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Andes pediatrica

versión On-line ISSN 2452-6053

Andes pediatr., ahead of print  Epub 24-Feb-2021

http://dx.doi.org/10.32641/andespediatr.v92i3.3321 

CASO CLÍNICO

Interacciones farmacológicas en niños con infección por VIH en tratamiento con antirretrovirales

Drug interactions in HIV-infected children undergoing treatment with antiretrovirals

María Eugenia Castro-Moraga1 

Andrea Campos L.2 

Camila Figueroa V.3  4 

Anahí Yizmeyián M.5  6 

Cecilia Piñera M.6  7  * 

1 Programa de Formación en Infectología Pediátrica, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

2 Farmacia Clínica, Hospital Dr. Exequiel González Cortés. Santiago, Chile.

3 Farmacia Clínica, Hospital Dr. Hernán Henríquez aravena. Temuco, Chile.

4 Facultad de Medicina, Universidad de la Frontera. Temuco, Chile.

5 Unidad de Endocrinología, Hospital Dr. Exequiel González Cortés. Santiago, Chile.

6 Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

7 Unidad de Infectología, Hospital Dr. Exequiel González Cortés. Santiago, Chile.

Resumen:

Introducción:

Las interacciones farmacológicas son eventos indeseados observados en la práctica clínica. En pa cientes con infección por VIH con terapia antirretroviral (ARV) es particularmente importante tener presente que muchos medicamentos de uso habitual en pediatría pueden tener interacciones con ARV.

Objetivo:

comunicar un caso de interacción farmacológica entre un ARV (lopinavir/ritonavir) y corticoides inhalados en un niño con infección por VIH, y revisar interacciones farmacológicas más frecuentes en niños con terapia ARV.

Caso Clínico:

Preescolar de 5 años, sexo masculino, con antecedentes de infección vertical por VIH etapa N1 según clasificación del CDC 1994, en terapia ARV desde los 8 meses de vida con zidovudina, lamivudina y lopinavir/ritonavir con buen control virológico e inmunológico. Por clínica de rinitis alérgica consistente en congestión nasal, prurito nasal y ronquido nocturno, inició tratamiento con fluticasona intranasal. Tras 1 mes de tratamiento, evolucionó con fascie cushingoide, aumento de peso, dislipidemia mixta, insulinorresistencia, cortisol basal AM < 1 µg/dL y hormona adrenocorticotropa (ACTH) < 2 pg/ml, con prueba de estimulación con ACTH compatible con insuficiencia suprarrenal central, atribuido a interacción farmacológica con lopinavir/ritonavir por conocimiento de esta interacción. Inició tratamiento de sustitución con hidrocortisona, recuperando función de eje hipotálamo-hipófisis-adrenal tras 18 meses.

Conclu sión:

El conocimiento de ésta y otras interacciones farmacológicas entre ARV y medicamentos de uso habitual en pediatría es fundamental para el manejo integral de los pacientes con infección por VIH, especialmente referido a prevención de efectos adversos indeseados.

Palabras clave: Interacción Farmacológica; Antirretrovirales; Fluticasona; Ritonavir; Lopinavir/Ritonavir; Cushing; Insuficiencia Suprarrenal

Abstract:

Introduction:

Drug interactions are undesirable events observed in clinical practice. In patients with HIV infection on antiretroviral therapy (ART), it is particularly important to bear in mind that many drugs com monly used in pediatrics can cause such interactions.

Objective:

to report a case of drug interaction between an antiretroviral drug (lopinavir/ritonavir) and inhaled corticosteroid in a child with HIV infection, and to review more frequent drug interactions in children on ART.

Clinical Case:

5-year- old male with history of stage N1 vertical transmitted HIV infection (1994 CDC classification), on ART from 8 months of age with zidovudine, lamivudine, and lopinavir/ritonavir, with successful vi- rological and immunological outcome. Due to symptoms of allergic rhinitis (congestion, itchy nose, and nocturnal snoring) treatment with intranasal fluticasone was started. After 1 month of treatment, he developed cushingoid facies, weight gain, mixed dyslipidemia, insulin resistance, morning basal cortisol levels < 1 µg/dL, and Adrenocorticotropic hormone (ACTH) < 2 pg/ml, presenting ACTH stimulation test compatible with central adrenal insufficiency, attributed to a drug interaction with lopinavir/ritonavir due to known interaction. He started hydrocortisone replacement treatment, re covering hypothalamic-pituitary-adrenal axis function after 18 months.

