Diabetes mellitus y cardiopatía isquémica

Estudios epidemiológicos han mostrado de manera consistente que individuos con DM2 tienen el doble de riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, en comparación con individuos sanos^{9) - (11}. Aunque se observa una asociación consistente entre el control glicémico y la enfermedad cardiovascular, el efecto del control glicémico estricto parece no reducir el riesgo cardiovascular en estos pacientes. Este hallazgo se ejemplificó en el estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), en el cual hubo un control glicémico intensivo, sin embargo, debió ser suspendido debido a un aumento en el número de muertes cardiovasculares¹³. Por otra parte, el estudio clínico ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) permitió descartar la presión arterial como marcador inicial en el diagnóstico de cardiopatía isquémica en pacientes con DM2, estableciendo al riesgo vascular como parámetro valioso y determinante de los protocolos de tratamiento apropiados en estos pacientes^16),(17.

La emisión de informes detallados y explicativos sobre los resultados obtenidos de estos ensayos clínicos se dificulta, ya que los mecanismos responsables del alto riesgo de enfermedad cardiovascular que acompaña a la DM2 y posiblemente al metabolismo alterado de la glucosa siguen siendo poco conocidos⁷. Como se mencionó anteriormente, existe fuerte evidencia de que los factores de riesgo convencionales, como la hipertensión arterial, la obesidad y la dislipidemia, no explican completamente el alto riesgo de enfermedad cardiovascular¹⁶. Sin embargo, resultados de estudios básicos in vitro, en modelos experimentales y en pacientes diabéticos sugieren varios mecanismos que apuntan a que la hiperglicemia podría afectar la aterogénesis a nivel de la pared arterial^{7), (11), (20}.

En la patogenia de los eventos cardiovasculares, se ha evidenciado que los factores de riesgo poseen un efecto independiente y no sinérgico.^{7) - (9} Sin embargo, se ha postulado que las personas con DM2 son propensas a las consecuencias asociadas a la disfunción endotelial. Esto implicaría un efecto potenciador entre DM2 y disfunción endotelial en la génesis y desarrollo de la cardiopatía isquémica^{9) - (23} (Figura 1).

Desde un punto de vista clínico, la detección de la interacción entre los factores de riesgo es importante porque identifica los objetivos terapéuticos clave, por tanto, las intervenciones dirigidas a dichos factores de riesgo son potencialmente más eficaces que el tratamiento de los factores de riesgo que no interactúan^{9), (11), (16}.

En consecuencia, puede existir un círculo vicioso entre la disfunción endotelial y la DM^{29), (23}. El mecanismo que podría explicar a este fenómeno es una asociación bidireccional entre la disfunción endotelial y la DM2, en la que la disfunción endotelial puede actuar como causa y también como consecuencia de DM^{27), (23}. Por un lado, la DM2 conduce a la disfunción endotelial mediante, la formación de productos finales glicosilados, la acumulación intraendotelial de glucosa y el aumento del estrés oxidativo; y por otro lado, la disfunción endotelial causa o agrava la DM2 al deteriorar el acceso oportuno de glucosa e insulina a sus tejidos blanco^{11), (23), (30} (Figura 1).

Mecanismos moleculares de la cardiopatía isquémica en el paciente diabético

Se han descrito múltiples mecanismos que explican una ateroesclerosis acelerada y el incremento de riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con DM2.

A continuación, se revisa el efecto de la hiperglicemia, dislipidemia y la inflamación en el daño vascular acelerado y el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes diabéticos.

Efectos de la hiperglicemia en pacientes diabéticos

La hiperglicemia puede provocar complicaciones vasculares por diferentes mecanismos. Las altas concentraciones de glucosa pueden activar al factor transcripcional NF- kB, el cual puede desencadenar la expresión de varios genes en células endoteliales, macrófagos derivados de monocitos y células de músculo liso vascular⁷. La activación del factor transcripcional NF-kB promueve vías pro-inflamatorias y puede ser activado por el receptor de reconocimiento de patrones y/o por el receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE).

