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Revista de otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello

versión On-line ISSN 0718-4816

Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello vol.78 no.4 Santiago dic. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/s0717-75262018000400451 

Artículo de Revisión

Rinosinusitis crónica: Una revisión de su etiopatogenia

Chronic rhinosinusitis: A review of its etiopathogenesis

Andrés Alvo V1 

Luis Barahona A2 

Héctor Aranibar L2 

Romina Gianini V1 

1Médico, Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago, Chile

2Interno de Medicina, Universidad de Chile

RESUMEN

La rinosinusitis crónica (RSC) se define como una inflamación sintomática de las cavidades nasales y paranasales. Es una enfermedad altamente prevalente, que conlleva una gran carga económica asociada y cuyo tratamiento médico actual consigue un alivio sintomático en aproximadamente 50% de los pacientes. Tradicionalmente se ha clasificado de acuerdo a la presencia o ausencia de pólipos nasales, sin embargo, no se conoce con total claridad los mecanismos que llevan a la diferenciación de ambos fenotipos. Se estima que existirían tanto factores exógenos como endógenos involucrados que configurarían un origen multifactorial de la enfermedad. La RSC es motivo de intensa investigación científica actual dado su impacto y prevalencia, de manera de determinar con mejor precisión los objetivos de un eventual tratamiento de mayor efectividad. Es por ello que presentamos una revisión actualizada en relación a los mecanismos fisiopatológicos subyacentes en RSC.

Palabras clave: Sinusitis; rinosinusitis crónica; pólipos nasales; alergia e inmunología; etiología; fisiopatología

ABSTRACT

Chronic rhinosinusitis (CRS) is defined as a symptomatic inflammation of the nasal and paranasal cavities. It is a highly prevalent disease carrying a large associated economic burden, and its current medical treatment achieves symptomatic relief in approximately 50% of patients. Traditionally, it has been classified according to the presence or absence of nasal polyps. However, the mechanisms that lead to the differentiation of both phenotypes are not fully understood. It has been estimated that there are both exogenous and endogenous factors involved that would configure a multifactorial origin of the disease. Given its impact and prevalence, CRS is currently a subject of intense scientific research, in order to accurately determine the targets for a more effective treatment. For this reason, we present an updated review in relation to the underlying pathophysiological mechanisms in CRS.

Key words: Sinusitis; chronic rhinosinusitis; nasal polyps; allergy and immunology; etiology; pathophysiology

INTRODUCCIÓN

La rinosinusitis crónica (RSC) es una inflamación sintomática de las cavidades nasales y paranasales de más de 12 semanas de duración1. De acuerdo al consenso europeo sobre rinosinusitis y pólipos nasales (EPOS 2012), la RSC en adultos se define clínicamente por la presencia de dos o más de los siguientes síntomas por más de 12 semanas, de los cuales al menos uno de los primeros dos debe estar presente: obstrucción nasal, rinorrea, algia/ presión facial, hiposmia2, asociado a hallazgos endoscópicos o tomográficos de inflamación rinosinusal. Según encuestas, la prevalencia varía desde 7% a 27% en Europa3, 2% a 16% en EE.UU., 1,01% a 6,95% en Corea, 5,5% en Brasil, y 9,3% en el caribe, sin embargo, estas diferencias se atribuirían de manera importante a la metodología y criterios diagnósticos utilizados4. La enfermedad tiene un impacto considerable en la calidad de vida y gastos en el sistema de salud, reportando en EE.UU. una carga económica de 22 mil millones de dólares anuales en costos directos e indirectos5.

La RSC se puede clasificar en dos tipos según la presencia o ausencia de pólipos nasales (PN): RSC con PN (RSCcPN) y RSC sin PN (RSCsPN). Estos dos tipos de RSC se diferenciarían aparentemente en los mecanismos fisiopatológicos y en la respuesta a las distintas opciones de tratamiento6. Sin embargo, aproximadamente el 50% de los pacientes persiste sintomático aun siendo tratados con la terapia médica óptima7,8. En este contexto, para el desarrollo de terapias específicas, se hace necesario ahondar en los mecanismos fisiopatológicos que subyacen la RSC. En esta revisión se resumirán los principales mecanismos que se han involucrado en el desarrollo de la RSC, dividiéndolos según la participación de microorganismos o el huésped, como se ha realizado en revisiones previas9,10. No se profundizará en la etiopatogenia de subtipos específicos de RSC, como rinusinusitis fúngica alérgica (RSFA) y RSC en el contexto de enfermedad respiratoria exacerbada con aspirina (EREA).

