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Revista de otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello

versión On-line ISSN 0718-4816

Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello vol.72 no.3 Santiago dic. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-48162012000300014 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Telangiectasia hemorrágica hereditaria: Aspectos otorrinolaringologías

Hereditary hemorrhagic telangiectasia: ENT aspects

 

Andrés Alvo V1, Eugenio Alzérreca A2.

1 Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Clínico Universidad de Chile.
2 Magíster en Derecho de la Salud, Universidad de los Andes.

Correspondencia a:


RESUMEN

La telangiectasia hemorrágica hereditaria es una displasia vascular multisistémica caracterizada por el desarrollo de telangiectasias mucocutáneas y malformaciones arteriovenosas viscerales. Una de sus manifestaciones clínicas más frecuentes es la epistaxis recurrente, que se presenta en más del 90% de los pacientes, por lo que el otorrinolarin-gólogo debiera estar familiarizado con el diagnóstico y manejo de esta patología.

Debido al carácter genético de la enfermedad, el manejo del sangrado nasal en estos pacientes es difícil. Existen diversas alternativas terapéuticas, farmacológicas y quirúrgicas, descritas para disminuir el número y gravedad de los episodios de epistaxis.

Palabras clave: Telangiectasia hemorrágica hereditaria, Rendu-Osler-Weber, epistaxis recurrente.


ABSTRACT

Hereditary hemorrhagic telangiectasia is a multisystemic vascular dysplasia, characterized by the development of mucocutaneoustelangiectasias and visceral arteriovenous malformations. One of its most frequent clinical manifestations is recurrent epistaxis, presenting in up to 90%% of these patients, so the otorhinolaryngologist should be familiarized with its diagnosis and management.

Due to the genetic character of this disease, the management of nasal bleeding in these patients is difficult. There are several therapeutic alternatives, both pharmacological and surgical, described to decrease the number and severity of the episodes of epistaxis.

Key words: Hereditary hemorrhagic telangiectasia, Rendu-Osler-Weber, recurrent epistaxis.


INTRODUCCIÓN

La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) o enfermedad de Rendu-Osler-Weber es una displasia vascular multisistémica, de herencia autosómica dominante, caracterizada por el desarrollo de telangiectasias mucocutáneas y malformaciones arteriovenosas viscerales1,2. La THH afecta a todas las etnias, con una prevalencia de 1 por cada 5.000 a 10.000 personas3.

El diagnóstico y manejo de estos pacientes es complejo y requiere de un equipo multidisciplinario. Las malformaciones vasculares asociadas a esta enfermedad producen hemorragias que van desde sangrados banales hasta cuadros graves que pueden llegar a comprometer la vida del individuo.

En este contexto, el rol del otorrinolaringólogo es de gran importancia ya que la manifestación más frecuente, y muchas veces la inicial, es la epistaxis recurrente. En este artículo presentamos una revisión actualizada de la THH, abarcando sus aspectos etiológicos, clínicos y terapéuticos; con énfasis en el manejo de la epistaxis.

RESEÑA HISTÓRICA

El primer antecedente sobre la THH fue descrito en 1864 por Sutton, quien presentó el caso de un paciente con malformaciones vasculares y hemorragias nasales recurrentes4. Posteriormente, en 1896, Rendu planteó la existencia de un cuadro hereditario caracterizado por epistaxis y telangiectasias en un hombre de 52 años con historia de anemia crónica desde los 12 años, y cuyo padre tenía historia de melena más telangiectasias nasales y linguales5.

En la década siguiente, tanto Osler como Weber publicaron casos de familias con telangiectasias hereditarias y hemorragias como principales características6,7. Finalmente, en 1909, Hanes acuñó el término de THH en relación a estas tres características típicas del síndrome8.

Mecanismos genéticos y moleculares: Rol del TGF-β y del VEGF

La THH es una condición hereditaria autosómica dominante con una penetrancia incompleta y expresividad variable. Las mutaciones de dos genes principales, el gen que codifica para endoglina, en el brazo largo del cromosoma 9, y ALK-1, en el brazo largo del cromosoma 12, han demostrado jugar un rol fundamental en la aparición de los dos principales subtipos de enfermedad denominados THH-1 y THH-2, respectivamente10. Adicionalmente, otros 3 subtipos han sido descritos, destacándose la mutación en el gen MADH4, que se asocia a poliposis intestinal juvenil11.

