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Introducción
Estimaciones del año 2018 indican que 5.400 chilenas fueron diagnosticadas con cáncer de mama (CM) y 1.700 murieron por la enfermedad; siendo, por tanto, la principal causa de muerte por cáncer en mujeres en nuestro país1. Es una enfermedad heterogénea, donde se han identificado al menos 4 subtipos diferentes, basados en sus características clínicas, histológicas y moleculares (Tabla 1)2. Aquellos CM que no expresan el receptor de estrógenos (RE), progesterona (RP) y tampoco sobreexpresan/amplifican el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2), se denominan triples negativos (TN). El cáncer de mama triple negativo (CMTN) presenta frecuentemente una elevada tasa de proliferación, alteración en genes de reparación del ADN y mayor inestabilidad genómica3. Ello le confiere mayor sensibilidad a la quimioterapia (QT), a drogas que tienen como blanco defectos en la reparación del DNA (inhibidores de la poli-adenosina difosfato ribosa polimerasa: PARPi) y a inhibidores de puntos de control (checkpoint) inmunes. Recientemente, se han incorporado a la QT convencional nuevas estrategias de manejo sistémico, que incluyen drogas con blancos moleculares y que requieren para su indicación la determinación de biomarcadores4. Presentamos una revisión del tema, enfocada en las características del CMTN, la evidencia que sustenta el manejo sistémico actual de este subtipo y una reflexión de los desafíos en nuestro país con respecto a su caracterización y manejo.
Tabla 1 Clasificación patológica y molecular, pronóstico y tratamiento por subtipo del cáncer de mama
| Luminal A | Luminal B | HER2-enriquecido | Triple Negativo | |
|---|---|---|---|---|
| Característica molecular | RE+/HER2- | RE+/HER2+/- | HER2+ | RE-/RP-/HER2- |
| Definición patológica | RE+ ≥ 1% | RE+ ≥ 1% | HER2 IHQ: 3+ o FISH + | RE-/RP-/HER2- por IHQ |
| Molécula efectora | REα | REα | HER2 | Desconocido |
| Niveles de Ki67 | Bajo | Alto | Alto | Alto |
| % de casos | 45% | 35 | 15-20% | 10-15% |
| SG 5 años (etapa I) | ~99% | >90% | ~94% | ~85% |
| SG (etapa IV) | 4-5 a. | 2-3 a. | 5 a. | 1 a. |
| Terapia sistémica | TE | TE/QT | QT+ Anti-Her2 | QT+ inmunoterapia |
Abreviaciones: RE: receptor estrógeno; HER2: receptor para el factor de crecimiento epidérmico tipo 2; RP: receptor progesterona; IHQ: inmunohistoquímica; FISH: hibridación in situ con inmunofluorescencia; Ki67: antígeno de proliferación celular; SG: sobrevida global; TE: terapia endocrina; QT: quimioterapia.
Materiales y Método
Junto a una breve revisión narrativa, revisamos la evidencia actual de la terapia del CMTN. Realizamos una búsqueda en PUBMED, con los términos “triple negative”, “breast cancer”, excluyendo CM “HER2 positive” y “hormone-dependent”. La última búsqueda se hizo el 02-05-2020 con los filtros: “clinical trial”, “humans” y “published in the last 5 years”. Aplicando estos filtros se obtuvo 132 citaciones, de las cuales 27 eran estudios clínicos fase III en pacientes con CMTN.
Extracción de datos en artículos obtenidos de la revisión de PUBMED
Se obtuvo: número de pacientes incluidos, tratamiento y escenario del tratamiento, resultados en sobrevida libre de progresión (SLP) y sobrevida global (SG).
Aspectos generales del CMTN
En los registros poblacionales de cáncer no existen datos acerca de la incidencia de CMTN a nivel nacional. Hemos reportado que el 11% de nuestros pacientes con CM presentan este subtipo (Figura 1)5; por tanto, estimamos que aproximadamente 600 mujeres serán diagnosticadas con CMTN anualmente en Chile.
Figura 1 Distribución de cáncer de mama por subtipo en una cohorte de pacientes chilenas en una institución universitaria (1997-2018). Abreviaciones: HER2: receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2.
El subtipo TN se ha descrito con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, con historia familiar de síndromes asociados a CM u ovario, y en latinos y afroamericanos. Se asociaría a obesidad, en particular en mujeres premenopáusicas; nuliparidad y ausencia de lactancia6,7.