ROL DE LOS MICROORGANISMOS

Se ha propuesto que los microorganismos, principalmente bacterias y hongos, tendrían un rol en la patogenia de la RSC.

I. Hipótesis fúngica

El rol de los hongos como responsables de la etiopatogenia de la RSC se postuló en el año 1999 por Ponikau y cols11. En este estudio se objetivó la presencia de hongos en el 96% de 210 pacientes con RSC y se concluyó que el 93% de los casos sometidos a cirugía en realidad presentaban RSFA. Otro estudio que expuso distintos hongos del medio ambiente a eosinófilos humanos observó que productos proteicos de Alternaria inducirían la activación de dichos eosinófilos mediante un receptor acoplado a proteína G, cuya degranulación y daño colateral en tejidos podrían jugar un rol en estados inflamatorios12. Más específicamente, se ha reportado en pacientes con RSC que productos fúngicos como proteasas inducirían la producción de citoquinas en el epitelio respiratorio, lo que estaría mediado por receptores PAR 13,14. Por otra parte, estudios in vitro han reportado que las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con RSC muestran una respuesta humoral y celular exagerada, demostrado por un significativo aumento de producción de interleuquina (IL) 5, IL-13 e IFN-γ cuando son expuestos a Alternaria, proceso que ocurriría de manera independiente de la alergia mediada por IgE, además de un aumento de IgG plasmática contra Alternaria y Cladosporium, lo que podría relacionar a los antígenos fúngicos con la inflamación crónica de la vía aérea de pacientes con RSC15.

A pesar de lo anterior, la hipótesis fúngica ha perdido fuerza debido a que se ha objetivado que las PBMC producen IL-5 ante la exposición a Alternaria, tanto en pacientes como en controles, sin existir alguna correlación con la presencia RSC16, y, además, la producción de IL-13, principal quimiotáctico de eosinófilos, no difiere entre RSC y controles al ser expuestos a Alternaria17. Otro argumento en contra de esta hipótesis se muestra en un estudio reciente en que se obtuvieron muestras de meato medio de pacientes con RSC, detectándose en el 14,3% de las RSC alguna especie de hongo, por lo que solo podrían tener algún rol en la patogenia de un pequeño grupo de pacientes18. Sumado a lo anterior, un metaanálisis que incluyó cinco ensayos clínicos randomizados, doble ciego, que evaluaban la efectividad de antifúngicos tópicos, y uno de antifúngico sistémico en RSC, evidenció que no existían beneficios significativos de la terapia antifúngica tópica o sistémica en relación al placebo, en ninguno de los resultados evaluados19.

Dado lo anteriormente expuesto, se ha planteado que los hongos podrían tener un rol modificador de enfermedad al modular la respuesta inmune, sin embargo aún es poco clara su participación incluso en subtipos específicos como la RSFA17.

II. Hipótesis relacionadas a bacterias

Además de los hongos, las bacterias también colonizan el tracto sinonasal tanto en individuos sanos como con RSC9. Se han propuesto varias teorías en relación a su participación, a destacar las hipótesis del microbioma sinonasal, biofilms y superantígenos.

a) Hipótesis del microbioma sinonasal

De acuerdo a estudios longitudinales, S. aureus es un colonizador frecuente de la cavidad nasal, con promedio de colonización persistente de 20% e intermitente de 30% de la población general20. Se cree que cambios en el microbioma local podrían generar un desbalance que resulte en inflamación crónica21. En este sentido, en estudios del tracto gastrointestinal se ha visto que al restaurar los microorganismos comensales, se podrían resolver estados inflamatorios crónicos9. Es por ello que se han realizado estudios que comparan el microbioma de pacientes con RSC en relación a controles, identificándose microorganismos similares en ambos grupos, tales como S. aureus, S. epidermidis y P. acnes, pero aparentemente habría una diferencia en su abundancia2224. En una publicación reciente que estudió muestras de meato medio de pacientes con RSCcPN, RSCsPN y controles, se identificó un aumento significativo de Citrobacter en RSCcPN en relación a los otros dos grupos. Además, dentro del grupo de pacientes con RSCcPN se observó un aumento significativo en la frecuencia de S. aureus de pacientes con alto porcentaje de eosinófilos, mientras que en pacientes con un porcentaje normal de eosinófilos existía mayor frecuencia de S. epidermidis25. Es también probable que el microbioma varíe dentro de los sitios anatómicos de la nariz y senos26, por lo que resultaría aún más compleja la resolución de una eventual disbiosis bacteriana.

