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Andes pediatrica

versión On-line ISSN 2452-6053

Andes pediatr., ahead of print  Epub 05-Mar-2021

http://dx.doi.org/10.32641/andespediatr.v92i3.3316 

ARTÍCULO ORIGINAL

Parámetros hematológicos y biomarcadores predictores de gravedad en Síndrome Inflamatorio Pediátrico Multisistémico asociado a SARS-CoV-2

Hematologic parameters and biomarkers predictors of severity in Multisystem Inflammatory Syndrome in children associated with SARS-CoV-2

Patricia Verdugo1  3  * 

Patricia Álvarez2  3 

Patricia Aroca2 

Vicente Montes4 

Cecilia Poli5 

Lorena Tapia3 

Fernanda Cofré7 

Verónica Soto1  3 

Jorge Mackenney3 

Cristian Carvajal6 

Valeria Acevedo2  3 

1 Servicio de Onco-Hematología. Hospital Roberto del Río. Santiago, Chile.

2 Servicio de cardiología y cardiocirugía, Hospital Roberto del Río. Santiago, Chile.

3 Departamento de Pediatría, campus Norte, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

4 Alumno de Medicina, Facultad de Medicina, Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo. Santiago, Chile.

5 Unidad de Inmunología-Reumatología, Hospital Roberto del Río. Santiago, Chile.

6 Unidad de Infectología, Hospital Roberto del Río. Santiago, Chile.

7 Unidad de Paciente crítico Pediátrico, Hospital Roberto del Río. Santiago, Chile.

Resumen:

Introducción:

El síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado a SARS-CoV-2 (MIS-C) se caracteriza por un estado hiperinflamatorio producto de una tormenta de citoquinas, evidenciado en alteracio nes del laboratorio hematológico y proteínas de fase aguda.

Objetivo:

Describir las características clínicas y de laboratorio de pacientes hospitalizados por MIS-C e identificar marcadores predictores de gravedad.

Pacientes y Método:

Estudio retrospectivo de 32 pacientes. El grupo se dividió en crítico y no crítico según presentación clínica y tipo de terapia utilizada. En ellos se estudiaron aspectos clíni cos y de laboratorio que incluyeron hemograma completo, pruebas de coagulación y biomarcadores.

Resultados:

18/32 hombres, mediana de edad 6,8 años. Las manifestaciones más frecuentes fueron cardiovasculares (84,3%), digestivas (84%) y mucocutáneas (59%). El grupo de los críticos incluyó 15 pacientes, 12 hombres con mediana de edad de 8,9 años y los no críticos 17 pacientes; 6 hombres, con mediana de edad de 5,4 años. Los parámetros de laboratorio al ingreso en el grupo global mos traron aumento de la proteína C reactiva, dímero-D, leucocitos, neutrófilos, ferritina y fibrinógeno. La albúmina y la natremia en cambio se encontraban disminuidas. El grupo crítico se caracterizó por tener al ingreso: trombocitopenia, hipoalbuminemia, prolongación del tiempo de protrombina y elevación de la ferritina. Al deterioro hubo acentuación de la trombocitopenia, ascenso mayor de la proteína C reactiva junto a elevación de los neutrófilos.

Conclusión:

El hemograma, la proteína C reactiva y la albuminemia al ingreso resultaron ser de alto valor en la identificación de pacientes con riesgo de agravamiento clínico.

Palabras clave: MIS-C; SARS-COv-2; Parámetros Hematológicos; Inflamación; Enfermedad de Kawasaki

Abstract:

Introduction:

The multisystem inflammatory syndrome in children associated with SARS-CoV-2 (MIS-C) is cha racterized by a hyperinflammatory state resulting from a cytokine storm, evidenced by alterations in laboratory blood testing and acute-phase proteins.

Objective:

to describe the clinical and labora tory characteristics of patients hospitalized due to MIS-C and identify predictive markers of severity.

Patients and Method:

Retrospective study of 32 patients. The group was divided into critical and non-critical according to clinical presentation and therapy used. Clinical and laboratory aspects were studied, including complete blood count, coagulation tests, and biomarkers.

