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Revista chilena de cardiología

versión On-line ISSN 0718-8560

Rev Chil Cardiol vol.36 no.2 Santiago  2017

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-85602017000200001 

Strain auricular izquierdo y biomarcadores cardíacos como predictores de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular de reciente comienzo

 

Left Atrial Strain and Biomarkers for Stroke in patients with Recent Onset Atrial Fibrillation

 

Marcelo Potthoff1, Luigi Gabrielli1, Isidro Huete3, Diego Mezzano2, Sergio Lavandero6, Ximena Sánchez4, Patricio Mellado5, Luis atrial Villarroel7, Ramón Corbalán1

1. División de enfermedades cardiovasculares, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Chile.

2. Departamento de Hematología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Chile.

3. Departamento de Radiología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Chile.

4. Centro de Investigación Clínica, Pontificia Universidad Católica de Chile. Chile.

5. Departamento de Neurología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Chile.

6. Facultad de Química y Farmacia, Universidad de Chile. Chile.

7. Departamento de Salud Pública, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Chile.

Correspondencia a:


Resumen

Introducción: La miopatía y fibrosis auricular representan el sustrato protrombótico y proarrítmico en pacientes con fibrilación auricular (FA). Estudios recientes muestran relación entre el strain auricular izquierdo (SAI), eventos cardiovasculares y recurrencia en pacientes con FA. La asociación entre SAI y bio-marcadores cardíacos como predictores de accidente cerebrovascular silente (ACVs) en pacientes con FA de reciente comienzo (FArc) no ha sido estudiada.

Objetivo: Determinar si la asociación entre SAI y biomarcadores cardíacos contribuye a la predicción de ACV en pacientes con FArc.

Métodos: Se realizó un estudio prospectivo que permitió reclutar 57 pacientes con FArc (primer episodio de < de 8 semanas de evolución). Obtenido consentimiento informado (CI) se realizó recolección de datos clínicos y muestras de sangre para determinación de Pro-BNP, Dimero-D y GDF-15. Se realizó resonancia nuclear magnética cerebral (RNMc) y ecocardiograma transtorácico (ETT) durante los primeros 3 días de inclusión y en ritmo sinusal. Para la evaluación de SAI se consideró la curva de deflexión positiva durante la sístole ventricular (SAIs), derivada de speckle tracking, considerando el promedio de 5 ciclos. Se utilizó Mann Whitney U test y Spearman Rho para análisis estadístico.

Resultados: La edad promedio fue 70±8,2 años y el 70% fueron hombres. El CHA2DS2-VASc score promedio fue 3,1±1 y el promedio de pro-BNP, Di-mero-D y GDF-15 fue 96,1±12,4 pg/ml, 990±140 ng/ ml y 12 ng/ml respectivamente. 15% de los pacientes (n=9) presentaban ACVs en la RNMc al momento del diagnóstico. Se observó, además, que los pacientes con ACV presentaban un SAIs más bajo que los pacientes sin eventos (5,5±1,1% y 14,6±7,3% respectivamente p=0.04). Adicionalmente, se encontró una correlación significativa entre SAIs y pro-BNP, Dimero-D y GDF-15.

Conclusiones: En este trabajo se evidenció que el 15% de los pacientes con FArc presenta ACVs al momento del diagnóstico. El SAIs bajo se correlaciona de forma inversa con los biomarcadores de sobrecarga, trombogénesis, fibrosis auricular y presencia de ACV silente. Estos resultados pueden ser utilizados para una mejor estratificación del riesgo de ACV en pacientes con FA.

Keywords: atrial fibrillation; stroke; echocardio-graphy; strain, atrial


Abstract

Introduction: Atrial myopathy and fibrosis constitute a pro-arrhythmic and pro-thromboembolic substrate in patients with atrial fibrillation (AF). Recent studies using left atrial strain (LAS) have shown that LAS contributes to predict AF recurrence in patients with paroxysmal AF. The association between LAS and cardiac biomarkers in predicting silent stroke (SS) in patients with new AF has not been studied.

Aim: The association of LAS and cardiac biomarkers contribute to predict SS in patients with new AF.