b) Hipótesis de biofilms bacterianos

Los biofilms son agregados bacterianos altamente organizados rodeados de una matriz protectora, que otorga un mecanismo tanto de reducción metabólica bacteriana, como también de protección ante antibióticos y el sistema inmune del huésped9. Se han propuesto como características importantes de las bacterias sinonasales endógenas como H. influenzae, S. pneumoniae, y S. aureus, tanto de pacientes con o sin PN, que pudieran explicar a las RSC que no responden a terapia médica o quirúrgica tradicional9. En cuanto a la modulación de la respuesta inmune, se ha asociado a la presencia de biofilms, un aumento en la producción de IL-5, IL-6 y proteína catiónica eosinófila, lo que podría generar inflamación de la mucosa y osteítis del hueso subyacente27. La modulación de la respuesta de linfocitos T-helper es controversial, dado que se ha demostrado en distintos estudios, tanto la asociación con respuesta T-helper 1 (Th1) como T helper 2 (Th2)27. Sin embargo, se ha detectado la presencia de biofilms en pacientes sanos, así como su ausencia en pacientes con RSC27, por lo que resulta complejo establecer una relación causal entre la presencia de biofilms bacterianos y el desarrollo de la RSC.

c) Hipótesis de superantígenos bacterianos

Se ha descrito que S. aureus secreta enterotoxinas (SAEs), que son proteínas con propiedades de superantígenos, capaces de montar una reacción inflamatoria masiva. En una respuesta normal, los antígenos (Ag) son capturados por las células presentadoras de antígenos, siendo procesados y posteriormente expresados en la superficie celular en contexto del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (HLA II) y siendo reconocido por un receptor Ag-específico de una célula T, activando a menos de 0,1% de la población local de estas células28. En el caso de los superantígenos como las SAEs, en lugar de realizarse el procesamiento, el Ag interactúa directamente con los receptores de las células T, lo que puede llegar a activar hasta el 20% de las células T locales28. Además, las SAEs pueden activar otros grupos celulares como las células B9,28, generando una respuesta local policlonal que favorece la síntesis de IgE en los PN. Se ha relacionado a SAE específicas como la SAE-B a la degranulación de mastocitos y activación de células y perfil de citoquinas de tipo Th2, y a la SAE-A a la estimulación de la producción de IgE28. Todo lo anterior tendría relevancia en los pacientes con RSCcPN, puesto que se ha demostrado tanto la presencia de enterotoxinas como SAE-B y TSST-1 como de IgE específica contra SAE (SAE-IgE) hasta en el 50% de estos pacientes, con porcentajes mucho menores en RSCsPN29. A pesar de lo anterior, no está precisado el rol de los superantígenos, pudiendo ser causantes, pero también limitarse a solo acentuar la respuesta inflamatoria ya presente9.

Considerando la probable participación de las bacterias en la fisiopatología de la RSC, se han realizado varios estudios evaluando el uso de antibióticos. Una revisión Cochrane que incluyó 5 ensayos randomizados controlados concluyó que existe muy escasa evidencia que los antibióticos sistémicos sean efectivos en pacientes con RSC, resultando en una mejoría modesta en calidad de vida30. Sin embargo, este estudio no pudo incluir trabajos con antibióticos tópicos al no cumplir los criterios de inclusión, requiriéndose mayor investigación.

ROL DEL HUÉSPED

I. Participación del sistema inmune

Con objeto de proteger al individuo de diversas noxas externas, se requiere de la respuesta inmune que permita su erradicación o control. Para ello, se ha dividido didácticamente la respuesta inmune en innata y adquirida. La respuesta innata se constituye de barreras mucocutáneas, células epiteliales, sistema mucociliar, fagocitos, células dendríticas, células linfoides, natural killers, péptidos antimicrobianos, entre otros, y, por otra parte, la respuesta adquirida considera la respuesta humoral y celular con proliferación altamente específica de células T y B. Se cree que defectos en el sistema inmune del huésped podrían jugar un rol prominente en la patogénesis de la RSC.