Estos genes codifican proteínas que participan en la vía regulatoria del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Esta superfamilia participa en una serie de procesos biológicos como el control del ciclo celular, la embriogénesis, crecimiento y diferenciación celular, incluyendo la angiogénesis. Generalmente, el TGF-β actúa mediante receptores transmembrana quinasa específicos12,13.

Por otra parte, los niveles del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) se encuentran elevados en pacientes con THH. Esta molécula involucrada en los procesos de angiogénesis ha sido asociada al desarrollo de las alteraciones microvasculares encontradas en la mucosa nasal de estos pacientes14.

ETIOPATOGENIA

Histopatología

La lesión característica de la THH es la telangiectasia, una malformación vascular producto de un cortocircuito o shunt arteriovenoso, con arteriolas y vénulas dilatadas. Clínicamente se presentan como pequeños puntos rojos, de milímetros de diámetro, que se blanquean al ser presionados.

La teoría más aceptada, postulada por Bravermann y cols, sugiere que las lesiones clínicas más tempranas serían producto de la dilatación focal de vénulas poscapilares, que continúan agrandándose hasta conectarse con arteriolas dilatadas a través de capilares. Posteriormente, los segmentos capilares desaparecen, formando una comunicación arteriovenosa directa9.

DIAGNÓSTICO

Criterios de Cuaçao

Para realizar el diagnóstico de una THH se utilizan los criterios de Curaçao (Tabla 1), publicados el año 200015. Éstos están basados principalmente en aspectos clínicos como la epistaxis, las telangiectasias mucocutáneas y la historia familiar. Además, considerando el carácter multisistémico de la enfermedad, se incluyó un ítem relacionado al estudio de malformaciones arteriovenosas viscerales.


Tabla 1. Criterios de Curagao para el diagnóstico de la THH

Estudios complementarios

Los estudios complementarios buscan evaluar las malformaciones vasculares más frecuentes. Así, la mayoría de los autores sugieren que debiera incluir los siguientes exámenes16,17 (Tabla 2): (i) Ecocardiografía y tomografía computarizada con estudio vascular de tórax para el análisis de malformaciones arteriovenosas pulmonares, (ii) Resonancia magnética cerebral para el estudio de malformaciones arteriovenosas cerebrales y (iii) Ecotomografía Doppler de hígado y tomografía computarizada abdominal para estudio de malformaciones arteriovenosas hepáticas. El estudio endoscópico de telangiectasias gastrointestinales podría diferirse en individuos asintomáticos y sin anemia.


Tabla 2. Estudios complementarios en pacientes con THH*

Además, se sugiere controlar el hematocrito anualmente o según necesidad, para el estudio y manejo de la anemia. Finalmente, el estudio de malformaciones en otros sistemas dependerá de la sospecha clínica.

Rol del estudio genético

El conocimiento de las mutaciones genéticas involucradas en la THH presenta la posibilidad de incorporar técnicas de diagnóstico molecular a la práctica clínica. Sin embargo, una serie de factores como la heterogeneidad de los loci y la existencia de mutaciones en la mayoría de los exones de los principales genes involucrados, aún mantienen el tamizaje genético como una opción cara y poco disponible. Estudios con técnicas de secuenciación directa como la cromatografía líquida de alta precisión, han demostrado que sería posible detectar mutaciones características en el 70% a 90% de los individuos con THH18,19.

En centros donde se encuentre disponible, se recomienda realizar el estudio genético a individuos que cumplen los criterios diagnósticos de enfermedad, para identificar la presencia de una mutación familiar. Sólo con la confirmación de dicha alteración correspondería estudiar a los parientes de primer grado18.

IMPORTANCIA DE LA EPISTAXIS EN PACIENTES CON THH

La epistaxis, producto de las telangiectasias en la mucosa nasal, es el síntoma más común y por lo general más temprano de una THH. Hasta el 95% de los pacientes afectados llegarán a manifestar episodios de epistaxis recurrente, con una edad promedio de presentación a los 12 años y una frecuencia promedio de 18 eventos por mes20. La mayoría de los casos de epistaxis son leves a moderados y de resolución espontánea, por lo que no requieren un manejo inmediato agresivo. Sin embargo, sobre el 30% de los casos se asocian a anemia y muchos de estos pacientes han recibido transfusiones sanguíneas21, principalmente en relación a sangrados nasales y gastrointestinales. Existen también casos descritos de sangrados masivos, incluso asociados a paro cardiorrespiratorio22. La historia natural de la epistaxis en un paciente con THH es un incremento en la frecuencia y severidad de los episodios a mayor edad23.