Methods: We have prospectively evaluated 57 consecutive patients with new AF (first episode with less than 8 weeks of evolution). Baseline clinical characteristics and blood samples for determinations of Pro-BNP, D-Dimer and GDF-15 were obtained. Brain magnetic resonance (BMRI) and 2D Echo were performed within 3 days. In sinus rhythm, the positive deflection during ventricular systole of the LAS curve derived from speckle tracking was considered (mean of 5 cycles) (LASS). Mann Whitney U test and Spearman Rho were used for statistical analysis.

Results: Mean age was 70±8,2 years, 70% were men. The mean CHA2DS2-VASc score was 3,1±1. Mean pro-BNP, D-Dimer and GDF-15 were 96,1±12,4 pg/ml, 990±140 ng/ml and 12 ng/ml, respectively. Fifteen percent of patients (n=9) had evidence of previous SS in BMRI. Patients with SS had significantly less LASS than patients without events (5,5±1,1% and 14,6±7,3% respectively p=0,04). In addition, a significant correlation between LASs and pro-BNP, D-Dimer and GDF-15 was found.

Conclusion: Evidence of SS was found in 15% of patients with new AF. This was associated with LASs impairment, which was inversely correlated with cardiac biomarkers of LV overload, thrombogenesis and LA fibrosis. These findings could be utilized for a better risk stratification of stroke in patients with new AF.

Keywords: atrial fibrillation; stroke; echocardiogra-phy; strain, atrial


 

Introducción:

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca más prevalente en la población adulta a nivel mundial1. Como tal, es responsable de múltiples complicaciones cardio-vasculares2 y consiguientemente altos costos en salud pública y rehabilitación3. Una de las complicaciones más frecuente y temida de la FA es el accidente cerebrovas-cular (ACV) el que puede ser subclínico (accidente cere-brovascular silente, ACVs) en un porcentaje variable de casos, progresando al deterioro cognitivo2. Lo anterior determina mortalidad, secuelas de invalidez y pérdidas en términos de productividad mundial4. Se ha utilizado el Score de CHA2DS2-VASc como marcador y predictor de ACV observándose un-subgrupo de pacientes que, a pesar de no tener Scores predictores habituales altos o teniendo un manejo adecuado de acuerdo con su riesgo, presentan ACV generando la necesidad de complementar los Scores habituales.

En los últimos años se ha conocido que la miopatía y fibrosis auricular representan, en parte, el sustrato pro-trombótico y proarrítmico en pacientes con FA5. Se ha reportado que múltiples biomarcadores (BM) asociados a estados protrombóticos, inflamatorios, de stress mio-cárdico y envejecimiento endotelial, se correlacionan con el aumento del riesgo de ocurrencia, recurrencia y complicaciones de la FA como el ACV6,7. Entre éstos se encuentran el Pro-BNP (stress miocárdico)8, Dímero-D (estados protrombóticos)9, PCR Ultra sensible (marcador de inflamación)10 y otros emergentes como GDF-15 que representa un marcador de fibrosis y envejecimiento tisular11. Todos los anteriores se asocian directa o indirectamente con mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y se pueden encontrar elevados en pacientes con FA6-10.

Por otro lado, estudios con ecocardiografía han confirmado que el diámetro auricular izquierdo aumentado, el área auricular izquierda elevada y la disfunción ventricular izquierda se relacionan con una mayor prevalencia de FA y eventos CV12. Más recientemente se ha utilizado la evaluación de la deformidad de la pared (strain auricular) en los distintos ciclos cardíacos, como un marcador de función de esta cavidad13. Mediante nuevas técnicas ecocardiográficas, se puede medir a través de marcadores acústicos (speckle tracking), el strain auricular izquierdo (SAI) el cual se ha correlacionado inversamente con re-currencia de AF y con desarrollo de FA post operatoria en pacientes sometidos a cirugía coronaria5,14. No se conoce la relación entre biomarcadores, SAI y los eventos CV en pacientes con FA.

Es por esto, que en el siguiente estudio se planteó como objetivo establecer la relación de biomarcadores como Pro-BNP, Dímero-D, GDF-15 y SAI como predictores de ACV en pacientes con FA de reciente comienzo (FArc) y evaluar su asociación con SAI.

Métodos:

Se realizó un estudio prospectivo, caso incidentes, que permitió reclutar pacientes con FArc entre el 3 de junio del año 2013 hasta el 30 de Julio del 2015. Éste protocolo de investigación fue aprobado por el comité de ética de la Pontificia Universidad Católica y Fondecyt en Mayo de 2013.