a) Rol de sistema inmune innato

Las células del epitelio respiratorio, unidas entre sí mediante proteínas como uniones estrechas y desmosomas, junto al mucus de la vía aérea, constituyen la primera línea de defensa del individuo que forma una barrera física semipermeable, por lo que su alteración podría relacionarse con la patogénesis de la RSC. En pacientes con RSCcPN se han observado niveles disminuidos de desmosomas y uniones estrechas como ocludinas, claudinas y zonula ocludens-1 en células epiteliales, comparado con controles sanos21, asociándose en ocasiones esta reducción a la acción de virus y bacterias31. La estimulación de oncostatina M, cuyos niveles se han reportado aumentados en PN, también generaría disrupción de la barrera epitelial32. Este hecho fue evaluado en un estudio que describió los cambios de resistencia eléctrica transepitelial y el flujo transepitelial de dextrano asociado a isotiocianato de fluoresceína frente a la estimulación por oncostatina M, demostrando una reducción de la resistencia y aumento del flujo, además de existir correlación entre los niveles de esta citoquina con niveles de α2-macroglobulina en secreciones nasales, correspondiente a un marcador de fuga epitelial32. Además, se ha visto una reducción de la impedancia transepitelial en relación a productos de S. aureus33.

Por otra parte, el epitelio respiratorio participa del clearance mucociliar de la vía aérea. La importancia del defecto de su funcionamiento queda claramente establecida en enfermedades como fibrosis quística y discinesia ciliar primaria, existiendo también varios patógenos que producirían una alteración ciliar adquirida, incluyendo: H. influenzae, S. epidermidis, P. aeruginosa, S. pneumoniae, S. aureus y A. fumigatus21. Por otra parte, se ha visto que existe hipersecreción de componentes del mucus como Muc5AC, lo que disminuiría el clearance mucociliar en pacientes con RSCcPN comparado con pacientes con RSCsPN y sanos34.

Además de su rol como barrera física y en el clearance mucociliar, ante la estimulación de los receptores de reconocimiento de patrones, el epitelio respiratorio puede aumentar la producción basal de péptidos antimicrobianos, destacando entre ellos las defensinas, lisozimas, proteínas S100, lactoferrinas, colectinas y PLUNC, presentando este último características antibiofilm, cuyos niveles han sido reportados como disminuidos en RSC9. Es importante considerar que los niveles de proteínas antimicrobianas pueden diferir no solo entre pacientes sanos y enfermos, sino también de acuerdo a la localización dentro de la cavidad sinonasal21.

Por otra parte, se ha descrito tradicionalmente que existe un predominio de mediadores inflamatorios tipo 2 en pacientes caucásicos con RSCcPN, destacando las citoquinas IL-4, IL-5, IL-1321. En efecto, en un metaanálisis reciente se constató una reducción del puntaje de PN usando terapia anti-IL-5 en pacientes con RSCcPN35. En cuanto a las citoquinas IL-4 e IL13, su rol en RSCcPN fue evaluado en un estudio randomizado, doble ciego, que demostró que el dupilumab, un anticuerpo monoclonal contra la subunidad a del receptor de IL-4/IL-13, disminuye el tamaño de los PN de forma significativa en relación a placebo36. Se ha observado también que la glicoproteína-P (Gp), una proteína de membrana implicada en la regulación de la secreción de citoquinas, podría tener un papel en la patogenia de la RSCcPN puesto que se ha encontrado elevada en pacientes con RSCcPN en relación a RSCsPN37,38. En un estudio reciente también se observó que la exposición a SAE-B aumentaba la expresión de IL-5 y TSLP (linfopoyetina estromal tímica) en RSCcPN pero no en RSCsPN, en cambio la inhibición de Gp reducía la expresión de dichas citoquinas a niveles basales, por lo tanto se cree que la Gp contribuiría a la expresión de una respuesta Th2 en paciente con RSCcPN38. Sin embargo, en contraste con lo que sucede en pacientes caucásicos, estudios realizados en asiáticos con RSCcPN evidencian que existen niveles reducidos de IL-5 y elevados de IFN-γ39.

En cuanto a las células del sistema inmune innato, tradicionalmente se ha asociado la RSCcPN a infiltrados prominentemente eosinofílicos en pacientes occidentales, sin embargo, en asiáticos se han encontrado infiltrados neutrofílicos21, por lo que la inflamación eosinofílica no sería esencial en la formación de PN. En pacientes con RSCcPN se ha reportado también un aumento de células linfoides innatas tipo 2 (ILC2), que carecen de marcadores de superficie para células T, B o NK, caracterizadas por producir grandes cantidades de citoquinas tipo 2 al ser inducidas por mediadores como leucotrienos, IL-33 o TSLP40. Se ha visto que el número de estas células en los PN eosinofílicos duplica a los no eosinofílicos, y que el tratamiento sistémico con corticoides reduciría en 50% las ILC240.