Results:

18/32 were ma les, with a median age of 6.8 years. The most frequent manifestations were cardiovascular (84.3%), digestive (84%), and mucocutaneous (59%). The group of critical patients included 15 patients, 12 were males with a median age of 8.9 years, and the non-critical group included 17 patients, 6 were males with a median age of 5.4 years. The laboratory parameters at the admission in the global group showed increased C-reactive protein, D-dimer, leukocytes, neutrophils, ferritin, and fibrinogen. In contrast, albumin and blood sodium levels were decreased. At admission, the critical group was cha racterized by presenting thrombocytopenia, hypoalbuminemia, prolonged prothrombin time, and elevated ferritin. At the time of deterioration, there was an intensification of thrombocytopenia, in creased C-reactive protein together with increased neutrophils level.

Conclusion:

The blood count, C-reactive protein, and albuminemia at admission proved to be significantly important in the identi fication of patients at risk of clinical deterioration.

Keywords: MIS-C; SARS-COv-2; Hematologic Parameters; Pediatrics; Inflammation; Kawasaki Disease

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?

El MIS-C es una respuesta inmunológica tardía gatillada por la in teracción del virus SARS-CoV2 con el huésped. Se manifiesta como un estado hiperinflamatorio secundario a una tormenta de cito- quinas, reflejada en una marcada elevación de los biomarcadores sanguíneos.

¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?

Serie de pacientes pediátricos con MIS-C en los cuales se estudió el rol de los biomarcadores en la identificación de aquellos pacientes que evolucionarán a formas clinicas más severas y, requerirán de una derivación oportuna y terapia específica.

Introducción

La infección por COVID-19 emerge a finales del año 2019, como una grave enfermedad en la pobla ción adulta, sin embargo, desde abril del presente año, en el hemisferio norte, se comenzaron a publicar las primeras series de casos de una nueva entidad clínica en niños, el actualmente denominado Síndrome Infla matorio Pediátrico Multisistémico asociado a SARS- CoV-2 (MIS-C)1. Los criterios diagnósticos para dicho síndrome se encuentran aún en discusión, siendo los más utilizados los del Royal College of Pediatrics and Child Health, Centers for Disease Control (CDC) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS)2-4. Los tres incluyen la presencia de fiebre, con importante infla mación sistémica reflejada en parámetros de laborato rio severamente alterados y la afección de uno o más órganos.

Esta enfermedad se presenta característicamente 4-6 semanas después del contacto con el virus, y su fisiopatología es aún poco clara, entremezclándose elementos clínicos de la enfermedad de Kawasaki que orientan hacia un origen vasculítico hiperinflamatorio y probablemente autoinmune5.

Esta entidad presenta compromiso hematológico, de coagulación y alteración de las proteínas de fase aguda6.

El objetivo de este estudio es analizar los paráme tros de laboratorio de una serie de pacientes con diag nóstico de MIS-C que requirieron hospitalización, con el fin de describir los hallazgos encontrados en esta enfermedad e identificar aquellos marcadores de labo ratorio potenciales predictores de evolución grave que permitan orientar el manejo y tratamiento.

Pacientes y Método

Estudio de cohorte retrospectivo de 32 pacientes ingresados en el Hospital Roberto del Río, entre el 11 de mayo al 2 de agosto del 2020, con diagnóstico de MIS-C según la CDC3, y se consideró exposición al vi rus: RT- PCR COVID-19 (+), IgM (+) o IgG (+) para SARS-CoV-2 y/o el antecedente de contacto con pa ciente COVID-19 (+), tras la firma de consentimiento informado por los padres.

Los datos fueron obtenidos de las fichas clínicas electrónicas, incluyendo: edad, género, síntomas y sig nos al ingreso, duración de la fiebre, ingreso a unidad de cuidado intensivo pediátrico y días de hospitalización.

Se analizaron los exámenes de laboratorio al mo mento del ingreso, al deterioro clínico (si lo hubo) y previo al alta, estudiándose: hemograma completo, proteína C reactiva, tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), fibrinógeno, dímero-D, ferritina, albúmina, creatinina y natremia.

Los pacientes se categorizaron en crítico y no crí tico, según la clasificación de severidad de Yale School of Medicine7: el primer grupo denominado crítico se conformó por pacientes que presentaron shock con apoyo de drogas vasoactivas, o soporte ventilatorio, o que cursaron con falla de órganos, disfunción ventri cular izquierda o compromiso coronario. Los pacien tes restantes conformaron el segundo grupo, denomi nado no crítico.