Conclusion:

Knowledge of this and other drug interactions between ART and drugs commonly used in pediatrics is essential for the comprehensive management of patients with HIV infection, especially in the prevention of unwanted adverse effects.

Keywords: Pharmacological Interactions; Antiretroviral Therapy; Fluticasone; Ritonavir; Lopinavir/Ritonavir; Cushing; Adrenal Insufficiency

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?

Las interacciones farmacológicas con los distintos antirretrovirales disponibles para el tratamiento del VIH han sido descritas y anali zadas principalmente en población adulta debido al mayor uso de estos fármacos en este grupo etario, siendo algunas de ellas poten cialmente graves.

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?

Se presenta un caso pediátrico de interacción farmacológica entre un antirretroviral y un fármaco de uso frecuente, con una poste rior revisión de interacciones de los distintos antirretrovirales con fármacos de uso habitual en pediatría, agrupados según su riesgo potencial.

Introducción

Las interacciones farmacológicas son sucesos que resultan en una alteración del efecto esperado de un fármaco debido a la utilización reciente o simultánea de otros fármacos, suplementos dietéticos, hierbas medicinales e incluso alimentos. Dentro de las inte racciones fármaco-fármaco se puede ver un aumento o reducción del efecto deseado, por lo que es muy im portante su conocimiento en la práctica clínica1.

El VIH es uno de los problemas de salud pública actuales más relevantes. A nivel mundial, según infor mación de ONUSIDA al 2019, 37,9 millones de per sonas vivían con VIH, de ellas 1,7 millones eran niños menores de 15 años2.

En Chile, desde el primer caso pediátrico diagnos ticado en 1987 hasta diciembre de 2019, el Instituto de Salud Pública (ISP) había estudiado más de 4200 niños y niñas menores de 13 años, confirmando infección por VIH en 460 de ellos, identificándose transmisión vertical en 426 de estos casos3. De los niños con infec ción por VIH, cerca de un 90% está en terapia antirretroviral (ARV) de acuerdo con datos no publicados del Comité de VIH/SIDA Pediátrico de la Sociedad Chile na de Pediatría.

La terapia ARV ha permitido que los niños que ac ceden a ella tengan una expectativa y calidad de vida muy similar a la población general. Al ser medicamen tos de uso poco frecuente en pediatría, resulta especial mente relevante dar a conocer las principales interac ciones farmacológicas para evitar efectos indeseados al momento de prescribir otros fármacos en este grupo de pacientes.

El objetivo de este reporte es comunicar un caso de interacción farmacológica de relevancia clínica entre un antirretroviral (lopinavir/ritonavir) y corticoides inhalados en un niño con infección por VIH, y revisar interacciones farmacológicas más frecuentes en niños con terapia ARV.

Caso Clínico

Paciente de 5 años, sexo masculino, con anteceden tes de infección vertical por VIH etapa N1 (Clasifica ción del CDC 1994)4, diagnosticado por patología materna, que inició terapia ARV a los 8 meses de vida con zidovudina (240 mg/m2/dosis cada 12 h), lamivudina (5 mg/kg/dosis cada 12 h) y lopinavir/ritonavir (Kale tra®) (300 mg/m2/dosis cada 12 h en base lopinavir), el cual mantiene a la fecha, con buen control virológico e inmunológico; carga viral de VIH indetectable desde el octavo mes post inicio de terapia y recuento de LT- CD4+ en etapa inmunológica 1.

Fue evaluado en otorrinolaringología por cuadro clínico de meses de evolución caracterizado por con gestión y prurito nasal, asociado a ronquido nocturno. Se diagnosticó rinitis alérgica e inició tratamiento con cetirizina 5 mg al día y fluticasona propionato suspen sión para nebulización intranasal (Flixonase®) 50 µg/ pulverización una aplicación en cada fosa nasal cada 12 h.