Recientemente, Hoag y cols desarrollaron una escala de puntaje de gravedad de la epistaxis para individuos con THH basada en la presencia de anemia y la necesidad de transfusión, asociado a otros cuatro factores independientes (frecuencia de sangrado, duración de los episodios, intensidad de los eventos y la necesidad de atención médica para su resolución), que permite predecir si un paciente requerirá de terapias más invasivas21.

TRATAMIENTO DE LAS EPISTAXIS RECURRENTES EN LA THH

El manejo del sangrado agudo escapa al alcance de este artículo, pero debiera seguir los mismos principios de tratamiento de cualquier epistaxis, con la consideración especial de que la mucosa nasal de estos pacientes es frágil y crónicamente alterada, por lo que en lo posible debe intentar evitarse el taponamiento nasal, y de ser necesario, utilizar tapones suaves o absorbibles22.

Diversas medidas terapéuticas que buscan disminuir la cantidad y gravedad de los episodios de epistaxis han sido descritas. Hasta el día de hoy no existe un tratamiento ideal que permita controlar completamente estos episodios, sin recurrir a procedimientos quirúrgicos invasivos que alteren la anatomía y fisiología nasal. Dada la baja frecuencia de la patología, la mayoría de los estudios involucran a pocos pacientes y muchas veces carecen de grupo control, lo que dificulta estandarizar el tratamiento.

a.      Medidas generales

El flujo aéreo nasal produce daño a los vasos malformados, que pueden erosionarse y sangrar. La aplicación de medidas como la humidificación y lubricación, para mantener la integridad de la mucosa nasal, es fundamental. La utilización de medicamentos tópicos, lubricantes salinos, ungüentos antibióticos, cremas antifibrinolíticas y corticoides tópicos tiene fundamentos teóricos, pero la evidencia sobre su utilidad en el tratamiento de las epistaxis recurrentes en THH es escasa24,25.

b.      Tratamiento farmacológico

Terapia hormonal

El uso de estrógenos, con o sin progestágenos, ha sido reportado en la literatura con éxito variable26. El mecanismo de acción es aún controversial, pero aparentemente induciría una metaplasia escamosa en la mucosa nasal, haciéndola más resistente27. Por otra parte, Eivazi y cols publicaron recientemente un estudio en el cual no lograron encontrar cantidades significativas de receptores para estas hormonas en las telangiectasias nasales de pacientes con THH; poniendo en duda la utilidad de la terapia hormonal en esta patología28. Además, estos tratamientos presentan una serie de efectos adversos como náuseas, sangrado intermenstrual, atrofia testicular y disminución de la líbido; su uso prolongado aumenta la posibilidad de eventos trombóticos y han sido implicados como factor de riesgo para distintas neoplasias26.

El tamoxifeno es un modulador de los receptores de estrógeno que ha mostrado resultados prometedores. Un estudio controlado randomizado en pacientes con THH que utilizaron tamoxifeno como terapia antiestrogénica para el manejo de la epistaxis, mostró una disminución significativa en la frecuencia de nuevos episodios en el grupo tratado asociado a un aumento de los niveles de hemoglobina y reducción en los requerimientos de transfusión29. Los autores proponen que el bloqueo de la unión de estrógenos con su receptor impediría la proliferación de vasos sanguíneos que lleven a la formación de telangiectasias.

Acido tranexámico

Existen reportes sobre la reducción en los episodios de epistaxis en pacientes con THH con el uso de ácido tranexámico, un fármaco antifibrinolítico de acción prolongada30. Un estudio publicado por Fernández y cols sugiere que su administración en dosis altas, que varían entre los dos y los seis gramos diarios, disminuiría el sangrado en los pacientes con THH sin acompañarse de efectos secundarios significativos31. No obstante, debe tenerse en consideración el potencial riesgo de trombosis.