Se caracteriza por presentar recaídas tempranas (habitualmente antes de los primeros 5 años tras el diagnóstico) y mayor tendencia a debutar en etapas avanzadas, principalmente con metástasis viscerales8. La Figura 2 muestra la SG a 5 años reportada por nuestro grupo, según etapa de la enfermedad5.
Figura 2 Sobrevida global a 5 años en pacientes chilenas con cáncer de mama triple negativo según etapa.
La definición clásica del CMTN implica ausencia de expresión, a través de inmunohistoquímica, del RE, RP y de HER2. Histológicamente, es una neoplasia pobremente diferenciada, de alta proliferación celular y tasa mitótica y, al igual que otros subtipos, heterogénea, incluyendo subconjuntos de pronósticos variables9. Una forma de subdividirse utilizando inmunohistoquímica es en CMTN basales y no basales; los primeros caracterizados por la expresión de citoqueratinas (CK) 5/6 y del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR 1)10. La determinación de su perfil molecular intrínseco ha distinguido más grupos; algunos con un patrón similar a tumores hormono-dependientes y otros que expresan el receptor de andrógenos, por ejemplo. No obstante, esta clasificación por subtipos moleculares aún no es aplicable enteramente a la práctica clínica en nuestra realidad, al no tener un correlato terapéutico definido y reservado por ahora, en muchos casos, a su aplicación en ensayos clínicos (Tabla 2)10,11. Para entender y contextualizar el desarrollo de terapias moleculares recientes en CMTN, revisaremos algunos aspectos generales de biomarcadores asociados a su clasificación y respuesta a terapias sistémicas.
Tabla 2 Terapias dirigidas según subtipo de cáncer de mama triple negativo
| Subtipo de CMTN | Vías alteradas | Terapias |
|---|---|---|
| Basal | Reparación de ADN | PARPi, platinos |
| Mesenquimal | PI3K/AKT/mTOR, MET, TGF-B, NOTCH | TKI |
| RAL | RA | Antiandrógenos |
| Inmunomodulador | Señalización de la inmunidad | Inhibidores de checkpoint Vacunas |
| HER2 enriquecido | HER2 | Anti HER2 |
Abreviaciones: CMTN: cáncer de mama triple negativo; PARPi: inhibidores de poli-adenosina difosfato ribosa polimerasa; PI3K: fosfatidilinositol 3 quinasa; AKT: proteína quinasa B; mTOR; complejo sensible a rapamicina; MET: transición epitelio-mesénquima; TGF-B: factor de crecimiento transformante b; NOTCH: receptor transmembrana de comunicación yuxtacrino; TKI: inhibidor de tirosina quinasa; RAL: receptores de andrógenos luminal; RA: receptor de andrógenos; HER2: receptor para el factor de crecimiento epidérmico tipo 2.
Biomarcadores asociados a CMTN y terapias moleculares
CK: Las células de la capa externa, a lo largo de la membrana basal del epitelio de los conductos de la glándula mamaria, son reactivas a CK5 y CK6. Su expresión permite por tanto determinar CMTN con fenotipo basal (CK5/6+ y EGFR 1+) y no basal12. El estudio CREATE X mostró beneficio en la SG para el uso de capecitabina post QT neoadyuvante (QTNA) en pacientes con enfermedad residual, particularmente para el subgrupo TN13. El grupo español GEICAM mostró beneficio de esta estrategia sólo para aquellos CMTN con fenotipo no basal14.
Receptor de andrógenos:
Su expresión es variable. Una revisión sistemática reciente mostró que se expresa en un 28% de los CMTN, sin guardar correlación con SG o libre enfermedad15. La terapia con antiandrógenos es una opción en CMTN avanzado16.
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF):
La alteración en la angiogénesis es una parte central en la carcinogénesis de las neoplasias en general. Ensayos clínicos usando un anticuerpo contra VEGF en combinación con QT han mostrado beneficios en las tasas de respuesta y SLP de pacientes con CMTN17. Su uso está limitado dada la ausencia de datos que muestren impacto en SG, sumado a la falta de biomarcadores predictivos para seleccionar pacientes.
Receptor de muerte programada (PD1) y ligando del receptor de muerte programada (PDL-1):
PDL-1 y PD1 son proteínas que actúan como puntos de control (checkpoint) inmunes. Tanto PDL-1, presente principalmente en células neoplásicas, como PD1 en linfocitos T, ayudan a mantener el equilibrio y control del sistema inmune. La unión de PDL-1 a PD1 impide la activación de células T y, por ende su acción citotóxica sobre células neoplásicas (Figura 3). Por tanto, la inhibición farmacológica de esta unión por medio de inhibidores de estos puntos de control inmune, utilizando anticuerpos anti-PDL-1 y anti-PD1, permite que el propio sistema inmune destruya las células tumorales. Aproximadamente el 40% de los CMTN avanzados expresan PDL-1 (en células no tumorales) y serían candidatos para el uso de inhibidores de checkpoint inmunes, con beneficios en SG18,19.