Evaluado en policlínico de infectología al mes de iniciado el tratamiento con corticoides intranasales, destacó en el examen físico fascie cushingoide y au mento de peso de 1 kg en un mes; en exámenes de con trol se evidenció perfil lipídico alterado, con dislipidemia mixta (colesterol total 235 mg/dL, LDL 133,5 mg/ dL, HDL 67 mg/dL, triglicéridos 172 mg/dL) e insulinorresistencia leve (insulinemia 14,4 mU/L, glicemia 87 mg/dL, índice de resistencia a la insulina (HOMA) 3,1 (valor normal < 2)). Cabe destacar que los exáme nes metabólicos previos controlados semestralmente de rutina siempre habían estado en rangos normales. Se decidió disminución del Flixonase® al 50% de dosis por conocimiento de interacción entre lopinavir/ritonavir y corticoides inhalados.

Evolucionó con disminución gradual de la fascie cushingoide y sin aumento de peso; al segundo mes de haber disminuido la dosis del corticoide ya presentaba fascie de aspecto normal, sin variaciones de peso man teniendo eutrofia. Por persistir con alteraciones metabólicas se solicitó apoyo con nutriólogo para el manejo de la dislipidemia e insulinorresistencia indicando die ta hipograsa, restricción de hidratos de carbono y rica en omega 3, cambio de hábitos alimentarios y ejercicio aeróbico diario.

Fue evaluado por endocrinología a los 5 meses post disminución del tratamiento corticoidal tras hallazgo de cortisol AM < 0,054 µg/dL. Al examen físico destacó paciente con muy buen estado general, activo, asintomático, sin signos clínicos de insuficiencia suprarrenal, eutrófico, con talla normal, sin alteración en la veloci dad de crecimiento. Se solicitó exámenes para evaluar eje suprarrenal, encontrando cortisol basal AM < 1 µg/ dL, hormona adrenocorticotropa (ACTH) < 2 pg/ml , test de ACTH con cortisol basal AM < 1 µg/dL y corti sol post ACTH < 1 µg/dL, los cuales indicaron frenación del eje suprarrenal severo, interpretado como una insuficiencia suprarrenal central secundaria asociada a la interacción entre el lopinavir/ritonavir de la tera pia ARV y la corticoterapia inhalada, probablemente transitoria, por lo que inició terapia de sustitución con hidrocortisona en dosis de 14mg/m2/día. Se completó estudio con evaluación de la función del resto de los ejes neuroendocrinos, resultando todos sin alteración, tanto al momento del diagnóstico como durante la evolución del cuadro clínico.

Se suspendió definitivamente el corticoide intra nasal a los 3 meses de haber iniciado el tratamiento de sustitución, manteniéndose sólo con cetirizina, sin exacerbación de su rinitis alérgica. Se mantuvo terapia ARV sin cambios y se evaluó en el tiempo la respuesta de las alteraciones metabólicas asociadas al manejo nutricional y al cambio de hábitos, teniendo en cuenta que el uso de lopinavir/ritonavir puede asociarse por sí solo a la presencia de dislipidemia. Se evidenció en controles posteriores mejoría paulatina en el perfil lipídico, se resolvió la insulinorresistencia normalizando valores de insulina e índice HOMA, siempre con glicemias normales, por lo que se deci dió mantener el esquema ARV de primera línea. A los 6 meses de iniciada la terapia de sustitución con hidrocortisona se pesquisó el primer aumento signi ficativo en los niveles de cortisol basal de 6,04 µg/dL. Se mantuvo con dosis mínimas de sustitución con trolando cada 3 meses niveles de cortisol, lográndose suspender definitivamente a los 18 meses de haber iniciado el tratamiento, con un cortisol basal de 8,02 µg/dL y post ACTH de 17 µg/dL, demostrando sufi ciencia suprarrenal basal y ante el estrés. En la (Tabla 1) se resume la evolución de los niveles de cortisol y ACTH. Destaca que durante todo el tiempo en que el paciente estuvo con tratamiento de sustitución nunca requirió utilizar dosis de estrés. El paciente evolucio nó satisfactoriamente, manteniendo su esquema ARV de primera línea, sin dislipidemia ni otros trastornos endocrino-metabólicos.