Teóricamente, la actividad fibrinolítica se encuentra aumentada en el endotelio de las telangiectasias32, favoreciendo los cuadros hemorrágicos. El ácido tranexámico es un análogo de la lisina, que actúa impidiendo la unión de la plasmina a la fibrina, esencial en el proceso de fibrinólisis33. Además, este fármaco tendría un efecto regulador en la vía del TGF-β31.

Bevacizumab

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une e inhibe la actividad del VEGF, impidiendo de esta manera la angiogénesis. Se ha utilizado con eficacia en el tratamiento del cáncer de colon metastásico y para el manejo de distintas patologías oftalmológicas, como el glaucoma neovascular y la retinopatía del prematuro, siendo administrado localmente en la cavidad vítrea34,35.

Considerando el aumento del VEGF en pacientes con THH, se ha incluido al bevacizumab como alternativa terapéutica en casos de epistaxis recurrente producto de la formación de telangiectasias en la mucosa nasal. Existen estudios publicados sobre la utilización de bevacizumab mediante inyección submucosa, submucoso en asociación con terapia de fotocoagulación láser, administración tópica y vía endovenosa con resultados variables.

En 2010, Davidson y cols publicaron el caso de un paciente con THH tratado mediante bevacizumab tópico en spray nasal, en dosis de 50 mg diluidos en 50 mL de solución salina para obtener una concentración de 10 mg/mL. El tratamiento fue mantenido por dos semanas, utilizándose dos veces al día en cada fosa nasal. Al cabo de siete días la epistaxis había cedido por completo. Sin embargo, luego de tres a cuatro meses de terminado el tratamiento surgieron nuevos eventos de epistaxis que motivaron a utilizar nuevamente este fármaco, pero en una dosis de 25 mg, con lo que se logró un buen control, evaluado por el índice de severidad de epistaxis36.

Simonds y cols publicaron sus resultados con bevacizumab submucoso como terapia adyuvante a la fotocoagulación láser en pacientes con epistaxis debido a THH. Se concluyó que aquellos pacientes tratados con este esquema presentaban menor sangrado, con baja necesidad de transfusiones y una mejoría sustancial en la calidad de vida en comparación con el grupo de pacientes que sólo recibieron láser37.

Karnezis y cols realizaron un estudio retrospectivo en 32 pacientes tratados con bevacizumab tópico y submucoso en dosis de 25 a 100 mg. Los pacientes fueron divididos en tres grupos recibiendo (i) bevacizumab tópico, (ii) en administración submucosa y (iii) ambos, evaluando la respuesta mediante un cuestionario de severidad de epistaxis. Se encontró una disminución estadísticamente significativa preterapia (escala de severidad 7,0) versus posterapia (escala de severidad 2,9) sin aparición de complicaciones38.

Con respecto a los efectos adversos de bevacizumab, descritos en el tratamiento del cáncer metastásico, usado en dosis altas y vía endovenosa, los más consistentemente reportados son perforaciones gastrointestinales (riesgo relativo 5,08), hipertensión (riesgo relativo 2,98) y sangrado (riesgo relativo 2,07)39. Al respecto, Chen y cols publicaron un estudio retrospectivo de complicaciones en el uso de bevacizumab en pacientes con THH. Se evaluaron registros de 58 pacientes tratados en forma tópica o submucosa, con un seguimiento de 46 meses desde la terapia. Como única complicación se evidenciaron 5 casos de perforación del septum nasal, que fueron atribuidos a la administración submucosa de bevacizumab muy cercana al cartílago septal40.

Otros tratamientos farmacológicos Una serie de otros medicamentos han sido utilizados para el manejo del sangrado nasal en estos pacientes. Entre ellos destaca el uso de la talidomida, fármaco popular en la década de 1960 para el manejo de las náuseas del embarazo, que fue retirado del mercado por producir malformaciones fetales severas, y que está comenzando nuevamente a ser utilizado en diversas patologías. Tendría un efecto antiangiogénico e inductor de la maduración vascular que fundamentaría su utilización41.

Otro grupo de fármacos, que actuarían a nivel de la angiogénesis, son los bloqueadores β-adrenérgicos. Un reporte reciente mostró resultados favorables en el manejo de la epistaxis de un individuo de 48 años con THH con el uso tópico de una gota de timolol oftálmico al 0,5% en cada fosa nasal, tres veces al día42.

c.      Tratamiento intervencional y quirúrgico

Cauterización

Existen distintas técnicas descritas para la cauterización local de telangiectasias nasales, buscando eliminar las lesiones clínicamente sospechosas de sangrado, y que van desde la simple cauterización química hasta técnicas de fotocoagulación con láser. El problema es que al tratarse de una enfermedad genética las lesiones se reproducen por lo que su utilidad a largo plazo no es clara, aunque los procedimientos pueden repetirse según necesidad. Además, existe el riesgo de hacer sangrar una lesión previamente asintomática, por lo que se debe contar con las condiciones necesarias para el manejo de una epistaxis.