En ambos grupos se analizaron las formas de pre sentación clínica. El compromiso cardiovascular incluyó: shock, enfermedad de Kawasaki o Kawasaki-like, injuria miocárdica, miocarditis, pericarditis y valvuli tis. Dentro de las formas clínicas no cardiovasculares se consideraron: manifestaciones mucocutáneas, digesti vas, respiratorias y neurológicas.

Se analizaron las características clínicas y de labo ratorio entre ambos grupos y se compararon los resultados. Se estudió además el tipo de terapia utilizada como también la respuesta al tratamiento.

Análisis estadístico: para cada variable continua, se utilizó la prueba de Shapiro-Wilks para determinar si se distribuye de forma paramétrica o no-paramétrica. Luego, estas variables fueron descritas utilizando fre cuencias absolutas, porcentajes y dependiendo si se distribuyen de forma paramétrica o no se utilizó media y SD o mediana y IQR, respectivamente. Para compa rar variables paramétricas se utilizó la T test para gru pos independientes y para las variables no paramétricas se usó la prueba U de Mann-Whitney (prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney).

Las variables categóricas fueron descritas como frecuencia absoluta y porcentajes. Para comparar estas variables se utilizó la prueba de Chi Cuadrado (%2).

En todas las pruebas estadísticas se utilizó una cola (“one tailed”) dado que nuestra hipótesis de trabajo es que un grupo es mayor que otro. Nivel de significación estadística P ≤ 0,05. Todo el análisis estadístico se hizo con el software SPSS.

Este estudio presenta autorización por la Dirección del Hospital, y aprobación por el Comité de Ética en Investigación en Seres Humanos de la Facultad de Me dicina de la Universidad de Chile.

Resultados

De un total de 32 pacientes ingresados en el Ser vicio de Pediatría en el hospital Roberto del Río con diagnóstico de MIS-C, la mediana de edad fue de 6,8 años (IQR 2,73-11,07), 18 hombres (56,3 %). 15/32 pacientes fueron clasificados como críticos cuya me diana de edad fue de 8,9 años (IQR 4-13,5), 12 hombres (80%). El grupo de pacientes no críticos17 tenían una mediana de edad de 5,4 años (IQR 2,3-10,5), hom bres 6 (35%) (Tabla 1).

Tabla 1 Hechos clínicos y demográficos del total de pacientes con diagnóstico de MIS-C, grupo total, crítico y no crítico. 

La fiebre fue el primer síntoma en el 84% de los pa cientes, sobre 39°C y con una mediana de 6 días de du ración. Las manifestaciones clínicas fueron: digestivas en 27 pacientes (84%) siendo diarrea, vómitos y dolor abdominal los síntomas más frecuentes; dos pacientes cursaron con pancolitis y uno con hepatitis. Compro miso mucocutáneo en 19 pacientes (59%). Síntomas respiratorios en 10 pacientes (31%), cuatro cursaron con neumonía. La cefalea constituyó el síntoma neu rológico más frecuente (28%). Del punto de vista car diovascular presentaron Kawasaki y/o Kawasaki like 19 (59%), cuatro con compromiso coronario, shock en 12 (37,5 %), injuria miocárdica en 14 (43%), derrame pericárdico en 13 (40%), miocarditis en 8 (25%) y tras tornos del ritmo cardiaco en 7 (22%).

Las manifestaciones clínicas cardiovasculares en el grupo crítico fueron shock en 12 (80%), 11 (73%) Kawasaki y de ellos 4 con compromiso coronario, 10 (66%) con injuria miocárdica, 8 (53%) con miocarditis, 9 (60%) con derrame pericárdico y 6 (40%) con arritmia (Tabla 1).

Las manifestaciones clínicas para el grupo no críti co fueron: 8 (47%) con Kawasaki, 5 (29%) con injuria miocárdica, 4 (23%) con derrame pericárdico.

La edad fue mayor en el grupo crítico como también los días de hospitalización (p = 0,006) y los hombres presentaron un comportamiento más grave (p = 0,005).

No hubo fallecidos ni pacientes con requerimien tos de circulación extracorpórea en esta serie.