Infiltración de linfocitos (TIL):
Tumores con predominio de linfocitos, definidos como más del 60% de infiltración estromal o tumoral, tienen tasas de respuesta patológica completa (RPC) de 41,7% en comparación con un 2% para tumores sin TIL. También es un marcador de sensibilidad a inhibidores de checkpoint inmunes.
Mutación BRCA:
Los genes BRCA participan de los mecanismos de reparación del ADN. Del total de pacientes con CMTN, hasta un 20%, tendrían mutaciones germinales de genes BRCA, por lo tanto, serían candidatos para el uso de PARPi. PARP es una enzima que participa en otros mecanismos, diferentes a BRCA, para reparar el ADN. La inhibición de PARP, por tanto, es particularmente efectiva en neoplasias que tienen alteraciones de la reparación del ADN por otros mecanismos PARP independientes, como son aquellas células con mutaciones de BRCA (Figura 4). En Chile, la frecuencia de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CM hereditarios, varía entre 15% al 20%, con un predominio de BRCA 120.
A pesar de todos estos biomarcadores y, a diferencia del CM hormono-dependiente, que tiene un marcador específico, predictor de respuesta como es el RE; en la actualidad, la mayoría de los pacientes con CMTN requieren el uso de QT, tanto para el tratamiento de la enfermedad localizada, como en el tratamiento con intención paliativa en etapas avanzadas.
Estrategias actuales de manejo sistémico en cáncer de mama triple negativo
Quimioterapia neoadyuvante
La QT es el tratamiento sistémico aprobado actualmente para el CMTN localizado. Incluye diferentes agentes y formas de administración, pero que no difieren, en la estructura general, de aquella utilizada para otros subtipos. Excepciones serían mayor sensibilidad a la adición de platinos y a la densidad de dosis (menor intervalo de tiempo entre dosis de QT). Pacientes con baja carga de enfermedad y, por tanto, bajo riesgo de enfermedad metastásica (tumores < 0,5 cm, sin compromiso linfonodal: T1aN0), además de pacientes que no toleren el tratamiento, podrían no beneficiarse de la terapia sistémica citotóxica21.
Dada la frecuente alteración en los mecanismos de reparación del ADN presentes en CMTN, se ha demostrado que el uso de platinos (cisplatino-carboplatino) aumenta la tasa de RPC cuando se usa como complemento en neoadyuvancia, aunque sin un efecto significativo y consistente en la SG (Tabla 3)22,23. En nuestra experiencia, en 192 pacientes con CMTN, aquellos que recibieron carboplatino (Cb) neoadyuvante obtuvieron una tasa de RPC mayor, pero no estadísticamente significativa (38% vs 28% p = 0,46) (Figura 5). La obtención de RPC, definida como la desaparición del tumor invasivo en la biopsia quirúrgica post QTNA, se ha asociado con un aumento en SG, lo que permite utilizarla como un marcador sustituto de SG24. Pacientes que no logran RPC, serían potenciales candidatos al uso de capecitabina adyuvante13. El uso de QTNA hoy en día permite no sólo obtener información pronóstica, sino también abrir una ventana terapéutica en la adyuvancia, según los resultados obtenidos en la biopsia quirúrgica25.
Tabla 3 Estudios fase II, uso de platino neoadyuvante en cáncer de mama triple negativo con análisis de sobrevida
| Estudio | n | Ramas | RPC (%) | Sobrevida (HR) | |
|---|---|---|---|---|---|
| SLE | SG | ||||
| GeparSixto22 | 315 | QT | 37 | 0,56 (0,34-0,93) p = 0,022 | 0,60 (0,32-1,12) |
| QT+Cb | 53 | ||||
| CALGB/ALLIANCE23 | 218 | QT | 41 | 0,84 (0,58-1,22) | 1,15 (0,74-1,79) |
| QT+Cb | 54 | ||||
Abreviaciones: CMTN: cáncer de mama triple negativo; RPC: respuesta patológica completa; QT: quimioterapia; Cb: carboplatino; SG: sobrevida global; SLE: sobrevida libre de enfermedad; HR: Hazard ratio.
