sobrevida de 62,5% para este grupo, es decir, sin diferencia respecto al global de la serle. Dos de los pacientes fallecidos presentaron cetoacidosis, mientras que sólo un paciente cetoacidótlco sobrevivió, confirmando que éste es un factor de de mal pronóstico19.

La nefrotoxlcldad es uno de los efectos secundarlos más comunes de la anfotericina B, pudlendo presentarse hasta en el 80% de los pacientes. Existen varios mecanismos que explican este fenómeno, Incluyendo vasoconstricción directa en la arteriola aferente, y la acción lítlca en membranas de células tubulares renales. Usualmente la falla renal es reversible, sin embargo, se ha documentado daño permanente con dosis acumulativas menores a 1 gramo20. En la presente serle evidenciamos falla renal en nueve pacientes (60%), y en ninguno de ellos fue permanente. Cuatro pacientes presentaron hipokalemia severa y en todos ellos se revirtió sin otras complicaciones. La terapia se suspendió en un paciente con la forma crónica de la enfermedad, que evolucionó con una rápida falla renal luego de una dosis acumulativa de 520 mg; el seguimiento de este paciente no demostró progresión o recurrence de la enfermedad.

Existe extensa evidencia en la literatura respecto a la Importancia del debridamiento quirúrgico1,4,5,9; éste retrasa la progresión de la enfermedad, disminuye la carga fúngica y provee material para estudio y cultivos14. El principal objetivo del debridamiento es remover el material necrótlco hasta bordes claramente sangrantes, lo que ha demostrado aumentar la sobrevida4. En esta serle todos los pacientes tratados fueron sometidos a una debridación quirúrgica, once por vía abierta y cuatro por vía endoscóplca, sin haber diferencias en la sobrevida de ambos grupos (p =0,511). Existen varias experiencias publicadas con buenos resultados mediante debridamiento endoscópico10,21,22. Nosotros consideramos que dada su menor morbilidad y resultados comparables, el abordaje endoscópico debiera ser la alternativa Inicial para el tratamiento de la enfermedad de extensión limitada.

La exenteración orbitaria no es mandatorla en los pacientes con evidencia de compromiso orbitario19; en nuestros casos de compromiso orbitario se realizó la exenteración en 6 pacientes y se manejó conservadoramente a los otros7. La decisión de exenterar se tomó caso a caso en base a la progresión de la enfermedad, grado de Invasión orbitaria, respuesta al tratamiento médico y agudeza visual bilateral. Los casos en que se realizó la exenteración orbitaria fueron aquellos de rápida evolución, Invasión orbitaria masiva y mala respuesta Inicial al tratamiento médico; todo esto se refleja en la mala sobrevida de este subgrupo (33,3%). Aunque no alcanza significación estadística (p =0,092), nosotros consideramos que la invasión orbitaria masiva, expresada a través del requerimiento de exenteración, fue un Indicador de mal pronóstico en esta serle.

Talml y cols3, en un Intento por estratificar el pronóstico de la enfermedad, sugirió un sistema de etaplflcación (Tabla 3). Cuando los pacientes de la serle son sometidos a este sistema, evidenciamos diferencias en el pronóstico, pero no tan Importantes como las reportadas previamente por este autor. Una probable explicación es la alta tasa de sobrevida que hubo en pacientes con compromiso palatino (etapa IV). SI los pacientes que están en la etapa IV exclusivamente por el compromiso palatino son excluidos, la sobrevida de este grupo disminuiría a 33,3% (2/6). Establecer Indicadores pronósticos en mucormicosis ha sido siempre complejo, ya que la mayoría de las serles son limitadas en número y reportan hallazgos contradictorios. Hasta ahora, este es el único sistema de etaplflcación para la enfermedad y nosotros lo consideramos una herramienta útil en la evaluación Inicial y seguimiento de estos pacientes.


Existen nuevas drogas antifúngicas, como el posaconazol, que muestran resultados prometedores7. Sin embargo, mientras estas nuevas terapias no sean aprobadas, el clínico deberá mantener un alto índice de sospecha para prontamente Identificar y tratar cada nuevo caso de esta devastadora enfermedad.

 

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Dirección:

Dra. Maritza Rahal E.
Hospital Barros Luco Trudeau
E mail: mrahale@sochiorl.cl

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