Del estudio de los parámetros de laboratorio al in greso el grupo global presentó proteína C reactiva, dímero-D, leucocitos, neutrófilos, ferritina y fibrinógeno elevados. La albúmina y la natremia en cambio se en contraban disminuidas y el TP y el TTPA prolongados.

Si se compara el grupo crítico al ingreso se encon traron diferencias estadísticamente significativas con respecto a: disminución de la albúmina (p = 0,001), menor recuento total de plaquetas (p = 0,038), pro longación del TP (p = 0,028) y del TTPA (p = 0,049) y elevación de la ferritina (p = 0,002) (Figura 1). El valor del sodio en sangre también fue menor en este grupo (p = 0,003). Siete pacientes cursaron con creatinina elevada con valor promedio de 1,23 mg/dl (rango de 0,79 a 2,33) lo que es estadísticamente significativo en relación al grupo no crítico (p = 0,019).

Figura 1 Variación en parámetros hematológicos (A y B), protrombina (C) y proteínas de fase aguda (D, E y F), según momento de la evolución clínica en cada grupo estudiado, crítico (línea roja) y no crítico (línea azul). 

Del análisis de los exámenes al deterioro clínico en el grupo crítico hubo disminución del recuento de pla quetas (p = 0,013), elevación de la proteína C reactiva (p = 0,001) y de los neutrófilos (p = 0,012) (Tabla 2).

Tabla 2 Hallazgos de laboratorio del grupo de pacientes críticos y no críticos al ingreso y al deterioro clínico. 

La terapia utilizada en el grupo total fue: inmunoglobulina endovenosa en 24 (75 %), de los cuales tres recibieron dos dosis. Metilprednisolona en 21 (65,6%), ácido acetilsalicílico en 23 pacientes (72%) y enoxaparina en 24 (75%) indicada con valor de dímero-D promedio de 2.445 ng/ml (rango 980-5.000) para valor normal < de 250 ng/ml. En dos pacientes se utilizó ade más tocilizumab y en uno infliximab.

Discusión

Esta nueva enfermedad MIS-C, si bien infrecuen te, se caracteriza por una elevada morbilidad ya que se acompaña de shock secundario a compromiso miocárdico o vasoplégico por hiperinflamación sistémica, llegando a requerir de soporte intensivo circulatorio y ventilatorio. Los niños además presentan manifesta ciones clínicas que simulan a la enfermedad de Kawa saki con compromiso coronario y miocárdico, como también la presencia de arritmias e incluso muerte8-11.

Son niños en edad escolar con mayor incidencia en el género masculino, con polimorfismo clínico, frecuentemente acompañado de manifestaciones gas trointestinales. Son estas últimas las que pueden dar una señal de alarma en un niño febril y que deben aler tar al clínico a mantener una alta sospecha diagnóstica de MIS-C en el contexto epidemiológico actual, asocia do a la presencia de exámenes de laboratorio de hiperinflamación, lo que también observamos en nuestra serie con un compromiso gastrointestinal en el 84% de los niños.

Los marcadores de inflamación elevados eviden cian un estado de hiperinflamación atribuible hasta el momento a la tormenta de citoquinas que ocurre como respuesta individual y patológica a la interacción con el virus12-13. Los biomarcadores que más se comprometie ron en nuestra serie fueron albúmina, proteína C reac tiva, fibrinógeno, ferritina y dímero-D. La proteína C reactiva en nuestro grupo se elevó en forma significa tiva al ingreso y más aún al deterioro en los pacientes críticos; este constituye un biomarcador sensible de inflamación y daño tisular, siendo inducida por la IL-6 en el hígado, su elevación es rápida y proporcional a la severidad de la inflamación14.

Dentro del análisis de los biomarcadores destacó en el grupo de los pacientes críticos, al momento del de terioro, una mayor elevación de la proteína C reactiva y de la ferritina con caída de la albúmina, todos ellos son respuestas al estado de hipercitoquinemia de estos pacientes y nos parece que este hallazgo puede ayudar en las decisiones terapéuticas.

La Ferritina es una proteína que regula el depósito de hierro, pero también aumenta por efecto del interferón gama e IL-18, presente en esta tormenta de cito- quinas, revelando una hiperactividad de los macrófagos que lleva a eritrofagocitosis y anemia secundaria, mecanismos involucrados en el síndrome hemofagocítico15. En nuestra serie ningún paciente evolucionó a dicho síndrome.