El bisturí harmónico fue desarrollado como una herramienta quirúrgica para incisión y coagulación. Este instrumento genera vibraciones de hasta 55.500 Hz, produciendo calor que lleva a una desnaturalización de las proteínas con la subsiguiente formación de coágulos en los vasos, logrando hemostasia. Una de las ventajas de este método es que se evita la carbonización propia del electrobisturí y la irradiación propia del láser que puede dañar los vasos anormalmente frágiles en la THH43.

La fotocoagulación láser es un procedimiento no invasivo que en algunos casos puede realizarse incluso en forma ambulatoria bajo anestesia local. Distintos tipos de láser han sido probados, con buenos resultados44-46. En un estudio prospectivo, J0rgensen y cols determinaron que la aplicación de láser en telangiectasias nasales fue beneficioso para el grupo de pacientes con epistaxis leve a moderada, donde se pudo evidenciar una mejoría significativa a 6 meses de seguimiento47.

Ligadura y embolización arterial Al igual que en el manejo de epistaxis de otras etiologías, los procedimientos que impidan el flujo sanguíneo hacia la lesión sangrante tienen un rol terapéutico. El desarrollo de técnicas de radiología intervencional hacen especialmente atractivo el uso de estos procedimientos, en especial en caso de epistaxis refractarias a otras medidas. Un trabajo que utilizó embolización supraselectiva de ramas de la arteria carótida externa en catorce pacientes con THH que no respondieron a electrocauterización y taponamiento nasal, mostró un éxito inicial de 85%.

Sin embargo, el 43% volvió a presentar sangrados en los siguientes 6 a 24 meses, aunque de menor cuantía, por lo que no se considera un tratamiento definitivo en la mayoría de los casos48.

Dermoplastía septal

Esta técnica, originalmente descrita por Saunders en 195849, consiste en remover la mucosa nasal enferma y reemplazarla por un injerto dermoepidérmico parcial, más resistente al trauma del flujo aéreo. La técnica modificada involucra una turbinectomía inferior total, desde donde se levanta y escinde la mucosa del septum anterior, piso y pared lateral nasal, preservando al pericondrio para que nutra al cartílago septal y al injerto que se ubica en la región nasal anterior (unión mucoepidérmica). Los casos de epistaxis posdermoplastía suelen deberse a áreas de mucosa no removida o a contracturas del injerto, y pueden ser manejadas con láser. El principal inconveniente es la aparición de efectos adversos como sequedad nasal, costras, cacosmia y perforación septal, por lo que se reserva para casos de epistaxis severas con potencial riesgo vital50,51.

Cierre narinal

La operación de Young, inicialmente descrita para el manejo de la rinitis crónica atrófica, consiste en el cierre quirúrgico de ambas narinas para impedir el flujo aéreo nasal. Este concepto ha sido aplicado en la THH para evitar el daño que supone el flujo aéreo sobre las telangiectasias. Es una medida eficaz y costo-efectiva, pero que conlleva efectos secundarios evidentes, como son la ausencia de respiración nasal y la anosmia, por lo que en general se considera como la última medida terapéutica52.

CONCLUSIONES

La THH es una enfermedad compleja y de difícil manejo. La epistaxis es su manifestación clínica más frecuente, lo que posiciona al otorrinolaringólogo en un rol fundamental para su diagnóstico y manejo. Hasta el día de hoy no existe un tratamiento que permita controlar las epistaxis a largo plazo sin acarrear efectos secundarios importantes.

El conocimiento de las alternativas terapéuticas permitirá desarrollar un esquema de tratamiento adecuado para cada paciente, que permita disminuir el sangrado, manejar la anemia y evitar las transfusiones, y a la vez mantener un adecuado nivel de calidad de vida.

 

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Dirección: Andrés Alvo V. Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Clínico Universidad de Chile E mail: andresalvo@gmail.com

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