Las células dendríticas (CD) también cumplirían un rol en la patogenia de la RSCcPN. Estas células se pueden clasificar en dos grandes grupos: CD plasmocitoides (CDP) y CD mieloides (CDM). Ambos subtipos están aumentados en PN en relación a mucosa nasal de pacientes sanos41, y se ha visto que al cocultivar linfocitos T naive con CD extraídas de la mucosa nasal de RSCcPN, las CDM de RSCcPN eosinofílica inducían una mayor respuesta Th2 que las CDM de RSCcPN no eosinofílica42, lo que implicaría a las CD en la generación de la respuesta Th2 que existe en la RSCcPN eosinofílica. Además, se ha visto que las CD influyen en la severidad de la enfermedad, existiendo en las formas más severas de RSCcPN una disminución de las CDP en relación a las formas leves. Las CDP también se encuentran disminuidas en RSCcPN con IgE elevada41. Sumado a lo anterior, se ha evidenciado en modelos animales que el aumento de CDP se relaciona con inhibición de respuesta Th2, y su disminución con restablecimiento de esta respuesta43. Por lo tanto, la influencia de las CDP en la severidad de la enfermedad podría estar dada por su regulación de la respuesta Th2.

Otras células del sistema innato que están elevadas en RSCcPN comparado con controles corresponden a basófilos y mastocitos, pudiendo estos últimos funcionar como un reservorio de S. aureus, además de existir un subtipo especial asociado a la sobreproducción de mucus observada con frecuencia en estos pacientes21.

Respecto a la RSCsPN, se pensaba tradicionalmente que exhibía una respuesta inflamatoria Th1 con mayor expresión de IFN-γ y menor de IL-5 que en RSCcPN, sin embargo, los resultados respecto a IFN-γ son controversiales, lo que podría ser explicado por diferencias regionales, como sucede con los péptidos antimicrobianos21. Dado lo anterior, es necesario seguir caracterizando más extensamente el patrón de inflamación en ambos tipos de RSC.

b) Rol del sistema inmune adaptativo

Las células T representan un componente importante de la inmunidad adaptativa, las cuales se encuentran en mayor número en PN de pacientes con RSCcPN en comparación con RSCsPN y tejido sinonasal sano44. De acuerdo a un estudio con citometría de flujo de población de células T CD3+, si bien no se reportaron diferencias en el número de células T CD4+ o CD8+ entre los subtipos de RSC, la relación de CD4+/CD8+ fue significativamente mayor en RSCcPN, además de evidenciar que el perfil de células T de RSCsPN era similar a los controles44. Este hecho podría ser relevante dada la participación que tienen los linfocitos T CD4+ en el cambio de clase de inmunoglobulina. En este sentido se ha evidenciado que el recuento de linfocitos T helper foliculares (IL-4+) se correlaciona con los niveles locales de IgE in vivo y que el recuento de estas células solo está elevado en PN eosinofílicos en comparación a PN no eosinofílicos. Por lo tanto, estas células podrían estar involucradas en la producción local de IgE en PN eosinofílicos45. En este contexto, un metaanálisis reciente estudió el efecto de anticuerpos anti-IgE en RSCcPN, demostrando una reducción del puntaje de PN en pacientes con asma severo concomitante35.

Se ha planteado también que la disminución de las células T reguladoras se relacionaría con la imposibilidad de suprimir el estado inflamatorio, sin embargo, los resultados de los estudios son controversiales, no existiendo actualmente una explicación satisfactoria de las diferencias en los hallazgos46.

Por otra parte, tanto células B naive como células plasmáticas activadas se encontraron elevadas en PN de RSCcPN en comparación con RSCsPN o controles sanos, además de mayores concentraciones de inmunoglobulinas en PN sin elevación concomitante en sangre periférica, lo que sugiere que dicha producción de anticuerpos sería secundaria a una respuesta local21. Como se mencionó previamente, se ha encontrado que pacientes con RSCcPN colonizados por S. aureus pueden desarrollar anticuerpos IgE específicos dirigidos contra enterotoxinas de esta bacteria dentro de los PN (SAE-IgE)28,29. Adicionalmente, se han reportado niveles aumentados autoanticuerpos IgG e IgA contra antígenos nucleares en los PN21.