Se definieron como criterios de inclusión pacientes mayores de 18 años y FA no valvular de comienzo reciente. Fueron criterios de exclusión edad < de 18 años, imposibilidad de firma de CI, estados inflamatorios, trastornos hidroelectrolíticos, endocrinopatías y otras comorbilida-des serias.

Posterior a la obtención del CI se realizó la recolección de información clínica, mediante ficha de recolección de datos generales, examen físico, cálculo de Score de CHA2DS2-VASc, y se recolectaron muestras de sangre periférica para determinación de Pro-BNP, Dímero-D y GDF-15. El análisis de BM se realizó mediante analizador flexible Luminex 200 que permite identificación de BM a través de citometría de flujo para muestras sanguíneas.

Se practicó, además, RNM cardíaca según protocolo convencional, enfatizando el realce en T2 que permite evaluar lesiones recientes y tardías. Posteriormente, las imágenes fueron analizadas por uno de los coinvestigadores y el equipo de Neuroradiología de la Pontificia Universidad Católica de Chile, quienes confeccionaron informes que fueron discutidos en conjunto. Concomitantemente, se realizó un ecocardiograma transtorácico (ETT) a cada paciente, durante los primeros 3 días de inclusión al estudio y en ritmo sinusal. El ETT fue realizado según las normas internacionales del templado para ecocardiografía, y para la evaluación de SAI se consideró la guía de estandarización para la realización de SAI13. Ésta norma establece el análisis de la primera curva de deflexión positiva auricular durante el sístole ventricular, derivada de speckle tracking y que considera el promedio de 5 ciclos consecutivos (SAIs) (Figura 1).

Una vez obtenido los datos, agrupados y ordenados se calcularon promedios, medianas, DS y se utilizó Mann Whitney U test y Spearman Rho, para análisis estadístico.

Figura 1 - Evaluación de SAIs mediante speckle tracking

Resultados:

El 10% de los pacientes que consultan por palpitaciones, en el servicio de urgencia de la Pontificia Universidad Católica de Chile, presentan FArc y el 80% de estos pacientes requirió hospitalización. Así, se logró reclutar 57 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión en un periodo de 2 años.

La edad promedio fue 70 ± 8,2 años y el 70% de los reclutados fueron hombres. Los factores de riesgo cardiovascular más prevalentes fueron hipertensión arterial (HTA) 86% y dislipidemia (DLP) en 30% de los pacientes (Tabla 1). La medicación utilizada al momento de consultar predominantemente fueron antihipertensivos y estatinas (Tabla 2).

Tabla 1 - Antecedentes clínicos de los pacientes.

Tabla 2 - Fármacos utilizados por los pacientes

El motivo de consulta más común fue palpitaciones en un 80% de los casos y en un 20% insuficiencia cardíaca. Se observó que un 15% de los pacientes (n=9) presentaban ACVs en la RNMc al momento del diagnóstico, sin historia clínica previa de focalización o ACV. Mediante ecocardiografía se encontró una fracción de eyección de VI promedio de 50,9 ± 6,2 %, diámetro auricular izquierdo (DAI) promedio de 43,1 ± 4,3 mm (Tabla 3) y se evidenció que los pacientes con ACVs presentaban un SAIs significativamente menor con respecto a los pacientes sin eventos (5,5±1,1% y 14,6±7,3% respectivamente p=0.04) (Figura 2). No hubo diferencias significativas entre área y diámetro auricular izquierda entre los pacientes con y sin eventos vasculares cerebrales (Tabla 4). El CHA2DS2-VASc Score promedio fue de 3,1±1 puntos, dado predominantemente por edad y HTA, sin diferencias significativas entre los grupos con y sin eventos (Tabla 4).

Figura 2 - Correlación de SAIs y presencia de ACV

Tabla 3 - Ecocardiograma basal

Tabla 4 - Tamaño de Aurícula izquierda y puntaje CHA2DS2-VASc

Con respecto a los biomarcadores obtenidos, el promedio de Pro-BNP, Dímero-D y GDF-15 fue de 96,1±12,4 pg/ ml, 990±140 ng/ml y 12 ng/ml respectivamente (Valores de referencia en Tabla 5). Adicionalmente, se encontró una correlación significativa e inversa entre SAIs, Pro-BNP, Dímero-D y GDF-15 (Tabla 6).