Tabla 1 Niveles de cortisol basal y post test de ACTH. 

Discusión

El caso clínico presentado ilustra un ejemplo de interacción farmacológica potencialmente letal, al combinar un antirretroviral, en este caso lopinavir/ ritonavir, con un corticoide intranasal, medicamento de amplio uso en la práctica clínica, provocando una insuficiencia suprarrenal secundaria.

En general, las reacciones adversas que involu cran al sistema endocrino, incluyendo el síndrome de Cushing secundario a la administración de corticoides exógenos por un período prolongado, están entre las menos frecuentemente reportadas para fluticasona5 de administración intranasal o inhalada, esto debido a que este fármaco tiene una absorción sistémica menor al 2% cuando se administra por estas vías. Sin embargo, la coadministración con un antirretroviral como lopinavir/ritonavir, un inhibi dor de proteasa6, puede aumentar significativamente la absorción sistémica de fluticasona tras su administración intranasal o inhalada, siendo el mecanismo de esta interacción la inhibición del metabolismo de la fluticasona vía hepática e intestinal mediante el CYP450, isoenzima CYP3A47,8. La fluticasona es metabolizada por el sistema enzimático CYP450 3A4 y al coadministrarse con ritonavir, que actúa como inhibidor de este sistema enzimático, se produce en una acumulación del esteroide, supresión suprarre nal y síndrome de Cushing.

Epperla y McKiernan realizaron una revisión de la literatura, describiendo 11 pacientes pediátricos y 26 adultos que presentaron síndrome de Cushing iatro- génico y supresión suprarrenal con terapia que incluía fluticasona y ritonavir. Tres casos de adultos fueron secundarios al uso de fluticasona intranasal e inhalato rio, mientras que el resto de los pacientes sólo registró utilización de fluticasona inhalada. La dosis total diaria administrada de fluticasona varió de 200 a 2.000 µg/día en pacientes adultos y 200-1.000 µg/día en pacientes pediátricos, y el ritonavir se usó en dosis bajas como “booster” y en dosis altas9.

En nuestro caso, el paciente recibió una dosis de 200 µg/día de fluticasona, y al mes de uso ya se obser varon efectos adversos. Llama la atención la rapidez y potencia en provocar manifestaciones clínicas y frenación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, ya que los primeros efectos fueron observados tras un mes de ins taurada la fluticasona y la recuperación total del eje se produjo al año y medio de inicio de terapia de sustitu ción. Se ha observado en casos reportados previamen te, que la aparición del Síndrome de Cushing puede variar en un rango de 2 semanas a 3 meses en los casos pediátricos, con un inicio promedio de 2,1 meses9,10. Por lo tanto, no se recomienda el uso de fluticasona intranasal o inhalada en combinación con ritonavir, a menos que el beneficio potencial sobrepase el riesgo de efectos secundarios sistémicos11. Se deben considerar alternativas a la fluticasona, siempre que sea posible, si hay que usar ritonavir. Como alternativas, pueden ser apropiados agentes menos potentes, menos lipofílicos y/o de acción más corta, tal como beclometasona, aun que probablemente la mayoría, si no todos los corticosteroides inhalados, pueden interactuar con ritona vir en alguna medida12. Si no es posible prescindir de su uso se sugiere utilizar la dosis efectiva más baja posible del corticoide y ajustar según sea necesario, de acuerdo con la respuesta terapéutica, tolerancia del paciente y exámenes de laboratorio que evalúen la función del eje adrenal. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de hipercortisolismo, ade más de realizar antropometría, ya que dentro de los hallazgos encontrados más precozmente se describe el rápido aumento de peso, pudiéndose evidenciar des de el primer mes de coadministración9, como fue en el caso de nuestro paciente. Otra opción en pacientes con rinitis alérgica o asma bronquial es evaluar el uso de otros medicamentos, como podría ser antagonistas de receptor de leucotrienos, antihistamínicos, medidas no farmacológicas, entre otros.