Los productos finales de glicación avanzada (AGEs) son un grupo heterogéneo de moléculas generadas por medio de reacciones no enzimáticas de glicación de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos con azúcares reductores (p.ej. glucosa) para formar productos de glicación temprana, también conocidos como productos de Amadori (Figura 2). Los productos de glicación temprana posteriormente se oxidan, deshidratan y entrecruzan para generar los diversos AGEs⁸. Una mayor formación de AGEs ocurre en condiciones, tales como la DM y el envejecimiento.

Hay evidencia que muestra que los AGEs contribuyen al desarrollo y progresión de disfunción cardiovascular mediante tres mecanismos básicos: 1) Entrecruzamiento con proteínas de la matriz extracelular, afectando las propiedades mecánicas de los tejidos, 2) Entrecruzamiento con proteínas intracelulares, alterando sus funciones fisiológicas, y 3) Unión a sus receptores de superficie RAGE para inducir múltiples cascadas de señalización¹².

Por otro lado, la glucosa aumenta el estrés oxidativo, ocasionando diversos efectos lesivos en la pared arterial. La auto-oxidación de la glucosa estimula la formación de diversas especies reactivas del oxígeno (ROS) como el anión superóxido, el cual promueve la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Hay evidencias que muestran un aumento en la oxidación de las lipoproteínas en los pacientes con DM2, el cual se correlaciona con un control glicémico inadecuado. Las reacciones de glico-oxidación contribuyen a la enfermedad macrovascular en pacientes diabéticos al dañar tejidos en el microambiente local de la pared arterial. Las vías que conducen a estas reacciones incluyen la generación del anión superóxido en la mitocondria, generación de NADPH en los macrófagos, o un mecanismo sensible al estrés oxidativo que genera radicales hidroxilo⁷.

Estudios experimentales muestran que la hiperglicemia favorece la adhesión de monocitos a las células endoteliales por activación del factor transcripcional NF-kB, quien incrementa la expresión de diversos genes asociados a inflamación, incluyendo moléculas de adhesión que promueven la adhesión de los monocitos a las células endoteliales.

La expresión de estas moléculas de adhesión pueden ser el resultado de un desbalance en la producción de óxido nítrico (NO), debido a que los factores que incrementan la producción de NO inhiben la síntesis de estas moléculas de adhesión^{14), (15}. La inhibición de la producción de NO por las células endoteliales mediada por la hiperglicemia y los AGEs se asocia a un desbalance de la vasodilatación dependiente del endotelio, un marcador temprano de daño vascular^{7), (18}. La hiperglicemia y los AGEs estimulan la producción de superóxido en las células endoteliales, en parte por la activación de la NADPH oxidasa¹⁹, lo cual provee una conexión entre hiperglicemia, AGEs y estrés oxidativo¹⁴.

Tanto la hiperglicemia como los AGEs se asocian con el incremento en la activación de los monocitos circulantes. Los monocitos cultivados en altas concentraciones de glucosa o aquellos aislados de pacientes con pobre control glicémico se encuentran en un estado activado e inflamatorio, lo que se evidencia con la sobreexpresión de citoquinas como interleukinas (IL) 1β e IL6 junto a la expresión de moléculas quimoatractantes de monocitos^{21), (22}. Estos cambios inflamatorios se asocian con la activación de la proteína kinasa C (PKC), activación del NF-kB y el aumento de la generación de superóxido, los tres son responsables del estrés oxidativo que ocurre en presencia de la hiperglicemia. Los monocitos que ingresan al espacio endotelial en respuesta a factores quimotácticos, proliferan y se diferencian a macrófagos, los cuales se acumulan en la pared arterial. No obstante, la hiperglicemia no es suficiente para estimular la prolife ración de los macrófagos, en combinación con hiperlipidemia se estimula la proliferación de los macrófagos por una vía que involucra la oxidación de las LDL dependiente de glucosa.