En relación a RSCsPN, no se ha encontrado diferencias respecto a controles en las cantidades de células B naive, células plasmáticas, autoanticuerpos IgA o IgG, anticuerpos IgG, IgA, IgM, IgE o IgE específica contra S. aureus, solo habiendo un aumento local de IgD21, por lo que la participación de la inmunidad humoral en RSCsPN pareciera ser limitada.

II. Participación de la remodelación tisular

La remodelación es un proceso dinámico consistente en un balance entre producción y degradación de matriz extracelular (MEC). La RSCsPN es caracterizada por fibrosis, engrosamiento de membrana basal e hiperplasia de células caliciformes47. Existen mediadores en el proceso de remodelación, entre ellos TGF-ß (factor de crecimiento transformante beta), que es clave la proliferación de fibroblastos y aumento de síntesis de matriz extracelular29. En RSCsPN se han encontrado niveles aumentados de TGF-ß y sus receptores, lo que se traduce en un depósito excesivo de colágeno en relación a controles48. Además, en etapas precoces de RSCsPN, se ha constatado un aumento de TGF-ß en los senos paranasales, lo que podría iniciar el proceso de remodelación incluso en ausencia de signos inflamatorios, destacando además variaciones regionales de TGF-ß, pudiendo ser hasta 3 veces mayores en cavidades paranasales que en cornetes nasales49. Sumado a lo anterior, se han reportado niveles aumentados de inhibidor del activador del plasminógeno-1 en pacientes con RSCsPN y que se correlaciona con niveles de TGF-ß, sugiriendo que puede haber un aumento de componentes de inhibición de fibrinolíticos en estos pacientes47.

En contraste, tradicionalmente se ha descrito que en RSCcPN habría una disminución de TGF-ß1, inhibidores de metaloproteinasas 1 y 4, y reducción de los depósitos de colágeno31. Sin embargo, existen hallazgos contradictorios en relación a los niveles de TGF-ß21. También llama la atención que en un estudio se haya demostrado, mediante citometría de flujo, que en pacientes con RSCcPN exista una mayor cantidad de fibroblastos en relación a controles y pacientes con RSCsPN, correlacionándose además su aumento con una mayor severidad de la enfermedad50. Además, un estudio reciente encontró niveles aumentados de EREG (ligando de receptor de factor de crecimiento epidérmico) y MMP-1 (metaloproteinasa de matriz 1) en PN y procesos uncinados en pacientes con RSCcPN, lo que podría estar relacionado con la formación de PN, y la colonización con S. aureus podría potenciar este proceso51. Se ha visto, además, niveles reducidos de t-PA (activador tisular de plasminógeno) mediados por citoquinas Th2 y aumentados de factor XIIIa producidos por macrófagos M2, lo que explicaría el depósito excesivo de fibrina en la submucosa de PN, que podría generar una malla que atrape proteínas plasmáticas en contexto de fuga vascular y barrera epitelial disfuncional, pudiendo generar aumento del edema tisular. De esta manera, los hallazgos previos sugieren que el depósito aumentado de fibrina y la disminución de su degradación, podrían contribuir al crecimiento de pólipos21. Todos estos hallazgos sugieren que la remodelación en RSCcPN ocurriría en un proceso paralelo más que secundario a la inflamación como se creía tradicionalmente. Es decir, sería un proceso similar al que sucede en el caso de RSCsPN31.