La hipoalbuminemia es un marcador precoz, pre sente en el grupo de pacientes críticamente enfermos, hecho estadísticamente significativo en nuestra se rie. Esta proteína es un reactante de fase aguda y su descenso se debe a un aumento de la permeabilidad vascular secundario a endotelitis y a la liberación de citoquinas16.

Dentro del compromiso hematológico en MIS-C se describe trombocitopenia, linfopenia y neutrofilia. En nuestra serie la trombocitopenia al ingreso fue un hallazgo distintivo para el grupo de pacientes crítica mente enfermos de manera estadísticamente signifi cativa, descendiendo aún más ante el deterioro clíni co. La trombocitopenia es frecuente de observar en infecciones virales y en el caso del virus SARS-CoV-2 existen distintas teorías sobre su causa: destrucción plaquetaria por aparición de autoanticuerpos del tipo IgG contra receptores plaquetarios formando comple jos inmunes, los cuales son secuestrados por el sistema reticuloendotelial, como también depresión de la megacariopoyesis por acción directa del virus o de las interleuquinas que inhiben los factores de crecimiento a nivel de la médula ósea. En adultos existe un consumo aumentado producto de la formación de trombos17-18.

La linfopenia también se ha planteado que es cau sada por varios mecanismos entre ellos lisis directa del virus por expresar receptores ACE-2 y a la acción de las interleuquinas y del FNT-α que suprimen la pro liferación del linfocito. En nuestra serie la linfopenia resultó ser un hallazgo infrecuente y no se identificó una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes críticos y no críticos, hallazgo que en otras publicaciones se muestra como relevante19.

El número de neutrófilos se elevó en los pacientes críticos a su deterioro, lo que es reflejo de la acción de las interleuquinas; principalmente la IL-1 y la IL-6 que junto al factor estimulante de colonias de granulocitos actúan a nivel de la médula ósea produciendo una granulopoyesis aumentada. El FNT-α actúa además reclu tando los neutrófilos en el estado de shock inicial20.

La coagulopatía en el MIS-C simula una coagu lación intravascular diseminada, pero difiere de ella por tener un fibrinógeno elevado, mayor aumento del dímero-D y trombocitopenia leve, dejando preguntas por contestar, sobre si se trata de una entidad propia de esta enfermedad, al combinar elementos de diferen tes tipos de coagulopatías. En nuestra serie no tuvimos fenómenos trombóticos ni hemorrágicos, dejando a discusión si esto fue producto de un manejo de anti coagulación adecuado y precoz, o quizás la elevación del dímero-D vista en nuestros pacientes pudiese ser consecuencia de una actividad macrofágica aumentada de la fibrina generada por un estado hiperinflamatorio, más que como un marcador de generación de trombina y fibrinólisis con consecuente riesgo de trombosis21.

La terapia se basó en la utilizada para la enferme dad de Kawasaki, incluyendo gamaglobulina endove nosa y ácido acetilsalicílico. Frente a la no respuesta o respuesta parcial se agregó terapia córticoesteroidal. Se necesitan series con mayor número de pacientes para poder definir cuál es el mejor esquema terapéutico para estos pacientes.

En cuanto a la prevención de enfermedad tromboembólica, la enoxaparina fue la terapia más utilizada, indicándose con un aumento del dímero-D mayor de 4 veces el valor normal, pero igualmente se necesita mayor conocimiento y tiempo de observación de esta enfermedad para definir su rol.

En conclusión, el diagnóstico oportuno basado en el conocimiento clínico de esta patología junto con la eva luación seriada de los parámetros de laboratorio, permi te detectar de manera precoz los pacientes con MIS-C y diferenciar quienes podrían evolucionar a un cuadro de mayor gravedad. El hemograma, la proteína C reactiva, la albuminemia, son exámenes de fácil acceso y resul taron ser de alto valor en la identificación de pacientes con riesgo de agravamiento clínico, lo que ayudaría al médico tratante a tomar la mejor decisión terapéutica para estos niños, incluyendo su derivación oportuna a centros hospitalarios de mayor complejidad.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 13 de Septiembre de 2020; Aprobado: 09 de Diciembre de 2020

* Correspondencia: Dra. Patricia Verdugo. E-mail: pverdugo33@hotmail.com.

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