Estudios in vitro muestran que las altas concentraciones de glucosa estimulan la proliferación de células del músculo liso vascular. A medida que las lesiones ateroescleróticas progresan, las células del músculo liso vascular migran de la media a la íntima, donde proliferan, generan factores de crecimiento y participan en la formación de la capa fibrosa. Se observan resultados similares con la exposición a AGEs y altas concentraciones de insulina, que frecuentemente acompañan a la hiperglicemia en pacientes con DM2. Así mismo, la hiperglicemia se asocia con la generación de proteoglicanos, pérdida del contenido de elastina en la íntima e incremento en la fragmentación de la elastina, lo que conduce a un incremento en la retención de LDL en la pared arterial contribuyendo de esa forma a la ateroesclerosis. La retención de LDL también se favorece con la acumulación de colágeno sintetizado por las células del músculo liso vascular, el cual en presencia de hiperglicemia sufre reacciones no enzimáticas de glicación, lo que mejora su unión a las LDL⁷.

Efectos de la dislipidemia en pacientes diabéticos

La dislipidemia observada en los pacientes diabéticos está fuertemente relacionada con la ateroesclerosis. La DM2 se caracteriza por aumentos en las concentraciones del colesterol LDL y de las lipoproteínas VLDL y quilomicrones, disminución de la concentración del colesterol HDL y alteraciones en la composición de las lipoproteínas. Las VLDL y quilomicrones aumentan en estados de ayuno o postprandial en pacientes con DM2. El papel de estas lipoproteínas en el desarrollo de la ateroesclerosis en pacientes diabéticos es aún controversial⁷. Sin embargo, evidencia in vitro apoyan su efecto pro aterogénico en la pared vascular. Las lipoproteínas enriquecidas en triglicéridos favorecen el fenotipo pro-inflamatorio de las células endoteliales y macrófagos e inducen apoptosis en las células endoteliales y acumulación de lípidos en los macrófagos²⁴. Además, estas lipoproteínas inducen la sobreexpresión de TNF-α y receptores de adhesión en macrófagos, lo que conduce a una mayor adherencia de monocitos a las células endoteliales²⁵ (Figura 3).

Está bien establecido que el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) es un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares²⁶. Los pacientes con DM2 podrían no tener concentraciones de LDL-C sustancialmente mayores que los individuos sanos, pero para cualquier concentración de LDL-C, los pacientes diabéticos, generalmente, presentan un aumento en las partículas de LDL, usualmente más pequeñas, densas, pobres en lípidos y que tienden a acumularse en la circulación. Además, presentarán altas concentraciones de apolipoproteína B (ApoB)⁷. Estas partículas de LDL entran rápidamente a través de la pared vascular y pueden ser tóxicas para las células endoteliales, causar mayor producción de factores procoagulantes, ser oxidadas e inmovilizadas más rápidamente por los proteoglicanos presentes en la pared arterial y de esta forma estimular el desarrollo del proceso de aterogénesis.

Por otro lado, los pacientes con DM2 presentan bajas concentraciones de colesterol en las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y bajos niveles circulantes de la apolipoproteína AI (ApoAI)^{7), (27}. Por lo que es de esperar un efecto perjudicial en el contenido de colesterol en la pared vascular. El transporte reverso de colesterol que realizan las HDL se ve limitado, no sólo por la disminución en su concentración, sino también por procesos como la exposición a proteínas glicosiladas, glicación de la ApoAI y cambios en la composición de las lipoproteínas²⁸. Los macrófagos aislados de individuos con bajas concentraciones de HDL-C presentan un fenotipo pro-inflamatorio, lo que podría explicar en parte su contribución al proceso de ateroesclerosis²⁹.

Mecanismos de inflamación y aterosclerosis en pacientes diabéticos

Diferentes estudios permitieron establecer el papel de las células inflamatorias (macrófagos y linfocitos T) y mecanismos inflamatorios (liberación de citoquinas) en la patogénesis de la aterosclerosis. Es difícil establecer una relación causa-efecto entre la DM2 y la aterosclerosis en términos de inflamación, pues se sabe que este proceso está implicado en la patogénesis de ambas patologías.