III. Participación del metabolismo eicosanoide

Los eicosanoides son moléculas derivadas del metabolismo del ácido araquidónico, destacándose entre ellas las prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y leucotrienos (LT). Se han encontrado niveles aumentados de LT proinflamatorios y disminuidos de PG antiinflamatorias en pacientes con PN tanto tolerantes como intolerantes a aspirina9. Se ha encontrado además una mayor colonización de S. aureus y SAE-IgE en pacientes con PN e intolerancia a aspirina en relación a PN tolerantes a aspirina29. Adicionalmente, se ha visto un aumento de síntesis de LT C4 sintetasa, 5-lipoxigenasa y cisteinil leucotrienos tanto en pacientes con RSCsPN como en RSCcPN tolerantes e intolerantes a aspirina, con disminución de COX-2 y PGE229. Se ha observado que la estimulación con SAE-B disminuiría significativamente la expresión de PGE2, COX-2 (inhibidor de cicloxigenasa 2) y EP2 (receptor E de prostanoide 2), sugiriendo que los superantígenos bacterianos podrían tener un rol en regular los mecanismos inflamatorios y de remodelación de la vía aérea superior52. Por otra parte, otros estudios sugieren que los eicosanoides como PGE2 inhiben los efectos proinflamación eosinofílica mediados por SAE-B a través de la vía mediada por EP2 en pacientes con RSCcPN53. Además, como se mencionó previamente, LT como LTD4 y PG como PGD2 estimularían la producción de citoquinas tipo 2 en células ILC2, las que están aumentadas en PN40. Existen estudios que sugieren que antagonistas de receptores de LT como montelukast mejoran los síntomas nasales en pacientes con RSCcPN, pudiendo existir un beneficio adicional si son combinados con corticoides tópicos54. Sin embargo, no existen estudios de estos fármacos en RSCsPN y su recomendación en PN se limita a ser una alternativa en caso de intolerancia a corticoides tópicos, dado su beneficio discreto54.

IV. Factores genéticos

Se ha propuesto la presencia de una susceptibilidad genética a desarrollar RSC en familiares de pacientes afectados55. Las formas de estudiar la relación entre variantes genéticas y el desarrollo de RSC, han sido principalmente dos: estudios de genes candidatos y estudios de asociación del genoma completo (genome-wide association study; GWAS)56. Los primeros comparan la frecuencia de variaciones genéticas sospechosas de estar involucradas en la patogenia de RSC entre pacientes con RSC y controles, mientras que los GWAS analizan todo el genoma para detectar asociaciones entre variaciones genéticas y RSC, de manera que no requieren un conocimiento previo de eventuales genes candidatos.

La mayoría de la investigación en RSC se ha realizado mediante estudios de genes candidatos que relacionan polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) al desarrollo de RSC56. Los SNPs son variaciones del genoma, en la cual la secuencia nucleotídica difiere en solo un nucleótido respecto al resto de la población57. Un estudio publicado el año 2014 evaluó los 53 SNPs que hasta la fecha se habían relacionado con el desarrollo de RSC, mediante estudios de genes candidatos58. Se comparó la frecuencia de los alelos de estos SNPs en 613 pacientes con RSC tanto con o sin PN, en relación a 1.588 controles, y solo se pudo reproducir la asociación en 7 de estos SNPs asociados a los siguientes genes: PARS2, TGFB1, NOS1, NOS1AP, IL22RA1, DCBLD2 y ALOX5AP. El gen PARS2 fue el que más significativamente se asoció a RSC. Este gen codifica para una enzima que interviene en la síntesis de proteínas al catalizar la unión de prolina a las moléculas de ARN de transferencia. Su asociación con RSC ha sido confirmada en un estudio posterior59, sin embargo, se desconoce el mecanismo mediante el cual influiría en el desarrollo de RSC. El gen TGFB1 codifica para la proteína TGF-ß1, cuyo rol fue discutido en la sección de remodelación tisular. Los genes NOS1 y NOS1AP codifican proteínas relacionadas con la síntesis de óxido nítrico, un reactivo proinflamatorio que se ha implicado en la patogenia de enfermedades alérgicas56. El gen IL22RA1 codifica para una proteína que junto al receptor de IL-10, conforman el receptor de IL-22. La estimulación de este receptor se ha asociado con la producción de defensinas, IL-6, IL-8 e IL-11, por lo que tendría un rol en la respuesta inmune60. La proteína codificada por el gen DCBLD2 se propone como un regulador de la proliferación celular y se ha asociado a EREA, síndrome caracterizado por RSCcPN e hipersensibilidad a la aspirina61. Finalmente, el gen ALOX5AP se relaciona con el metabolismo del ácido araquidónico, tema discutido anteriormente en el metabolismo eicosanoide.

Una revisión sistemática reciente62 evaluó los genes candidatos para RSCcPN. Esta revisión concluyó que los genes MMP-9 y MMP-2 que codifican para metaloproteinasas, y genes asociados al metabolismo eicosanoide y de óxido nítrico se asocian a RSCcPN.