Quimioterapia en CMTN avanzado
De acuerdo a nuestros datos un 7% de los CMTN debuta con enfermedad metastásica y un 20% de los pesquisados en etapas precoces recurrirá a distancia, la gran mayoría antes de 5 años5,26. La mediana de SG en CMTN avanzado es de 19 meses en nuestros registros, muy por debajo de las sobrevidas que vemos en CM avanzados luminales o HER2+ (Tabla 1). Mientras no existe un esquema definido de QT paliativa para estos casos, guías clínicas sugieren, dependiendo de las terapias usadas en adyuvancia, antraciclinas o taxanos como monodroga en primera línea21, reservando QT combinada para pacientes con alta carga tumoral o en que busquemos rápida respuesta, sin diferencias en SG al comparar con monoterapia. En caso de pesquisar mutaciones BRCA, el uso de platinos ha mostrado tasas de respuesta superiores a taxanos27.
Terapias moleculares aprobadas en cáncer de mama triple negativo
Dada las características biológicas ya descritas del CMTN, principalmente la alteración en mecanismos de reparación del ADN y aumento en la inmunogenicidad por expresión de neoantígenos, se han desarrollado terapias dirigidas a esas características particulares. Los inhibidores de puntos de control (checkpoint) inmunes y PARPi han demostrado eficacia en pacientes seleccionados18,28,29.
El estudio Keynote 522 evaluó la adición de pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal anti PD-1, a un régimen de QTNA que incluía platinos. El análisis inicial mostró una tasa de RPC más alta con la adición de pembrolizumab, y en el análisis interino, un beneficio en sobrevida libre de enfermedad (SLE) independiente de la expresión de PDL-130(Tabla 4).
Tabla 4 Estudios fase 3 con inhibidores de checkpoint inmunes, con resultados positivos en cáncer de mama triple negativo
| Estudio | Pacientes | n | Ramas | RPC (%) | SLE/P HR | SG HR |
|---|---|---|---|---|---|---|
| IMpassion 13019 | CMTN avanzado | 451 | QT+ atezolizumab | N/A | 7,5* 0,62 (0,49-0,78) | 25* 0,62 (0,45-0,86) |
| QT | N/A | 5* | 15,5* | |||
| KEYNOTE 35531 | CMTN avanzado | 847 | QT+ pembrolizumab | N/A | 9,7** 0,65 (0,49-0,86) | - |
| QT | N/A | 5,6** | - | |||
| KEYNOTE 52230 | CMTN localizado | 602 | QT+ pembrolizumab | 64,8 | 91,3 0,63 (0,43-0,93)) | - |
| QT | 51,2 | 85,3 | - |
Abreviaciones: CMTN: cáncer de mama triple negativo; RPC: respuesta patológica completa; QT: quimioterapia; N/A: no aplica; SG: Sobrevida global; SLE: sobrevida libre de enfermedad (para CM localizado); SLP: sobrevida libre de progresión (para CM avanzado).
*PDL1+ IC > 1%.
**PDL1+ CPS > 10.
En el contexto de CMTN avanzado, atezolizumab (otro inhibidor de checkpoint inmunológico) asociado a taxanos, ha demostrado beneficio en SG en pacientes con CMTN que tienen expresión de PDL-1 en células no tumorales > 1%19. Finalmente, pembrolizumab combinado con QT en primera línea, mostró una mejora significativa en SLP frente a QT sola en pacientes con CMTN avanzado, con expresión PDL-1 determinada por un método llamado CPS (combined positive score > 10) (Tabla 4)31.
El uso de PARPi ha mostrado en dos estudios fase III incrementar la SLP de pacientes CMTN avanzado BRCAm vs QT diferentes a platinos32,33; sin beneficio en etapa temprana34 (Tabla 5).
Tabla 5 Estudios fase 3 del uso de inhibidores PARP (poli-adenosina difosfato ribosa polimerasa) en cáncer de mama triple negativo
| Estudio | Pacientes | n | Ramas | SLP | SG |
|---|---|---|---|---|---|
| OLYMPIAD32 | CM avanzado BRCAm | 302 | Olaparib vs QT | 7 vs 4,2 meses | No diferencias |
| EMBRACA33 | CM avanzado BRCAm | 431 | Talazoparib vs QT | 8,6 vs 5,6 meses | No diferencias |
| BRIGHTNESS34 | CMTN, NA | 634 | Veliparib + Paclitaxel + Carboplatino vs Carboplatino + Paclitaxel | No evaluable | No evaluable |
Abreviaciones: CM: cáncer de mama; CMTN: cáncer de mama triple negativo; NA: neoadyuvancia; RPC: respuesta patológica completa; QT: quimioterapia; SLP: supervivencia libre de progresión SG: sobrevida global.