La hiperglicemia y dislipidemia característicos de la DM2 conducen a una respuesta inflamatoria del endotelio. Las respuestas endoteliales clásicas pro ateroscleróticas: expresión de moléculas de adhesión, secreción de quimoquinas y proteínas de coagulación (inhibidor del activador del plasminógeno-1, factor tisular), liberación de mediadores vasoactivos (NO endotelial y bradiquininas) son inducidas o reguladas por estímulos inflamatorios en modelos in vitro e in vivo de diabetes.

Los linfocitos al ser activados por estímulos metabólicos producen señales proinflamatorias importantes para los macrófagos derivados de monocitos y las células de músculo liso vascular. Los macrófagos pueden responder de forma directa a las anormalidades comunes en la DM2 como son la hiperglicemia, ácidos grasos libres e hipertrigliceridemia, aumentando la respuesta inflamatoria.

Varios estímulos y procesos celulares están implicados en los efectos de los macrófagos en la aterosclerosis incluyendo el aumento de la formación de células espumosas, liberación de metaloproteinas de la matriz, secreción de factores de crecimiento y citoquinas. Estos efectos muestran la conexión entre resistencia a la insulina, inflamación y aterosclerosis (Figura 4).

Un regulador central de la inflamación es NF-kB, un complejo transcripcional activado por varios estímulos, incluyendo citoquinas, LDL oxidado, lipopolisacárido y estrés oxidativo. NF-kB regula la modificación oxidativa de las LDL, la expresión de citoquinas y quimoquinas, crecimiento y diferenciación de los macrófagos, apoptosis y proliferación celular de las células del músculo liso vascular. Tanto NF-kB, sus proteínas regulatorias (p.ej. IkB) y sus blancos se han implicado en la sensibilidad a la insulina y la aterosclerosis. NF-kB se activa por factores comúnmente alterados en DM2, incluyendo ácidos grasos libres, glucosa, AGEs y algunos receptores tipo toll (TLR).

Algunos blancos regulados por NF-kB se asocian al desarrollo de la aterosclerosis diabética, incluyendo TNFα. Estos incrementan la resistencia a la insulina, TLRs y resistina. Los efectos anti-inflamatorios y anti-ateroscleróticos de PPARγ se deben probablemente a la inhibición del NF-kB.

Se han propuesto diversos mecanismos que explican como la glucosa genera daño celular y subsecuente inflamación. Las células frente a un incremento excesivo de las concentraciones intracelulares de glucosa activan vías de daño celular e inflamación. Estos mecanismos incluyen la activación de la PKC y producción de polioles, los que promueven estrés oxidativo, e incrementan la activación de la vía de las hexosaminas, mayor incremento en las especies reactivas de oxígeno y estrés mitocondrial.

Diversos grupos de investigación proponen que el estrés del retículo endoplásmico (RE) es un evento crucial en la promoción de inflamación. El estrés de RE y la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) puede ser inducido por hipoxia, hiperglicemia y aumento de las concentraciones de ácidos grasos. El estrés de RE, presente en el hígado y el tejido adiposo, puede activar vías que conducen a oxidación e inflamación, y han sido implicados tanto en DM2 como aterosclerosis.

Manejo clínico y terapias convencionales

En los últimos años se ha optimizado el manejo clínico de la diabetes mediante la introducción de nuevas opciones terapéuticas, sin embargo, es importante valorar el efecto del tratamiento hipoglicemiante sobre el sistema cardiovascular, debido a la alta morbi-mortalidad asociada en los pacientes diabéticos. Si bien la disminución de la glucosa plasmática reduce de por sí el daño endotelial algunos fármacos presentan efectos adicionales (Tabla 3).