Después de un uso prolongado de fluticasona con ritonavir, puede ser necesaria una reducción progresi va de la dosis de fluticasona si se quiere suspender in dicación, ya que existe riesgo significativo de supresión de la función del eje adrenal, pudiendo ser necesario el uso de corticoides sistémicos en dosis de sustitución hasta la recuperación de la función del eje, tal y como sucedió en este paciente.

Si bien este caso clínico es solo un ejemplo de inte racción farmacológica, es importante conocer aquellas asociadas a los antirretrovirales más usados en pedia tría, pertenecientes a la familia de Inhibidores de Transcriptasa Reversa análogos de Nucleósidos (ITRN), Inhibidores de Transcriptasa Reversa No análogos de Nucleósidos (ITRNN), Inhibidores de Proteasa (IP) e Inhibidores de Integrasa (II). Es importante destacar que los clínicos deben considerar las potenciales inte racciones de los antirretrovirales al momento de pres cribir otros medicamentos, las cuales serán particulares para cada fármaco dependiendo de sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas. Los ARV que se metabolizan en el hígado (ITRNN, IP, maraviroc y el II elvitegravir) son los que pueden tener más interaccio nes con otros medicamentos. En las (Tabla 2), (Tabla 3), (Tabla 4) y (Tabla 5) se menciona las principales interacciones farmacológicas entre las familias de antirretrovirales más utilizados en los pacientes de la cohorte chilena pediátrica y medicamentos de uso habitual en niños. Para su confección se extrajeron todas las interacciones de los antirretrovira- les incluidos desde el sitio web HIV-Drug Interactions de la Universidad de Liverpool13. Luego, fueron filtra dos según los registros sanitarios vigentes en Chile y disponibilidad en el arsenal farmacológico del Hospital Dr. Exequiel González Cortés. Se seleccionó aquellos fármacos de uso frecuente, como también aquellos de uso ocasional, pero con interacciones potencialmente severas.

Tabla 2 Interacciones farmacológicas entre Inhibidores de la Transcriptasa Reversa análogos de Nucleótidos (ITRN) y fármacos de uso frecuente en Pediatría13

Tabla 3 Interacciones farmacológicas entre Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No análogos de Nucleótidos (ITRNN) y fármacos de uso frecuente en Pediatría11

Tabla 4 Interacciones farmacológicas entre Inhibidores de Proteasa (IP) y fármacos de uso frecuente en Pediatría13

Tabla 5 Interacciones farmacológicas entre Inhibidores de Integrasa (II) y fármacos de uso frecuente en Pediatría13

Los médicos que manejan patologías no VIH en estos niños, ya sea asma, alergias, patología neuropsiquiátrica, infecciones intercurrentes, arritmias u otras, deben verificar eventuales interacciones farmacoló gicas entre la terapia ARV y el tratamiento que van a indicar, siendo fundamental el apoyo y trabajo en conjunto con un Químico Farmacéutico clínico. Com plementariamente, existen numerosos recursos digita les que permiten una rápida revisión de interacciones farmacológicas. Dentro de los sitios web de consulta gratuita, se encuentran disponibles el ya mencionado HIV-Drug Interactions de la Universidad de Liver pool13 y otros como Drugs.com11 o Medscape.com. Entre herramientas de suscripción pagada, son recomendables algunas aplicaciones móviles como IBM Micromedex® o Lexicomp®.

Conclusión

A raíz de este caso clínico y posterior revisión de las interacciones farmacológicas más frecuentes entre antirretrovirales y medicamentos de uso frecuente en pediatría, resulta relevante la cantidad de fármacos involucrados y las reacciones farmacológicas adversas asociadas. Por lo tanto, dado el relativo aumento del uso de terapia ARV, ya sea en contexto del protocolo de transmisión vertical, tratamiento de VIH pediátrico o profilaxis post exposición, es fundamental el conoci miento de estas interacciones por parte de los pediatras que atienden a estos pacientes, con el fin de prevenir eventos adversos como el expuesto en esta revisión.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento in formado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias:

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Recibido: 20 de Julio de 2020; Aprobado: 26 de Octubre de 2020

* Correspondencia: Cecilia Piñera M. E-mail: mariacecilia.pinera@redsalud.gob.cl.

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