Tabla 5 - Nivel de Biomarcadores

Tabla 6 - Correlación entre valor de Biomarcadores y SAIs

Discusión:

La FA es una de las manifestaciones tardías de un síndrome crónico caracterizado por envejecimiento, estrés miocárdico, remodelado, cicatrización e inflamación miocárdica5. Éste fenómeno se inicia a edades tempranas en pacientes con factores de riesgo como HTA mal controlada o enfermedad coronaria, que determinan aumentos de presiones de fin de diástole del ventrículo izquierdo, remodelado auricular y finalmente dilatación auricular izquierda.

Así, se ha descrito que posterior al primer "evento" transcurren alrededor de 15 a 20 años para el desarrollo de FA15 lo que se correlaciona de forma directa con la edad de los pacientes reclutados y la presencia de HTA como comorbilidad predominante (80%). Lo anterior nos vuelve a recalcar que la pesquisa clínica a través de arritmias, palpitaciones, disnea, insuficiencia cardíaca, como ocurre en este trabajo, representan el fracaso del screening precoz y prevención primaria en pacientes con esta patología.

Uno de los resultados más importantes de nuestro estudio fue el hallazgo de ACVs en el 15% de los pacientes a su ingreso al estudio. En un estudio previo de pacientes con FA paroxística encontramos evidencia de 14% de ACVs en RNMc al momento del ingreso16. Más recientemente Mjung-Jin Cha y cols17 han encontrado evidencias de ACVs en el 28% de pacientes estudiados con RNM. Esta cifra más alta se debe probablemente a que en ese estudio se incluyeron pacientes valvulares. En otro estudio de pacientes con FA y antecedentes neurológicos evaluados también con RNM, se encontró un porcentaje elevado de ACVs, los que en su evolución alejada experimentaron deterioro cognitivo18. La no utilización de rutina de estudios radiológicos para evaluar la circulación cerebral ha llevado a reconocer solo los ACVs con manifestaciones clínicas y en este sentido el puntaje CHAD2S2 Vasc ha sido de gran utilidad19, a pesar de sus claras limitaciones.

Otro de los hallazgos novedoso de nuestro estudio fue el comprobar que los pacientes con FArc y ACVs tenían evidencias de una disfunción contráctil precoz de la aurícula izquierda al evaluarla con la técnica de SAIs. Los estudios efectuados con esta técnica han permitido demostrar que los pacientes con SAIs alterado tienen propensión a mayor recurrencia de FA en pacientes con FA paroxística20. Estudios efectuados por nuestro grupo han demostrado también que el SAI alterado predice el desarrollo de FA post operatoria en paciente sometidos a cirugía cardíaca21 y que estas alteraciones se correlaciona con la mayor edad22.

El tercer hallazgo interesante de nuestro estudio fue comprobar que las alteraciones de la función auricular se asociaban en forma inversa con elevación de marcadores de disfunción miocárdica como el Pro-BNP, Dímero-D - marcador de riesgo de trombosis - y con el GDF15, marcador de fibrosis miocárdica. En subestudios de grandes ensayos clínicos como RE-LY y ARISTOTLE se reportó elevación de Pro-BNP y troponinas en pacientes con FArc y se ha planteado que estos BM agregarían una mayor especificidad al puntaje CHAD2S2 VASc.

Por otro lado, se sabe que manifestaciones tardías de disfunción miocárdica como dilatación auricular izquierda, aumento de volumen auricular y disfunción ventricular izquierda se asocian a incidencia, recurrencia y complicaciones como ACVs en pacientes con y sin FA23. En este trabajo no se observó correlación entre estos hallazgos ecocardiográficos y ACVs como ha sido descrito en la literatura.

Entre las limitaciones de nuestro estudio debemos considerar que el tamaño muestral analizado es aun reducido y deberemos esperar una casuística mayor en la medida que se desarrolla el proyecto Fondecyt actualmente en marcha. Sin embargo, los hallazgos iniciales pueden contribuir a una mejor estratificación de riesgo de pacientes con FA de reciente comienzo.

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Recibido el 3 de abril 2017 / Aceptado el 4 de agosto 2017

Investigación realizada en dependencias del Hospital Clínico y Centro de Investigación Clínica, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Proyecto Fondecyt 1141137 (R. Corbalán).

Correspondencia a:

Dr. Marcelo Potthoff N

marcelo.potthoff@gmail.com

+ 56 9 94500062

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