La metformina, fármaco de primera línea en el tratamiento de la diabetes, ha mostrado disminuir significativamente los eventos de infarto al miocardio aún a los 10 años de seguimiento^{37), (38}. Se postula que el mecanismo de acción es la disminución de ROS, lo que disminuiría el daño endotelial, característica principal en la aterosclerosis³⁹.

Los inhibidores de DDP-4 (gliptinas) reducen los triglicéridos y la presión arterial, factores de riesgo cardiovascular. Además, se constató en un modelo murino de isquemia miocárdica que disminuye el tamaño de infarto y mejora la funcionalidad miocárdica⁴⁰. Sin embargo, en los ensayos clínicos SAVOR-TIMI, EXAMINE Y TECOS, las gliptinas no mostraron ser superiores al tratamiento con otros fármacos^{41) - (43}. La evidencia actual sobre el efecto cardiovascular de los análogos de GLP-1 no es concluyente debido a que si bien ha mostrado poseer efectos benéficos en estudios animales y acciones pleiotrópicas que reducen el riesgo cardiovascular^{44), (45}, existe discordancia en los ensayos clínicos. El estudio (ELIXA) que utilizó lixisenatide no observó beneficios. Sin embargo en el estudio (LEADER), liraglutide disminuyó el riesgo de muerte de causa cardiovascular, eventos de infarto del miocardio de forma significativa^{46), (47}.

El estudio EMPA-REG evidenció la disminución de muerte por causa cardiovascular del inhibidor SGTL2 empaglifozina. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en eventos de infarto del miocardio. Aunque se desconoce el mecanismo de acción de este fármaco se postula que puede deberse a sus efectos hemodinámicos, disminución de la presión arterial y mejoría de la función cardiovascular.

Nuevas opciones: Terapia génica y blancos moleculares

La investigación de las vías y procesos biológicos presentes tanto en la DM2 y cardiopatía isquémica podría abrir la puerta a nuevos blancos terapéuticos.

El descubrimiento de genes asociados a ambas enfermedades supone la posibilidad de identificación de mecanismos moleculares adicionales, lo que ofrece nuevas alternativas terapéuticas. La terapia génica representa el manejo ideal de distintas enfermedades, se basa en la modulación de genes anómalos o ausentes de manera individualizada. Sin embargo, aún existen dificultades técnicas para la aplicación y uso de esta prometedora herramienta. No obstante, la identificación de nuevos loci involucra blancos moleculares que pueden ser abordados con medi camentos ya existentes, éstos incluirían al Icosapento, un ácido graso poliinsaturado que se encuentra en el aceite de pescado, el cual es un agonista de FFAR1 y PPARG⁴⁸⁾ e inhibidor de COX1/ COX2^{48), (49} y, a través de ensayos clínicos (ANCHOR), ha mostrado disminuir factores de riesgo de éste círculo vicioso formado entre la DM2 y el daño endotelial (triglicéridos y HDL-C)⁴⁹.

También se han identificado polimorfismos que correlacionan con la cardiopatía coronaria subclínica en familias con DM2. Específicamente, la variación genética de los genes PON1, PON2 y LPL, los cuales parecen contribuir a la calcificación arterial, ha dado paso a investigaciones que ahonden las vías moduladas por estos genes, las cuales podrían ser dianas terapéuticas útiles para individuos portadores de alelos de riesgo³⁵.

Otro gen candidato plausible es el FABP4, el cual codifica la proteína de unión a ácidos grasos de adipocitos, también conocida como aP2. Los modelos de ratones deficientes en aP2 muestran protección contra la aterosclerosis y un fenotipo antidiabético⁵⁰. Además, la inhibición de aP2 reduce la aterosclerosis, los niveles de glucosa e insulina y los triglicéridos en estudios in vivo⁵¹; por tanto se han iniciado investigaciones que abordan la inhibición de esta vía a través de un anticuerpo monoclonal, lo cual constituiría un potente recurso en el manejo dual tanto de la hiperglicemia como aterosclerosis en pacientes con DM2⁵²