Estas estrategias confirman la importancia del estudio de marcadores predictivos para nuestras pacientes, como la expresión de PDL-1 y mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2.
Nuevas terapias con anticuerpos conjugados también aparecen en el horizonte. El Sacituzumab govitecan-hziy conjuga un anticuerpo monoclonal humanizado anti-trofoblasto (Trop2), proteína transmembrana sobre-expresada en CMTN, con SN-38, este último un metabolito activo del Irinotecan (un inhibidor de topoisomerasa 1), lo que permite la entrega de dosis altas, sitio específicas del citotóxico. Sacituzumab govitecan ha mostrado beneficio en SLP para pacientes con CMTN avanzado35.
Desafíos y oportunidades en cáncer de mama triple negativo en Chile
América Latina es eminentemente heterogénea, compuesta por diferentes grupos étnicos, diversos patrones de migración históricos y grados variables de mestizaje; por lo tanto, con una fuerte diversidad genética que se suma a importantes diferencias ambientales y culturales. La mayoría de la información publicada de pacientes latinoamericanos con CM proviene de estudios realizados en población latina que vive en los Estados Unidos. Allí, registros del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) han mostrado que las mujeres latinas tienen un mayor riesgo de mortalidad en comparación con las mujeres blancas no hispanas (BNH)36. La mayor prevalencia de subtipos agresivos en mujeres latinas, particularmente TN, además de factores culturales y socioeconómicos, estos últimos asociados a menor acceso a la atención médica, diagnóstico tardío, menor conocimiento de enfermedad y bajos niveles de educación, explicarían este fenómeno37. Datos del SEER también muestran que mujeres afroamericanas y latinas tenían proporcionalmente más CMTN (AA: OR = 2,0, 134 IC 95%, 1,8-2,2; latinas: OR = 1,3, IC 95%, 1,2-1,5) en comparación con mujeres BNH. Recientemente, Rey Vargas et al.38, en una revisión de la literatura de estudios publicados en los últimos 10 años (enero de 2008 - diciembre de 2018) referidos a CMTN en América Latina, buscó describir sus factores de riesgo asociados a este subtipo. Sus conclusiones se pueden resumir en que las mujeres latinas generalmente son diagnosticadas con CM a una edad más joven (56 vs 63 años para las mujeres BNH) y en etapas más avanzadas que las mujeres BNH. Además, el bajo nivel educativo estaría asociado a un aumento de CMTN, tal vez relacionado con menor consumo de alimentos saludables, mayor sedentarismo y obesidad39. Sin embargo, como Rey Vargas concluye en su revisión, las inconsistencias entre los diferentes estudios epidemiológicos en mujeres latinas justifican el estudio centrado en los factores de riesgo específicos de CMTN para cada población38.
Nuestro grupo cuenta actualmente con una base de datos retrospectiva de CM que recopila datos clínicos, patológicos y de supervivencia. En esta describimos, según datos publicados5, que la proporción de CMTN en dos hospitales en Santiago, Chile, es cercana al 11%, similar a la descrita en la población general en los Estados Unidos y menor a lo reportado en series de población latina37. Además, de manera similar a los datos de SEER, la proporción relativa de CMTN ha disminuido desde el año 1997; sin diferencias en la mediana de edad entre RE + y RE-. Tenemos un número menor de pacientes diagnosticados en etapa IV de novo (7%), a pesar de un limitado diagnóstico en mujeres asintomáticas (por hallazgos en mamografía) en comparación con otros países; sólo el 17% vs más de 50%40.
Estos datos sugieren que es relevante determinar características locales de mujeres con CMTN, pues difieren de lo reportado y extrapolado de datos obtenidos en otras poblaciones.
Conclusiones
Existen nuevas terapias moleculares efectivas para el CMTN. Ejemplo de ellas son los inhibidores de puntos de control inmune e inhibidores de la PARP; ellos requieren de la determinación de biomarcadores para su indicación, por lo tanto, es relevante entender la heterogeneidad de esta enfermedad, los mecanismos de acción de las terapias, resultados clínicos y criterios de selección.
Estas nuevas estrategias de diagnóstico y manejo no están ampliamente disponibles en Chile ni en América Latina. Existen escasos estudios sobre el CMTN en nuestra población, hecho que resalta la gran importancia de determinar y conocer las características locales de esta enfermedad para optimizar su manejo.