Respecto a los GWAS se han realizado 4 estudios6366 que han asociado una gran cantidad de genes al desarrollo de RSC. El primer GWAS64 evidenció asociación entre una región del cromosoma 7 y RSC. Esta región contiene al gen CFTR, responsable de la fibrosis quística y asociado previamente a la presencia de RSC67, sin embargo, no se pudo asociar directamente a CFTR con RSC en este estudio. Otros genes que se han asociado a RSC a través de estos estudios están relacionados con la respuesta inmune63,66 (AOAH, HLA-DRA), la formación de la membrana basal66 (LAMA2, LAMB1) y genes supresores de tumores65 (TP73).

En conclusión, una gran cantidad de genes se han asociado al desarrollo de RSC, algunos de ellos relacionados a mecanismos fisiopatológicos conocidos, mientras que el rol de otros se desconoce. Se hace necesario, entonces, profundizar en el estudio de estos últimos para evaluar su influencia en mecanismos conocidos o eventualmente descubrir mediante ellos nuevas alteraciones implicadas en la etiopatogenia de la RSC.

ROL DEL FOCO ODONTOGÉNICO

Se ha implicado un foco odontogénico en 10%-40% de las sinusitis maxilares, y hasta 75% de los casos unilaterales68. Si bien se desconoce la fisiopatología con claridad, se cree que la solución de continuidad de la membrana sinusal favorecería el desarrollo de una RSC, considerando la proximidad entre el piso del seno maxilar con las raíces de los molares maxilares 1-3 y 14-16, además de los premolares 4, 5, 12 y 1369. En efecto, en una revisión se identificó a los primeros molares como los principales relacionados (35,6%), seguido por los segundos molares (22%), terceros molares (17,4%) y segundos premolares (14,4%)70. La causa es mayoritariamente iatrogénica (65% de los casos), destacando los implantes artificiales, dientes impactados, cirugías de elevación de seno maxilar, amalgamas en senos maxilares y fístulas oroantrales, pudiendo implicarse en 25% las patologías periodontales apicales70,71. La microbiología de pacientes con sinusitis maxilar es eminentemente polimicrobiana con predominio de anaerobios, existiendo resultados disímiles en relación a si existen diferencias significativas en la carga bacteriana en sinusitis odontogénicas versus no odontogénicas71,72. La clínica no difiere significativamente del resto de las RSC, siendo la odontalgia e hipersensibilidad dental poco específicos y presentándose sólo en un tercio de los pacientes68. Su sospecha se basa en evidencia clínica y/o imagenológica habitualmente unilateral, con historia reciente de procedimientos dentales o larga data de problemas dentales. La identificación de este tipo de RSC es importante, dado que al no presentar, necesariamente, los factores etiológicos expuestos anteriormente, su manejo difiere del habitual para RSC69,72. El tratamiento quirúrgico, sea dental y/o del seno maxilar, en combinación con antibióticos de amplio espectro, es el que logra mayores tasas de éxito, relacionándose este hecho a la capacidad de los microorganismos de formar biofilms en raíces dentales, amalgamas o implantes68.

CONCLUSIONES

La RSC es una enfermedad heterogénea cuya fisiopatología aún no ha podido ser esclarecida, siendo un área de intensa investigación. Por un lado, se ha estudiado la participación de microorganismos como hongos y bacterias, existiendo una gran cantidad de hallazgos en este ámbito. Por otro lado, existe evidencia creciente en relación a los factores propios del huésped, principalmente referidos al rol del sistema inmune. En este sentido, se podría interpretar a la luz de la evidencia actual que la fisiopatología sería multifactorial, en la que participan de manera interrelacionada los factores exógenos que influirían en la respuesta que monta el huésped contra ellos, la cual tendría ciertas particularidades dependiendo de la presencia o no de PN. Si bien se ha podido reconocer ciertos patrones asociados a determinados subtipos, éstos no han sido siempre consistentes, pudiendo existir variaciones regionales, tanto geográficas como anatómicas, que dificultan el entendimiento de cómo dichos hallazgos se relacionarían con la fisiopatología, pudiendo existir incluso dos respuestas inflamatorias distintas que podrían traducirse en un mismo fenotipo clínico. Por lo tanto, el entendimiento de la fisiopatología de la RSC es aún un asunto pendiente, siendo un gran desafío para los investigadores con objeto de lograr tratamientos más específicos y efectivos.

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Recibido: 11 de Abril de 2018; Aprobado: 02 de Septiembre de 2018

Dirección: Andrés Alvo Vergara Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago, Chile E mail: andresalvo@gmail.com

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